【初稿】 Lymphoproliferative Disease, X-Linked

Lymphoproliferative Disease, X-Linked

X连锁淋巴细胞增殖性疾病
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翻译者：王萍,金润铭

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2019-06-04 09:59:58.

简介

临床特征  X-linked淋巴组织增生性疾病（XLP）具有两种亚型XLP1和XLP2。 XLP1的特征主要为以下三种常见的表型之一:

  • 对Epstein-Barr病毒（EBV）感染的不寻常的免疫反应导致噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）或严重的单核细胞增多症 
  • 异常免疫球蛋白血症
  • 淋巴组织增生性疾病（恶性淋巴瘤）

XLP2通常以HLH（通常与EBV相关），异常球蛋白血症和炎性肠病为特征。 由EBV感染引起的HLH与不受调节和过度的免疫应答相关，导致细胞毒性T细胞，EBV感染的B细胞和巨噬细胞的广泛增殖。 异常球蛋白血症通常是一种或多种免疫球蛋白亚类的低丙种球蛋白血症。 恶性淋巴瘤通常是B细胞淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，通常是结外淋巴瘤，特别是涉及肠道。

诊断/检测  通过在中鉴定SH2D1A（与XLP1相关）或XIAP（与XLP2相关）中的 ，确定XLP的诊断。

管理 表型的治疗：XLP相关HLH的治疗与其他危及生命的遗传性噬血细胞疾病相似，包括免疫抑制剂，如类固醇和依托泊苷或抗胸腺细胞球蛋白。当HLH与EBV感染相关时，也可考虑利妥昔单抗治疗。用IVIG替代疗法治疗低丙种球蛋白血症。用适合于肿瘤的标准化学疗法治疗淋巴瘤。用免疫抑制治疗炎性肠病。对于XLP的所有临床表型，唯一的治愈性治疗是同种异体造血细胞移植（HCT），应尽早在大多数个体中考虑。

预防主要表现：已知或疑似XLP和低丙种球蛋白血症的男孩应每三到四周接受定期静脉内（IV）IgG替代治疗，直至可提供最终治疗。

监测：如果出现感染和/或HLH症状，应通过EBV-PCR监测血液中EBV感染的证据;应根据HLH早期证据的临床状况，根据需要监测血细胞计数，肝脏特征，凝血研究和炎症标志物;应根据临床根据需要监测IgG水平。

需要避免的药剂/情况：与EBV接触的患者在进行同种异体HCT的治愈性治疗之前处于危险之中，也有发展HLH或其他感染的炎症问题的风险。

对有风险的亲属进行评估：针对家庭特异性 的高危同胞和其他亲属的分子遗传学检测有助于早期诊断和治疗。

遗传咨询   XLP以 X-linked方式继承。男性的同胞风险取决于母亲的遗传状况：如果母亲是，每次怀孕时传播SH2D1A和XIAP 的几率为50％。继承致病变异的男性同胞将 ;遗传致病变异的女性同胞将是杂合子并且通常不会受到影响（在极少数情况下，由于 X-chromosome inactivation导致女性可能是症状性的）。如果在先证者中已经鉴定出致病变异，则对有风险的女性亲属进行携带检测是最有意义的。如果已知致病变异，则可以对风险增加的怀孕进行产前检测。


诊断

可疑发现

具有以下任何临床表现或实验室特征的男性，应该怀疑X-linked 淋巴组织增生性疾病（XLP） 

临床表现  以下怀疑XLP:

  • 致命或近致命的爱泼斯坦 - 巴尔病毒（EBV）感染/严重的暴发性传染性单核细胞增多症 
  • 由EBV或其他病毒性疾病（例如流感，巨细胞病毒，腺病毒，水痘）引起的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），特别是在儿童期或青春期; 或没有可识别的诱因的HLH 
  • 异常免疫球蛋白血症
  • 淋巴组织增生性疾病（恶性淋巴瘤）（XLP1）
  • 炎症性肠病（XLP2）
  • 具有XLP的一个或多个母系相关男性的家族史

实验室特点   患有XLP的男性在标准免疫学检测中未显示任何均匀异常; 但是，可以有以下异常： 

  • 淋巴细胞亚群数量的变化减少或增加，包括T细胞，B细胞和NK细胞减少或增加。 HLH可能与T细胞扩增有关。 
    注意：（1）患有XLP1的男性缺乏不变自然杀伤T细胞（iNKT细胞）。 （2）具有XLP2的男性可以具有正常或减少的iNKT细胞群  [].
  • 受损的T细胞再刺激诱导的细胞死亡（男性患有XLP1）或对T细胞再刺激诱导的细胞死亡的易感性增加（XLP2） 
  • 受损的2B4介导的细胞毒性（XLP1） 
  • NOD2信号受损（XLP2） 

急性EBV感染 

  • 检测EBV（PCR;首选方法） 
  • 阳性嗜异性抗体或monospot测试 
  • 检测EBV特异性IgM抗体 
  • 外周血涂片非典型淋巴细胞增多伴CD8 T细胞扩增 

HLH /暴发性传染性单核细胞增多症

  • 显著升高的肝转氨酶和/或肝功能障碍/凝血病，低纤维蛋白原血症 
  • 外周血中CD4：CD8比率倒置 
  • 骨髓活检或其他组织（例如脑脊液，淋巴结）的噬血细胞增多症 
  • 血细胞减少
  • 脾肿大 
  • 血浆中可溶性IL-2受体α水平升高 
  • 高甘油三酯血症
  • 高血清铁蛋白

低丙种球蛋白血症

  • 一种或多种免疫球蛋白亚类的水平降低，最常见的是血清IgG浓度低，血清IgM和/或IgA浓度不定，有时可能异常增加 

确定诊断

男性  因为如果确定SH2D1A或XIAP ，骨髓移植成为急性病男性的选择，应该早期在男性进行以下项目：

  • 严重的EBV（或其他病毒）感染 
  • 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）
  • 涉及不确定病因的低丙种球蛋白血症的免疫缺陷 
  • B细胞（通常是非霍奇金淋巴瘤）的反复发生

XLP的诊断是在男性中确定的:

  • 通过流式细胞术（XLP1）低或不存在SH2 蛋白1A（SAP）表达或通过流式细胞术（XLP2）低或不存在XIAP表达，以及正常穿孔素流式细胞术筛选和CD107a流式细胞术筛选 (见Differential Diagnosis);
  • 通过分子遗传学检测鉴定SH2D1A或XIAP中的 （见 Table 1）。
    注意：建议对所有SAP和XIAP表达研究异常的个体以及临床怀疑程度较高的个体进行SH2D1A或XIAP的 。 
      

女  XLP的诊断通常在女性先证者中确定，该女性先证者是XLP的症状，并且在分子遗传学检测中鉴定的XIAP或SH2D1A中具有 。

分子测试方法可以包括连续单测试，使用，以及更全面的测试。

系列单测试

还可以考虑包括SH2D1A，XIAP和其他感兴趣基因的 （参见Differential Diagnosis）。注意：（1）小组中包含的基因和每种基因所用测试的诊断 因实验室和随着时间的推移而异。 （2）一些多基因组可能包括与本GeneReview中讨论的病症无关的基因;因此，临床医生需要确定哪个多基因组提供了以最合理的成本识别病症遗传原因的最佳机会。 （3）小组中使用的方法可包括, deletion/duplication analysis和/或其他基于非测序的测试。

有关多套餐的更多信息，请单击 here。

如果连续单检测（和/或使用 ）无法确认诊断，可以考虑更全面的测试（如果可用），包括, 和整个线粒体测序在具有XLP特征的个体中。有关全面基因组测序的更多信息，请单击here

  1.

Table 1

分子遗传学检测用于X连锁淋巴细胞增殖性疾病 

Gene 1Proportion of XLP Attributed to Pathogenic Variants in This GeneProportion of Pathogenic Variants 2 Detected by Test Method
Sequence analysis 3, 4Gene-targeted deletion/duplication analysis 5
SH2D1A83%-97% 6~75% 7~25% 8
XIAP12% 9~85%~15% 10
1.

染色体定位和蛋白质信息见 Table A. Genes and Databases.

2.

有关在该基因中检测到的等位 变异的信息见 Molecular Genetics .

3.

 序列分析检测分为良性，可能是良性，具有，可能是致病性或致病性的变异。 致病变异可包括小的基因内缺失/插入和 , nonsense, and ; 通常，无法检测到 或全缺失/重复。 对于结果解释时要考虑的问题点击 here.

4.

在之前的PCR如果无扩增可能表明在男性中X上存在（多）或全 ; 确认需要通过基因靶向 deletion/duplication analysis进行额外测试。 

5.

基因靶向 deletion/duplication analysis 检测基因内缺失或重复。 使用的方法可以包括：quantitative PCR，长程PCR和多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和设计用于检测单缺失或重复的靶向微阵列6.

7.

整个和/边界的序列分析鉴定了约75％的 女性的致病变异[]。 

8.

预计25％会有一个或多个外显子或全部  []

9.

. 注意：出现HLH表型（与XLP表型相反）的男性XIAP致病变异的发生率可能低于10％。 

10.

预计15％会有一个或多个外显子或整个的 []

临床特征

临床表现

X-linked 淋巴组织增生性疾病（XLP）目前有两种亚型，XLP1和XLP2。 

XLP1

最常见的三种表型是 (Table 2):

  • 对EBV感染的不适当的免疫反应导致由EBV或其他病毒感染引起的异常严重且通常致命的传染性单核细胞增多症或噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH） ;
  • 异常丙种球蛋白血症;  
  • 淋巴组织增生性疾病通常来自B细胞 

即使在同一家庭的 成员中，XLP的临床表现也各不相同。值得注意的是，一些SH2D1A致病变异的男性无症状，其长期预后尚不清楚。

在EBV感染之前，大多数患有XLP1的男性通常看起来健康并且没有任何特征性临床发现。在约12％的患有XLP1的男性中，恶性球蛋白血症在EBV感染之前，导致不同程度的低丙种球蛋白血症和反复呼吸道感染 [： et al 2000]。

Pachlopnik Schmid et al [2011]报道​​了SH2D1A患者的平均死亡年龄为11岁（范围2-69岁）。大约50％的男性到达成年期;该组中只有一人进行了造血细胞移植（HCT）。在这项研究中，大约25％的幸存男性未接受治疗; 60％仅接受静脉注射免疫球蛋白（IVIG）; 12％正在接受淋巴瘤治疗。死亡率HLH（70％），淋巴瘤（12％），骨髓增生异常（6％）和HCT并发症（12％）。

Table 2.

Table 2.

SH2D1A相关XLP（XLP1）的临床表型 

Phenotype% of Individuals with XLP1 with This PhenotypeMortality Rate
Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)35.2%65.6%
Dysgammaglobulinemia50.5%13%
Lymphoma24.2%9%
Fulminant infectious mononucleosis9.9%22.2%
Other15.4%28.6%

与EBV相关的暴发性传染性单核细胞增多症（FIM）/ HLH  最常见的XLP呈现是一种致命的或接近致命的EBV感染，与不受调节和过度的的免疫反应相关，细胞毒性T细胞，EBV感染的B细胞和巨噬细胞的广泛增殖[Gaspar et al 2002]。受影响的个体通常具有淋巴结肿大和肝脾肿大，伴有广泛的实质损伤，包括暴发性肝炎，肝坏死和严重的骨髓衰竭。死亡通常是肝衰竭继发的。还可以看到骨髓和/或CNS中的吞噬作用（通过显微镜观察完整或部分降解的血细胞的吞噬作用）与严重的EBV感染相关。其他器官的参与可包括脾（“白髓”坏死），心脏（单核心肌炎）和肾（轻度间质性肾炎）。

Booth et al [2011]发现，65％的XLP患者在诊断时EBV阳性。在该组中，最常见的XLP呈现为FIM / HLH，在69％的EBV阳性患者中可见。相比之下，EBV阴性者通常表现为胃球蛋白血症（52％）或​​淋巴瘤（25％）。 HLH在没有EBV感染的情况下发生率约为21％。 EBV阳性者和EBV阴性病人之间的总体死亡率约为30％。根据个体在数据收集时是活着还是死亡来计算死亡率。从第0天（呈现）到移植后148个月，这个时间跨度随个体变化。

注意：相反，没有XLP的个体的EBV感染可以作为公认的“传染性单核细胞增多症”（IM）发生;在年幼的婴儿中，它可以是自限性病毒性疾病。 IM可能具有急性或隐匿性起病。常见的表现是发烧，不适和咽炎，通常持续一到四周。可变的淋巴结病和脾肿大可持续数周甚至数月。在前两周，在大约25％的个体中观察到躯干黄斑疹，在此期间发现异常“单点”测试和EBV IgM滴度。 IgG滴度异常通常在第二个月发展并持续终生。

异常丙种球蛋白血症  在大约一半具有XLP1的男性中，在EBV感染之前或在EBV感染的幸存者中诊断出一种或多种免疫球蛋白亚类的低丙种球蛋白血症。这些男性中的一些先前被认为具有共同的免疫缺陷。所有淋巴细胞系（包括T细胞，B细胞和自然杀伤细胞）都可能受到影响。被诊断患有常见变异免疫缺陷且随后发现在SH2D1A中具有 的个体未被完整记载。如果用常规IVIG治疗，那么具有这种表型的男性的预后更有利（见Management）。

淋巴组织增生性疾病（恶性淋巴瘤）  淋巴瘤或其他淋巴组织增生性疾病发生在大约三分之一的患有XLP1的男性中，其中一些患有低丙种球蛋白血症或在最初的EBV感染中存活。在XLP中看到的淋巴瘤通常是高分化B细胞淋巴瘤，非霍奇金型，通常是结外的，特别是涉及肠。大约75％的淋巴瘤发生在回盲区。其他部位包括中枢神经系统，肝脏和肾脏[Gaspar et al 2002]。

淋巴瘤可在组织学上分类为伯基特淋巴瘤（占所有B细胞淋巴瘤的53％），免疫母细胞淋巴瘤（占所有淋巴瘤的12％），小裂或混合细胞淋巴瘤（12％）和无法分类的淋巴瘤（5％） [Harrington et al 1987]。不是所有B细胞淋巴瘤都表达EBV基因组，这表明单独的XLP缺陷也易于发生淋巴瘤。

淋巴瘤通常在儿童时期发展，并且可能在EBV暴露之前发生。 化疗后可能有缓解; 然而，第二次淋巴瘤的复发或发展或XLP的其他表现是常见的[Booth et al 2011].

普通变异型免疫缺陷病（CVID）和噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）.SH2D1A致病变异已在具有与其他免疫缺陷重叠的表型的个体中描述（参见鉴别诊断），包括以下 (见 Differential Diagnosis) :


具有与其他免疫缺陷重叠的表型和确定的SH2D1A或XIAP的男性应被视为具有XLP并相应地进行管理。

其他   XLP1的少见表现是再生障碍性贫血，血管炎和淋巴肉芽肿。

XLP2    具有XIAP缺乏的男性（XLP2）通常表现为HLH（通常没有EBV感染），HLH的反复发作，脾肿大和胃肠疾病一起存在，并且可以更好地描述为具有 X-linked形式的HLH而不是XLP。迄今为止，在XIAP缺陷的男性中均未报道淋巴增殖性疾病[[Pachlopnik Schmid et al 2011]和普通变异型免疫缺陷病​​​​​​​（CVID）[Salzer et al 2008]。值得注意的是，一些在XIAP中具有的男性是无症状的，并且他们的长期预后尚不清楚。

Pachlopnik Schmid et al [2011]报道​​了具有XIAP的男性的平均死亡年龄为16岁（范围1-52岁）。大约43％成活至成年期;这一组中没有人行HCT。在这项研究中，大约60％的幸存男性没有接受治疗; 12％仅接受IVIG; 12％正在接受结肠炎治疗; 18％的人正在接受HLH治疗。死亡率与HLH（30％），HCT并发症（30％），结肠炎（23％），肝功能衰竭（8％）和肺炎（8％）有关。

Table 3.

Table 3.

XIAP 缺陷的临床表现(XLP2)

表型表型中具有XLP2 患者所占比例 1发病年龄
Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)83%0-23 yrs 1
反复 HLH67%Typically <1 yr after initial illness 2
肝脾肿大85%0-45 yrs 1
低丙种球蛋白血症30%0-26 yrs 1
结肠炎 ± 肝脏疾病13%4-41 yrs 1

Hemophagocytic lymphohistiocytosis(HLH) XLP2对男性死亡率构成重大风险：最初描述的XLP2队列中有33％在6个月至40岁之间死于HLH [Rigaud et al 2006]. HLH的复发是常见的，特别是在最初的HLH发作的一年内 [Pachlopnik Schmid et al 2011].

结肠炎    XLP2的严重并发症，有症状个体的死亡率为60％ [Pachlopnik Schmid et al 2011].

异常丙种球蛋白血症   大约三分之一的患有XLP2的男性患有一种或多种免疫球蛋白亚类的低丙种球蛋白血症，如果不治疗，可能会导致危及生命的感染。 如果用常规IVIG治疗，那么这种男性的预后更为有利（见管理，Treatment of Manifestations）。

据报道，少数 男性患有短暂性低丙种球蛋白血症。

此外，已报道两例XIAP缺陷的男性患高丙种球蛋白血症[Pachlopnik Schmid et al 2011]。

基因型 - 表型相关性

SH2D1A与XIAP 和XLP1与XPL2 之间不存在强相关性。 甚至在一个家族中也可以存在相当大的表型变异性[Sumegi et al 2002, Rigaud et al 2006, Filipovich et al 2010]。

命名

 XLP1也曾有以下命名:

  • Epstein-Barr 病毒感染, 致命性
  • EBV易感性(EBVS)
  • X-linked 进行性联合变异免疫缺陷 5
  • Purtilo 综合征
  • 邓肯病

流行

XLP的估计患病率是男性百万分一。 可能是低估：鉴于严重程度和通常快速致命的初始表现，表达多样性，与其他免疫疾病的临床重叠以及缺乏诊断的手段测定。

与许多 X-linked recessive一样，女性很少 。 据作者所知，只有一名受影响的女性（有 X-chromosome inactivation）被报道[Holle et al 2015]。 由于XLP的临床表现不同以及女性人群的测试利用不足，这可能低估了受影响的女性。

据报道，欧洲，非洲，亚洲和中东血统的家庭有XLP; 没有证据表明存在种族或民族偏好。


遗传相关（等位）疾病

除了在本GeneReview中讨论的表型之外，没有已知的表型与SH2D1A或XIAP中的致病变异相关。


鉴别诊断

X-linked淋巴组织增生性疾病（XLP）的鉴别诊断包括以下内容:

  • 普通变异免疫缺陷（CVID; OMIM表型系列607594）的特征在于体液免疫缺陷，其在24个月后发病并且通常在青少年，导致对感染的易感性增加和对蛋白质和多糖疫苗的反应减弱。 最常见的感染是呼吸道。 总体患病率约为30,000例活产婴儿中的一例，男性和女性的患病率相同 [Stiehm & Johnston 2005]。 大多数CVID的遗传病因目前尚不清楚。在生命的第一个十年中确定的CVID和低丙种球蛋白血症的男性中，特别是在存在其他症状或阳性家族史的情况下 XLP应该考虑。
  • 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）有许多原因:
    •  Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL)是一组罕见的 疾病，其特征是过度免疫激活，不受控制的T淋巴细胞和巨噬细胞活化。 家族性HLH也可能由EBV感染引发。 除非用骨髓移植治疗，否则这些疾病在儿童时期是致命的。 迄今已鉴定出四种基因（PRF1，UNC13D [MUNC13-4]，STXBP2和STX11），占FHL遗传基础的约60％。
    • 继发性EBV相关HLH通常在亚洲诊断[Imashuku 2002]; 它也占北美确定的HLH患者的约30％。 患有EBV相关HLH的个体通常在婴儿期后有症状表现[Filipovich 2001]并且可以通过治疗实现延长的缓解，因此不需要治愈性BMT。 
    • 在先前被诊断为HLH的25名男性中有4名（16％）中发现了SH2D1A中的致病变异，这表明XLP应该在没有女性家族史的HLH男性中进行考虑。 同样， Marsh et al [2010]发表了一系列年轻男性，他们表现出HLH和XIAP ，促使得出结论XIAP缺乏可能最适合归类为X-连锁形式的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症而不是X 相关的淋巴组织增生性疾病。
  •  严重的EBV相关疾病  大约1000名感染EBV的人有1名患有严重的EBV相关疾病。在患有严重EBV相关疾病的男性中， XLP1和XLP2应考虑，他们对常规疗法无反应，出现继发症状或有严重EBV相关疾病的家族史。 再生障碍性贫血是严重EBV相关疾病的一种罕见但严重的并发症
  • 再发性淋巴瘤   对于接受淋巴瘤标准化疗治疗的男孩，在达到初始缓解后发生第二次不同的淋巴瘤（不复发）XLP1应该被怀疑[Sandlund et al 2013]。 迄今为止，尚未报道淋巴瘤作为XLP2的并发症。
  • Chediak-Higashi syndrome 特征在于部分眼皮肤白化病，轻度出血倾向和严重的免疫缺陷。 编码参与细胞内囊泡形成的蛋白质的LYST突变是致病因素，导致溶酶体不能与吞噬体正确融合。 利用嗜中性粒细胞和淋巴细胞中的巨大分泌溶酶体以及皮肤活检中的巨大黑素体，Chediak-Higashi综合征可以与XLP区分开来。 遗传模式是 。
  • Griscelli syndrome type 2 (GS2; OMIM 607624) 是由RAB27A突变引起的细胞毒性T淋巴细胞紊乱，RAB27A编码小GTP酶，控制细胞内囊泡的运动[Ménasché et al 2002]。 GS2通常与神经系统异常有关，除了部分白化病，皮肤白皙，头发呈银白色。 遗传模式是。 
  • ITK缺乏症（淋巴增生综合征1; OMIM 613011）。 已报道ITK中的致病变异与淋巴增生性疾病的 形式有关[Huck et al 2009, Stepensky et al 2011]。 在迄今为止报道的少数个体中，呈现变化很大，并且包括致命的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，低丙种球蛋白血症和自身免疫介导的肾病，通常在EBV感染后。 与XLP1相反，五分之四的患有ITK缺陷的个体患有霍奇金病，而不是伯基特淋巴瘤。
  • CD27缺乏症（淋巴增生综合征II型; OMIM 615122）。 已报道TNFRSF7中的致病变异与淋巴增生性疾病的形式相关[van Montfrans et al 2012, Salzer et al 2013]。 该病症的特征在于EBV病毒血症，低丙种球蛋白血症和T细胞功能障碍。

处理

初诊后的评估

为了确定被诊断患有X-linked淋巴组织增生性疾病（XLP）的个体的疾病和需求程度，建议进行以下评估:

  • 体格检查评估皮疹，淋巴结肿大，肝脾肿大和神经功能障碍 
  • 评估血液和骨髓隔室（外周血计数和骨髓活检） 
  • 通过测量转氨酶，胆红素，甘油三酯，钠和乳酸脱氢酶的血清浓度来确定肝脏受累程度 
  • 鉴定需要特殊治疗的潜在感染性辅因子（特别是病毒感染或再激活） 
  • 测试评估免疫功能，包括淋巴细胞亚群分析（T细胞，B细胞，NK细胞）和血清IgG，IgM和IgA浓度 
  • 通过评估脑脊液并进行神经影像学和神经心理学评估来确定中枢神经系统受累的存在或程度 
  • 评估炎症因子，包括血清铁蛋白，sIL2Rα和其他细胞因子的浓度 
  • 评估和监测PT，PTT和纤维蛋白原 
  • 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师 

表型的治疗

没有正式的管理准则;以下是一般性考虑因素。

患有暴发性EBV感染/ HLH的XLP患者通常在早期治疗（例如，基于HLH-1994方案）中得到改善，类似于其他威胁生命的遗传性噬血细胞疾病，包括familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL) [Henter et al 1997, Jordan et al 2011]，通常由依托泊苷和类固醇组成。还可以考虑利妥昔单抗（抗CD20抗体）[Milone et al 2005, Lee et al 2006]以及IVIG。

同种异体HCT是唯一的治疗性疗法，应尽可能在早期确诊XLP1患者中进行[Lankester et al 2005]。已经报道了使用匹配的同胞供体和来自无关供体的骨髓或脐带血的成功结果[Gross et al 1996, Filipovich 2001, Lankester et al 2005]。无论使用何种预处理方案，总体存活率似乎约为80％。然而，如果在HLH发作之前移植受体的个体的存活率增加[Booth et al 2011]。

对于患有XLP2的男性，同种异体HCT的结果目前不太确定。早期证据表明，由于骨髓清除制备方案的早期经验非常差，应该考虑降低强度的预处理方案[Marsh et al 2013]。

用IVIG治疗低丙种球蛋白血症。

与XLP1相关的淋巴瘤用适合于肿瘤诊断的标准化疗治疗。一旦达到淋巴瘤缓解，个体应迅速进入同种异体HCT。

与XLP2相关的结肠炎对症治疗并且具有与用于肠易激病的免疫抑制相似的免疫抑制。

预防主要表现

建议患有已知或疑似XLP和低丙种球蛋白血症的男孩每三到四周接受定期静脉内（IV）IgG替代治疗，直到可以提供最终治疗。

HCT是唯一的治疗方法，应该尽早在确诊的XLP患儿中予以考虑。

监控

没有正式的监督指南;以下是一般考虑因素：

  • 如果出现感染或HLH症状，应通过EBV-PCR监测血液中EBV感染的证据。
  • 应根据HLH早期证据的临床状况，根据需要监测血细胞计数，肝脏特征，凝血研究和炎症标记物（铁蛋白，可溶性IL2R）。
  • 还应根据临床根据需要监测IgG水平。

要避免的药物/情况

与EBV接触的患有XLP的个体处于危险之中，直到进行了同种异体HCT的治愈性治疗。个体也有发展至HLH或其他感染的炎症问题的风险。

风险亲属的评估

一旦在 中发现了，对于有风险的同胞和其他产妇男性亲属的适用于医学管理和考虑症状前骨髓移植。

有关为目的测试有风险亲属的相关问题，请参阅Genetic Counseling

正在调查的疗法

在ClinicalTrials.gov中搜索有关各种疾病和病症的临床研究信息。注意：这种疾病可能没有临床试验。 

遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质，遗传和影响的信息的过程，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。 以下部分涉及遗传风险评估以及使用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状况。 本节不是为了解决个人可能面临的所有个人，文化和矿物问题，也不是用遗传专业人员代替咨询。-编者

X-linked 淋巴组织增生性疾病（XLP）以X连锁方式遗传.

家庭成员风险

 的父母

 的同胞

  • 同胞的风险取决于母亲的遗传状况 
  • 如果的母亲具有SH2D1A或XIAP，则在每次妊娠中传播致病变异的机会为50％。 继承致病变异的男性同胞将; 继承致病变异的女同胞将成为携带者。 XLP的女性携带者通常是无症状的，没有该病症的免疫学或生化标志物（在极少数情况下， 女性可能由于X-chromosome inactivation而导致症状）。 
  • 胚系嵌合已被证明 [Schuster et al 1993]。 因此，即使在从母亲的白细胞中提取的DNA中未发现，她的后代仍然处于增加的风险中。

 的后代

  • 很可能在不久的将来，一些 男性会生存至有条件骨髓移植 ，可能采用减少强度的预处理方案 - 可能不会使他们不育 。 然而，目前尚不清楚这种可能性。 
  • 受影响的男性将传输 SH2D1A或XIAP给:
    • 他们所有的女儿都是杂合子，通常不会受到影响;
    • 不会遗传给他们的儿子.

 其他的亲属

  • '的母亲亲属及其后代可能有成为携带者（如果是女性）或XLP（如果是男性）风险。 
  • 的母亲亲属的确切风险取决于家庭关系 

杂合子（携带）检测

如果已在中鉴定出SH2D1A或XIAP，则对有风险的女性亲属进行分子遗传学检测以确定其遗传状态是最有益的。

鉴定女性杂合子需要（a）事先鉴定家系中的 ，或者（b）如果男性无法测试，如果没有致病变异，则需要进行 ，首先 检测。通过 靶向 deletion/duplication analysis确定。SH2D1A或XIAP致病变异的杂合的（携带者）的女性是无症状的并且没有该病症的免疫学或生物化学标志物。

注意： X-chromosome inactivation 研究不适合确定 状态 [Harris et al 1992]。

相关的遗传咨询问题

有关为早期诊断和治疗目的评估高危亲属的信息，请参阅管理，Evaluation of Relatives at Risk

家庭计划

  • 确定遗传风险的最佳时间，状态的澄清以及产前检测可用性的讨论是在怀孕前进行的。
  • 应该向年轻人提供（包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论），这些年轻人是，是携带者，或者有成为携带者的风险。

DNA库  是DNA的存储（通常从白细胞中提取），以备将来使用。 因为测试方法和我们对基因，等位基因变体和疾病的理解将来可能会有所改善，所以应该考虑 个体的银行DNA。

产前检查和植入前遗传学诊断

一旦在受累的家庭成员中发现了SH2D1A或XIAP致病性变异，就可以对妊娠风险增加的产前检测和XLP的植入前遗传诊断进行检测。

在发现胎儿未受影响的妊娠中，可以考虑对同胞进行HLA匹配的潜在干细胞供体的产前鉴定。

资源

GeneReviews的工作人员选择了以下疾病特异性和/或orumbrella支持组织和/或登记处，以使这种疾病患者及其家人受益。 GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。 有关selectioncriteria的信息，请单击​​​​​​​ here.

  • Histiocytosis Association
    NJ
    Phone: 856-589-6606
    Fax: 856-589-6614
    Email: info@histio.org
  • Jeffrey Modell Foundation/National Primary Immunodeficiency Resource Center
    747 Third Avenue
    New York NY 10017
    Phone: 866-463-6474 (toll-free); 212-819-0200
    Fax: 212-764-4180
    Email: info@jmfworld.org
  • European Society for Immunodeficiencies (ESID) Registry
    Dr. Gerhard Kindle
    University Medical Center Freiburg Centre of Chronic Immunodeficiency
    Engesserstr. 4
    79106 Freiburg
    Germany
    Phone: 49-761-270-34450
    Email: esid-registry@uniklinik-freiburg.de

分子遗传

分子遗传和OMIM表中的信息可能与GeneReview中的其他信息不同：表格可能包含更多最新信息- ED.

淋巴组织增生性疾病，X-Linked：基因和数据库

Table A

基因染色体定位蛋白质数据库HGMD
SH2D1AXq25SH2 domain-containing protein 1ACCHMC - Human Genetics Mutation Database (SH2D1A)
SH2D1Abase: Mutation registry for X-linked lymphoproliferative syndrome (XLP)		SH2D1A
XIAPXq25E3 ubiquitin-protein ligase XIAPXIAP @ LOVD
CCHMC - Human Genetics Mutation Database (XIAP)
Mutation registry for X-linked lymphoproliferative syndrome (XIAP)		XIAP

数据遵循以下参考标准：信息来自HGNC; 位置、位置名称、鉴定区、互补群信息来自OMIM；蛋白质信息来自UniProt。对于提供链接的数据库（Locus Specific, HGMD, ClinVar）的描述，请点击here。 

Table B.

淋巴细胞增生性疾病，X连锁在OMIM条目 (View All in OMIM)

300079INHIBITOR OF APOPTOSIS, X-LINKED; XIAP
300490SH2 DOMAIN PROTEIN 1A; SH2D1A
300635LYMPHOPROLIFERATIVE SYNDROME, X-LINKED, 2; XLP2
308240LYMPHOPROLIFERATIVE SYNDROME, X-LINKED, 1; XLP1

SH2D1A

基因结构 SH2D1A有四个外显子（NM_002351.4），跨度超过25 kb。有关和蛋白质信息的详细摘要，请参阅 Table A.

致病变异  已经鉴定了超过113种导致XLP相关的SH2D1A致病变异。在所有四个外显子中都发现了致病变异，包括导致缺乏功能蛋白的缺失和插入，干扰转录和的致病变异，导致蛋白质截短的nonsense变异，以及影响蛋白质功能的变异[Sumegi et al 2002]。这些致病变异的一半是单核苷酸取代，四分之一是剪接缺陷或移码变异，四分之一是大的（即，[多]或全）缺失。这些致病变异导致SH2D1A信息的不正确处理并导致截短或不稳定的蛋白质[Morra et al 2001, Li et al 2003, Stenson et al 2003, Erdõs et al 2005, Friedlander et al 2008, Marsh et al 2009, Snow et al 2009, Marsh et al 2010, Gifford et al 2014]。

正常.SH2D1A编码SH2结构域蛋白1A（信号转导淋巴细胞活化分子[SLAM]  - 相关蛋白，或SAP），一种小的125个氨基酸的蛋白质(NP_002342.1)，参与SLAM家族的细胞内信号传导受体[Veillette 2006, Ma et al 2007]。

异常  SH2D1A中的致病变异导致氨基酸序列的改变和SAP的截短或缺失，这破坏了与SLAM家族受体的结合和信号转导途径[Sayos et al 1998, Morra et al 2001]。功能性SAP的丧失导致淋巴细胞功能的内在缺陷，包括淋巴细胞细胞毒性，T细胞产生细胞因子，T细胞依赖性体液免疫应答和NKT细胞的发育[Veillette 2006, Ma et al 2007]。未来可能会定义出可能受SH2D1A某些致病变异干扰的其他功能。

XIAP (BIRC4)

基因结构  XIAP有7个外显子 (NM_001167.3)，编码497个氨基酸的蛋白质。有关和蛋白质信息的详细摘要，请参阅Table A.

致病变异   在具有XLP2的个体的原始群组中描述了XIAP中的三种致病变异。发现两个家族具有致病性nonsense变异，导致1内的早期终止密码子，并且第三个家族用跨越外显子2描述[Rigaud et al 2006]。迄今为止，已在XIAP中鉴定出超过70种致病变异，包括无义和 变异和缺失[Marsh et al 2010, Pachlopnik Schmid et al 2011]。

正常  XIAP编码泛素 - 蛋白质连接酶XIAP。顾名思义，已知XIAP通过与蛋白酶-3，-7和-9的相互作用来抑制细胞凋亡。 XIAP还具有C末端环指而具有E3泛素连接酶活性。 XIAP参与涉及核因子-κBa，JNK和TGF-β的信号传导途径，并且还参与细胞内铜稳态 [Mufti et al 2007]。

异常基因产物。大多数XIAP致病变体导致蛋白质表达缺失[Rigaud等2006，Marsh等2009]。 XLP表型的结果如何得到明确解释，但是XIAP缺陷型淋巴细胞对细胞凋亡的敏感性增加以及NKT细胞数量的减少被认为是导致疾病发病的原因[Rigaud et al 2006, Latour 2007, Marsh et al 2009].

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Chapter Notes

Author History

Alexandra Filipovich, MD; Cincinnati Children’s Hospital Medical Center (2004-2016)
Judith Johnson, MS; Cincinnati Children’s Hospital Medical Center (2004-2016)
Rebecca Marsh, MD (2009-present)
Janos Sumegi, MD, PhD; Cincinnati Children’s Hospital Medical Center (2004-2011)
Emily Wakefield, MS (2016-present)
Kejian Zhang, MD, MBA (2004-present)

Revision History

  • 30 June 2016 (sw) Comprehensive update posted live
  • 19 September 2013 (me) Comprehensive update posted live
  • 10 November 2011 (me) Comprehensive update posted live
  • 18 June 2009 (me) Comprehensive update posted live
  • 3 August 2006 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 27 February 2004 (me) Review posted to live Web site
  • 10 August 2003 (js) Original submission