与POLG有关的疾病包括一系列重叠的表型。在人们还不清楚POLG分子基础之前,就已经在临床上确定了POLG相关疾病的表型。这些表型例证了一个特定的遗传基因变异可以导致表型的多样性。大多数受累的个体具有某种特定表型的某些特征，而不是全部特征; 尽管如此，下面的专业术语能帮助临床医生进行诊断和管理这些疾病。POLG相关疾病从婴儿到成年晚期均可发病。

与POLG相关的疾病包括一系列连续的重叠表型，包括最初被认为是不同的临床疾病[Van Goethem et al 2001, Lamantea et al 2002, Van Goethem et al 2003b, Luoma et al 2004, Naviaux & Nguyen 2004, Ferrari et al 2005, Luoma et al 2005, Horvath et al 2006, Tzoulis et al 2006, Wong et al 2008]。
与POLG致病变异相关表型的类型还在扩展中; 因此，很可能无论是对该基因导致疾病的表型还是已知表型重叠程度的全面认识都为时过早。
目前尚不存在临床诊断标准。对下列每种表型建立POLG相关病症的诊断需要确定两个（双等位基因的）POLG致病变异；除adPEO以外，因为对于显性POLG的致病性变异，确定一个致病变异就是诊断性的。
Alpers-Huttenlocher综合征（AHS）：

• 发病时间通常在2岁至4岁之间，年龄在25-35岁之间
• 通常早就存在的各种严重程度发育迟缓
• 癫痫发作
• 情境性心理运动抑制
• 肝功能障碍或失败，可能会暴露于某些抗癫痫药物
• 儿童肌脑肝综合征（MCHS）
• 肌病或肌张力障碍
• 发育迟缓或脑病
• 肝功能障碍

儿童期肌脑肝综合征（MCHS）：

• 肌病或肌张力障碍
• 发育迟缓或脑病
• 肝功能障碍

肌阵挛性癫痫肌病感觉性共济失调（MEMSA）；包括先前称为脊髓小脑性共济失调与癫痫（SCAE）的疾病

• 癫痫
• 肌阵挛
• 肌病
• 感觉共济失调

共济失调神经病变谱（ANS）;包括先前称为线粒体隐性共济失调综合征（MIRAS）和感觉性共济失调神经病构音障碍和眼肌麻痹（SANDO）：

• 小脑性共济失调
• 感觉共济失调
• 轴索周围感觉运动神经病变
• 感觉神经病和背根神经节病
• 癫痫脑病（在某些情况下）
• 眼麻痹（在某些情况下）
• 构音障碍（在某些情况下）

常染色体隐性渐进性外眼肌麻痹（arPEO）PEO：

• 眼睑下垂和眼肌麻痹
• 其他不同特征：抑郁症（情绪障碍），卵巢早衰，帕金森综合征，共济失调和MNGIE样表型（参见线粒体神经性胃肠道脑病Mitochondrial Neurogastrointestinal Encephalopathy Disease）

常染色体显性进行性外部眼肌麻痹（adPEO）

PEO：

• 眼睑下垂（眼睑下垂）和眼肌麻痹（眼外肌麻痹）
• 其他不同特征：肢体无力，帕金森病，卵巢早衰和抑郁症（情绪障碍）;通常被称为“慢性进行性外部眼肌麻痹加”（CPEO +）

检测

受累的组织的生化分析可能会显示呼吸链缺陷和/或线粒体DNA缺陷（缺失或多重缺失）。然而，在儿童肌活检和具有POLG相关疾病成人的正常组织中，其生化检查结果可能完全正常[de Vries et al 2008]。因此，这些酶缺陷在POLG相关疾病的诊断中不够敏感或特异，并且不应该认为检测呼吸链功能正常或不存在mtDNA消耗就排除对POLG相关疾病的考虑。
 

分子遗传学检测 

基因。 POLG是唯一的、导致POLG相关疾病的致病基因。
临床检测
表1.应用于POLG相关疾病的分子遗传学检测一览

1.见表A.染色体位点和蛋白质的基因和数据库Table A. Genes and Databases。查看分子遗传学Molecular Genetics了解该基因中检测到的等位基因变异的信息。
2.致病性变异的靶向分析是指测试特定的普通POLG致病性变异。
3.p.Ala467Thr变异是与AHS相关的、最常见的POLG致病性变异，几乎在所有受累的个体中占一半。测试的两种其他特定致病变异是p.Trp748Ser和p.Gly848Ser。在欧洲研究中，p.Trp748Ser and p.Gly848Ser致病性变异通常与AHS相关。所测试的靶向致病变异可能因实验室而异。
4.虽然统称为p.Ala467Thr，p.Trp748Ser和p.Gly848Ser致病变异可在多达70％的受累人中发现；对为常染色体隐性遗传疾病的一个患者，必须确定两个独立的突变等位基因，通常需要做全序列分析.。
5.序列分析检测的变异分别为良性的，可能良性的，意义不确定的，可能致病性的，或致病性的。致病变体可包括小的内含子缺失/插入和错义, 无义/nonsense, 和 剪接位点变异; 通常，不能检测到外显子或全基因缺失/重复。有关序列分析结果解释中需要考虑的问题，请点击此处here。
6.整个基因的序列分析和扫描可以具有相似的变异检出率; 然而，根据各个实验室使用不同的分析软件，不同实验室之间的变异检出率可能会有很大差异。
7.由于常规序列分析检测微缺失有困难，检出率小于100％。
8.通常检测外显子7,13和16侧翼序列变异，但外显子测序可能因实验室而异。
9.检测外显子或全基因缺失/重复的测试，因为针对基因组的DNA编码和侧翼内含子的序列分析法不能检测到这类缺失/重复。可以使用各种方法包括：定量PCRquantitative PCR，长距离PCR，多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和包含该基因/染色体片段的染色体芯片（CMA）。
 

测试结果的解释

• 除adPEO以外，建立POLG相关疾病的诊断需要确定每种表型有两个（双等位）POLG致病性变异，其中一个POLG点变异确定是致病才有诊断意义。

• 在5％PEO单发的病例中，仅有一个致病变异被确定，难以区分常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传，这可能是因为有一个新生/de novo致病变异。例如，生育了一个具有MIRAS / ANS表型的p. [Ala467Thr]和 [Trp748Ser]复合杂合子患儿的母亲，她本身是p.Trp748Ser致病变异的杂合子;她在55岁时发展为癫痫，并发现有轴索神经病变，共济失调，轻度PEO和轻度帕金森综合征[Tzoulis et al 2006]。这一发现的意义不明。

测试策略
 

确定/建立先证者的诊断。在比较完善的家族史条件下，标准的临床研究能够甄别与POLG相关疾病表型的临床表现。确认POLG相关疾病的诊断，需要通过分子遗传学检测来确定POLG致病变异。分子检测方法可以包括单基因检测，表型靶向检测，和更全面的基因组检测。
 

单基因检测：可以使用以下两种方法之一：

• POLG的直接排序
• 两个层次的分析：针对常见POLG致病变异p.Ala467Thr, p.Trp748Ser, 和 p.Gly848Ser的靶向分析，然后如果未发现致病变异或仅发现一个致病性变异，则对整个编码区进行序列分析。

在符合常染色体隐性遗传POLG相关病症的诊断标准但序列分析仅确定出一个致病的POLG等位基因的患者人中，可以考虑进一步测检在调控区域是否存在第二个致病性变异（例如POLG启动子）或相关的线粒体DNA复制基因如TWNK（以前称为C10orf2;（编码闪烁解旋酶）和POLG2）来研究双基因遗传的可能性（参见鉴别诊断Differential Diagnosis)。

• 在arPEO中报道了双基因遗传，有一个单发的病例中同时具有POLG和TWNK致病性变异[Van Goethem et al 2003a]。
• 因为有关于POLG基因内含子区域微缺失的报道，因此对只有一个杂合的致病性变异、有症状表现的患者，应强烈考虑做寡核苷酸芯片分析[Compton et al 2011, Naess et al 2012。]

多基因包：包含POLG和其他感兴趣基因的表型靶向检测也可以考虑（见鉴别诊断Differential Diagnosis）。注意：包括的基因和基因包检测的方法因实验室和不同的时间会有所区别。
有关基因包的更多信息，请点击此处here。
更全面的基因检测：如果单基因检测（和/或表型靶向检测的使用）未能确定具有POLG相关病症特征患者致病变异，则可以考虑更全面的基因组的检测（如果可用）。有关全面基因组测试的更多信息，请点击此处here。

发病通常在第一个和第五个十年之间;在大约60%的个体中，症状在20岁之前就开始了。诊断是基于以下几点:

• 血浆胸苷浓度大于3 mol / L
• 血浆脱氧尿苷浓度大于5 mol / L
• 在白细胞的胸苷磷酸化酶酶活性低于对照组的10%
• TYMP(以前称为ECGF1)的分子遗传学检测。这个基因是唯一已知与血清中胸苷水平升高的典型MNGIE疾病有关的基因[Nishino et al 1999]
• 是唯一、已知与规范MNGIE疾病有关的胸苷水平升高血清(1999年Nishino等)注:几个MNGIE-like障碍与致病性变异POLG和mtDNA(例如,m.3243A > G)已被描述。TYMP的分子遗传学检测（以前称为ECGF1）

注意：已经有几种与POLG和mtDNA中的致病变体（例如m.3243A> G）相关的类MNGIE样疾病被报道。

其他要考虑的疾病

常染色体显性进行性眼外肌麻痹(adPEO)是由下列基因的突变所致:
SLC25A4(以前称为ANT1)，这个基因编码心/骨骼肌同种型腺嘌呤核苷酸转运蛋白[Kaukonen et al 2000]
TWNK(以前称为C10orf2)编码twinkle,负责mtDNA完整性[Spelbrink et al 2001]
OPA1,作用于线粒体融合与分裂[Amati-Bonneau et al 2008, Hudson et al 2008]
POLG2,编码辅助亚基的聚合酶γ[Longley et al 2006]
POLG编码DNA聚合酶γ,负责mtDNA复制(Van Goethem et al 2001]
眼咽肌营养不良症Oculopharyngeal muscular dystrophy 通常在45岁以后发生，可能导致渐进性上睑下垂和延髓功能障碍表现为吞咽困难。这种疾病可以表现为与POLG相关疾病的一样的临床症状，其中PEO是主要特征。 
Amish致死性小头畸形(Amish lethal microcephaly) 该病的特点是小头畸形和早期死亡。头围（枕部周长）通常低于平均值6至12个标准差; 出生时前部和后部囟门关闭，五官扭曲。 平均寿命在五到六个月之间。 诊断指标是尿有机酸2-酮戊二酸水平增加10倍。编码线粒体脱氧核苷酸运载体[Rosenberg et al 2002]的SLC25A19（也称为DNC或MUP1）是已知与Amish致死性小头畸形相关的唯一基因。 在阿米什人的人群中所有受累的个体都是纯合性的，具有相同的一对碱基对替代变异。
慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO) 只有单发的病例或有母源家族史的情况下，可能是由mtDNA的一个大片段缺失导致该病，可能只在有限的组织检测到这种缺失(例如,骨骼肌)。CPEO有时由于轻微的近端肌无力和吞咽困难而变得复杂，并且要考虑一系列疾病，从单纯的CPEO到Kearns-Sayre综合征。一些CPEO(< 20%)患者的线粒体DNA有一个致病单碱基变异(例如,m.3243A > G)。
Kearns-Sayre综合征(Kearns-Sayre syndrome，KSS)是一个多系统疾病，可以由以下三个指征来确定

• 20岁以前发病
• 视网膜色素变性
• PEO

另外, 受累的个体至少有以下一种表现:

• 心脏传导阻滞
• 脑脊液蛋白浓度大于100mg /dL
• 小脑共济失调

通常发生在儿童时期发病。PEO的特点是相对良性的，眼睑下垂、眼外肌瘫痪(眼肌麻痹)，以及严重的近端肢体虚弱。线粒体DNA缺失综合症是于mtDNA有2到10kb碱基缺失。大约90%的KSS患者通常所有组织中都有一个大片段的(例如1- 10kb) mtDNA缺失;然而，突变的mtDNA在血细胞中常常是无法检测到的，因此需要检查肌肉。当有家族遗传时，mtDNA缺失综合症通过母源遗传传递。mtDNA缺失综合征先证者的母亲通常是不发病,在她的组织没有mtDNA缺失;因此，对一个先证者的同胞发病风险通常是极低的。KSS女性患者的后代通常不会遗传到致病性变异;然而,也有例外发生。
BCS1L的突变与下列综合征有关：

• GRACILE 综合征 (生长阻滞、氨基酸尿、胆汁淤积、铁过多、乳酸性酸中毒、早亡) (OMIM 603358);
• Bjørnstad 综合征 (先天的 严重听力障碍和pili torti) (OMIM 262000);
• GRACILE syndrome-Bjørnstad syndrome 复合表型.

SCO1(OMIM 603644)。SCO1的复合杂合致病变异可能与肝衰竭和严重的脑病有关。

• INCL 患者在出生时是正常的;症状通常在6到24个月之间出现。最初的症状包括发育迟缓、肌肉痉挛和/或癫痫发作、头部生长减速，以及特殊的异常脑电图变化。受影响的婴儿在两岁时就会出现视网膜盲症和癫痫发作，随后是进行性精神退化。PPT1突变是致病原因。
• LINCL 临床上的第一个症状通常出现在2岁到4岁之间，通常从癫痫开始，接着是发育指标的退化、痴呆、共济失调、锥体束外症状和锥体症状。视觉障碍通常出现在4到6岁之间，并迅速发展为失明。预期寿命从6岁到40岁以上不等。PPT1突变(编码酶棕榈酰蛋白硫酯酶 1)， TPP1(编码酶三肽-肽酶1)，CLN5, CLN6, CLN8可能是致病的原因。

MERRF肌阵挛性癫痫（与不规则的红色纤维相关的肌阵挛性癫痫）是一种多系统疾病，其特征为肌阵挛，通常是首发症状，其次是全身性癫痫、共济失调、乏力和痴呆。发病通常发生在儿童时期，发生在正常的早期发育之后。常见的症状是听力丧失、身材矮小、视神经萎缩、以及患有沃尔夫-帕金森综合征(Wolff-Parkinson-White ，WPW)的心肌病。偶尔会观察到色素视网膜病变和脂肪瘤。MERRF是通过母体遗传传递的。
MELAS (线粒体性脑肌病、乳酸性酸中毒和中风发作)是一种多系统疾病，通常发生在儿童时期。早期精神运动的发展通常是正常的。出现症状通常在两岁到10岁之间。最常见的最初症状是全身痉挛发作、经常性头痛、厌食和反复呕吐。癫痫发作通常与中风发作的短暂性偏瘫或皮质性失明有关。通常到青春期或成年期，中风样发作的累积效应逐渐损害运动能力、视力和智力。感音神经性听力丧失也是常见的。MELAS是由母亲遗传而来的。
储存疾病 在婴儿期和幼儿期代谢产物的累积导致的疾病，如非典型氨基己糖苷酶A缺乏症，桑德霍夫病，婴儿唾液酸沉积症和半乳糖唾液酸贮积症可以通过检测适当组织中的溶酶体酶活性来诊断。
其他罕见新生儿发病原因 伴难治性癫痫发作的进行性脑病，包括吡哆醇依赖性癫痫发作/pyridoxine-dependent seizures，脑叶酸缺乏症，甘氨酸脑病/glycine encephalopathy（也称为非酮症高甘氨酸血症），生物素酶缺乏症/biotinidase deficiency和生物胺代谢紊乱，如叶酸反应性癫痫发作。 吡哆醇依赖性癫痫发作和生物素酶缺乏症是可治疗的并且有时是可逆的[Wolf 2005, Gallagher et al 2009]。
亚硫酸盐氧化酶缺乏症/Sulfite oxidase deficiency和

通常在婴儿期早些时候出现。亚硫酸盐氧化酶缺乏症和Menkes病可以使用市售的亚硫酸盐氧化酶尿试纸测试，检测铜和血浆铜蓝蛋白的低血清浓度来检测。当前分子遗传学检测可以检测ATP7A中致病变异。超过95％的受累个体，ATP7A是唯一与Menkes病有关的基因。 Menkes病的遗传是X染色体连锁X-linked。
慢性病毒性疾病（亚急性硬化性全脑炎）在这个年龄段极为罕见。
癫痫综合征也是需要鉴别诊断的。在发病时似乎是进展性的，但通常平稳进入发育停滞/延迟。
离子通道病也是一组严重的婴幼儿癫痫疾病。这些疾病是由编码钠和钙通道的SCN1A，SCN91，CACNB4或CACNA1A突变引起的。参见SCN1A相关癫痫疾病SCN1A-Related Seizure Disorders。
肌阵挛性癫痫和Lennox-Gastaut综合征可导致痴呆或假性痴呆，这是由于癫痫持续发作和抗惊厥副作用的结果。

实验室测试。 没有标准的护理指导方针可用于提示应该获得以下测试的频率。 测试应该以临床指征为指导，如果临床过程稳定，则应该及时修改时间表。 对于那些表型最严重的患者，可考虑以下几点：

• 每三个月。CBC; 电解质，肝脏酶（AST，ALT，GGT）; CK，肝功能检查包括：餐前血清葡萄糖浓度; 血清氨浓度，白蛋白，胆红素（游离和结合）和胆固醇; 和凝血酶原时间或INR，作为凝血因子的检测指标
• 每年。 尿液分析; 血清乳酸浓度
• 每半年。 血浆氨基酸; 尿有机酸; 游离肉碱和总肉碱的血浆浓度（除非用左卡尼汀治疗，在这种情况下每年测量一次）

影像和诊断程序

• 每年肝脏超声检查
• 脑电图和视频脑电监测（例如，怀疑亚临床状态癫痫持续状态;局部癫痫持续存在;需要确定事件是癫痫发作还是非癫痫发作运动）
• 听力图和脑干听觉诱发反应，如果临床需要
• 钡剂吞咽试验，如果临床需要
• CPAP定量的多导睡眠图，每两到三年评估亚急性精神状态变化

要避免的药物/情况

应避免使用丙戊酸（Depakene®）和双丙戊酸钠（双丙戊酸钠）（Depakote®），因为存在沉淀和/或加速肝脏疾病的风险[Bicknese et al 1992, Saneto et al 2010]。与其他一些线粒体疾病一样， 感染，发热，脱水和厌食等身体压力可能导致突然恶化，应尽可能避免这些情况发生。

对风险亲属的评估

有关高危亲属测试的遗传咨询Genetic Counseling的问题，请参阅遗传咨询。

正在研究的治疗

搜索ClinicalTrials.gov获取关于广泛疾病和病症临床研究的信息。 注意：这种疾病可能没有临床试验。

其它

• 在一份报告中，接受肝移植的两个人中有一人存活[Tzoulis et al 2006]。
• 在另一份报告中，一名女性在丙型肝炎治疗开始后经历暴发性肝衰竭八年后，年龄为19岁，接受了肝移植。 在她的肝移植7年后的分子遗传学检测证实了POLG相关疾病的诊断; 她的表型最符合SANDO [Wong et al 2008]。 截至2012年底（肝移植后15年），尽管有进行性中枢神经系统功能障碍，特别是失眠记忆，加重的舞蹈病和单侧抽搐，她仍然活着并且半独立生活，。

针对难治性癫痫的其他治疗方法，如促肾上腺皮质激素或强的松，生酮饮食和静脉注射IgG，在AHS治疗中未被证实。

• 维生素和辅因子疗法可以提供旨在加强线粒体功能。尚未有关于这些维生素和辅助因子在AHS或其他POLG相关疾病中使用的正式研究[Parikh et al 2009]。
• 应强烈考虑使用亚叶酸（参见预防继发性并发症 Prevention of Secondary Complications）。
• 据报道左旋精氨酸的使用有助于降低与MELAS相关的中风的频率和严重程度，并且可以考虑用于患有POLG相关疾病的人，尤其是在确认血浆或CSF精氨酸浓度不足时。
• 左卡尼汀，肌酸一水合物，辅酶Q10，B族维生素和抗氧化剂，如α-硫辛酸，维生素E和维生素C已被用作线粒体补充剂。基于有限的已发表证据及其这些药物一般没有毒性，在所有与POLG相关的疾病应该都可以使用[Gold & Cohen 2001, Rodriguez et al 2007, Horvath et al 2008。

先证者的同胞

• 概念上，具有常染色体隐性遗传POLG相关疾病的人的同胞有25％的机会是受累的，有50％的机会成为携带者，有25％的机会不受影响，也不是携带者。
• 一旦有风险的同胞被认为不受影响，他/她作为携带者的风险是2/3。
• 杂合子（携带者）通常是无症状的（见“家族成员风险 - 常染色体隐性遗传/Risk to Family Members—Autosomal Recessive Inheritance”，“先证者父母”中的讨论）。

先证者的后代

• 一些与POLG相关的疾病（如Alpers-Huttenlocher综合征）的个体不能生育。
• POLG相关疾病症状不太严重的个体的后代将肯定成为POLG致病性变异的杂合子。

携带者检测

对家庭成员的风险 - 常染色体显性遗传

先证者的同胞

先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状态。
如果先证者的父母是受累的，则对同胞的风险为50％。
当父母没有临床症状时，先证者同胞的风险似乎很低。
先证者与临床未受影响父母的同胞仍处于增加的风险中（对于这种疾病），因为可能降低父母的外显率。
如果先证者发现的POLG致病性变异不能在任一亲本的DNA中检测到，由于胚系嵌合的可能性，对同胞的风险较低，但高于一般人群。

先证者的后代。

患有常染色体显性遗传POLG相关疾病的个体的每个孩子有50％的机会继承致病性变异。
先证者的其他家庭成员。其他家庭成员面临的风险取决于先证者父母的状况：如果父母受累的或致病性变异,他或她的家庭成员可能面临风险。

相关的遗传咨询问题

处于危险中的家庭成员

• 年龄相似或年龄比先证者年轻的同胞可能仍然处于危险中，并真的需要进行诊断评估。
• 老年未受影响的同胞（以及其他家庭成员）可能只有一种致病性变异，但需要被告知：（1）一些杂合子在晚年可能有症状，者与其携带者状态有关，（2） 杂合子（例如，具有单一致病性等位基因的人），尤其是当他们的生殖伴侣是来自具有高携带者频率族群的话，下代具有患该病儿童期发病的风险增加。

家庭计划

• 妊娠前是确定遗传风险、筛查携带者以及讨论是否需要产前检测的最佳时机。
• 对于为受累者、携带者或有风险成为携带者的年轻人提供遗传咨询（包括讨论对后代和生殖选择的潜在风险）是适当的。

DNA银行就是储存DNA（通常从白血球中提取）以备将来使用。由于测试方法学和我们对基因，等位基因变异体和疾病的理解在将来可能会有所改善，因此应考虑建立受累的个体的DNA库。

产前检查和植入前基因诊断

一旦受累的家庭成员中发现了POLG致病性变异，就可以对adPEO高风险的妊娠进行产前检测和植入前遗传诊断。一般不要求对成人发病的情况，例如adPEO，进行产前检测。在医学专业人员之间和不同的家庭内部也可能存在对使用产前诊断有不同观点，特别是如果考虑以终止妊娠为目的而不是早期诊断进行的测试。虽然大多数中心会考虑将产前检查作为父母选择的决定，但讨论这些问题是适当的。

分子遗传发病机制

线粒体包含近1500种蛋白质，但只有包含呼吸链复合物I，III，IV和V的小部分的13种蛋白质由线粒体基因组编码。 最终在呼吸链中完成能量的产生；任何一个环节生产和/或组装出问题或被破坏就会导致ATP不足以及导致的细胞能量衰竭。 与每个细胞分裂复制的核DNA不同，mtDNA连续复制并独立于细胞分裂。 这项任务特别需要聚合酶γ，这是人类中唯一允许复制和修复mtDNA的DNA聚合酶.POLG编码DNA聚合酶γ（polγ），这是线粒体DNA合成所需的酶。 POL γ的三个功能域：

• 聚合酶, 负责复制responsible for replication
• 外切酶, 负责校对
• 连接物, 每两个功能区之间的部分

有报道表明POLG这三个区域的致病变异具有相当不同的临床后果（参见基因型 - 表型相关性Genotype-Phenotype Correlations）。线粒体DNA复制需要一个异源三聚体，它由polγ的一个140-kd催化亚基和POLG2（位于染色体17q23-24）编码的两个辅助的55-kd亚基组成，后者帮助结合和加工合成的DNA。由TWNK编码的Twinkle蛋白具有5'→3'DNA解旋酶的重要功能。在常染色体显性遗传慢性进行性眼外肌麻痹的家系中鉴定出POLG的第一个致病变异[Van Goethem et al 2001]，然后报道了与SANDO和共济失调 - 神经病变相关的POLG致病变体[Van Goethem et al 2003b, Van Goethem et al 2004]。 Naviaux & Nguyen [2004]在诊断为Alpers-Huttenlocher综合征（AHS）的两名先证者中首次建立了线粒体DNA缺失疾病与POLG致病性变异之间的联系。
基因结构。POLG由23个外显子组成，长度为18,476个碱基。关于基因和蛋白质信息的详细总结见表A。
良性变异。已经发现许多POLG致病变异发生在有良性变异p.Glu1143Gly的顺式cis构型中。这种变异的杂合子不会引起线粒体疾病，除了一个人患有共济失调，PEO和帕金森综合征的报道外[Luoma et al 2005, Tzoulis et al 2006]。在健康人群发生p.Glu1143Gly变异的3％-4％，据报道有个体p.Glu1143Gly为纯合性也是健康的（见表5Table 5)）。然而，p.Glu1143Gly正常变异确实通过部分拯救活性（增加DNA结合亲和力和聚合酶活性）而降低蛋白质稳定性来调节p.Trp748Ser致疾病等位基因的有害作用[Chan et al 2006]。这种相同的变体可能会增加肝脏对丙戊酸暴露的敏感性[Stewart et al 2010]。与p.Glu1143Gly一样，p.Gln1236His的存在也可诱导肝脏对丙戊酸暴露的敏感性。据估计，p.Glu1143Gly或p.Gln1236His变异的存在使丙戊酸灵敏度增加超过20倍[Stewart et al 2010]。先前有6名患者报告有AHS并且肝功能衰竭没有发现任何变异[Wong，个人通讯]。有报道罕见地描述了POLG致病性变异的患者长期使用丙戊酸，没有发生肝衰竭[Tzoulis et al 2006]。p.Gly517Val变异是一种常见的SNP，最初报道其与各种POLG表型包括常染色体显性遗传和隐性共济失调，神经病变，肌病和小头畸形，进行性外眼肌麻痹，糖尿病，中风，张力低下和癫痫，现在已被证明具有正常（80％-90％）polγ活性，不应被视为致病性变异[Kasiviswanathan & Copeland 2011]。由于许多报道的致病变异来自单个病例而没有支持数据，因此重要的是要更好地了解哪些变异最终可能不致病。随着时间的推移，利用小鼠模型，酿酒酵母和人类polγ的3D结构将有助于获得更好的理解[Stumpf & Copeland 2011]。
致病变异。致病变异遍及整个基因结构。据报道POLG中有近200个变异会导致疾病。其中，超过75个与AHS有关。p.Ala467Thr和p.Trp748Ser致病性变异都位于基因的连接区。

• 最常见的引起AHS的POLG致病性变异是p.Ala467Thr，位于polγ的前部的连接区域的外切核酸酶结构域附近。
• 第二个最常见的POLG致病性变异是p.Trp748Ser，其引起AHS，共济失调 - 神经病谱障碍和PEO。

在 tools.niehs.nih.gov提供所有致病变异的更新的列表, 由William Copeland, PhD管理.

引用文献

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