概述
临床特点.
ALS2相关疾病是一类累及锥体束上神经元退行性变的疾病，这一疾病谱系由多种疾病构成，包括单纯累及上神经元的婴儿起病型上行性痉挛性截瘫（IAHSP)和青少年型原发性侧索硬化(JPLS)，以及同时累及下神经元的常染色体隐性遗传（ 常染色体隐性遗传）青少年型肌萎缩脊髓侧索硬化(JALS)等。
- 婴儿起病型上行性痉挛性截瘫(IAHSP)的临床特点为2岁以内出现的痉挛、腱反射亢进和下肢持续性阵挛，7-8岁之前出现进行性肌无力 和上肢痉挛，患者20岁以内会进展为严重的痉挛性四肢瘫痪和出现球部症状，此时必须依靠轮椅。
- 青少年型原发性侧索硬化(JPLS)的临床特点为起病在2岁左右并迅速出现不能行走，进而出现上神经元体征，青少年时期必须依靠轮椅生活，随后出现运动性言语不能。
- 常染色体隐性遗传青少年肌萎缩脊髓侧索硬化(JALS)的临床特点为儿童时期起病（平均起病年龄为6.5岁），面肌痉挛，不能控制的发笑，痉挛性构音障碍，痉挛性步态，中度肌萎缩（临床表现各异），膀胱功能失调以及感觉异常。一些病人会在12-50岁之间出现卧床不起。
诊断/辅助检查
ALS2基因相关疾病的电生理检查结果因疾病表型（ 表型）各异。 年龄稍大的IAHSP患者的头颅MRI可出现异常改变。通过对11个IAHSP的家系进行研究，在4个家系发现了 ALS2 致病性突变；目前尚未发现其他与这些疾病相关的基因变异。
治疗
对症治疗：物理治疗和职业治疗可改善运动能力和独立性，电子计算机技术和设备可改善患者的书写和言语沟通能力。
预防继发并发症：早期发现和治疗髋关节脱位和或/脊柱畸形可预防远期并发症。
监管：评估进食障碍和改变饮食结构，以降低误吸风险。
GeneReview 视角
诊断
ALS2相关疾病是一类累及锥体束上神经元退行性变的疾病，这一疾病谱系由多种疾病构成，包括:
- 婴儿起病型上行性痉挛性截瘫 (IAHSP),*
- 青少年型原发性侧索硬化（不伴下神经元受累）（JPLS),*
- 常染色体隐性遗传（ 常染色体隐性遗传）青少年型肌萎缩脊髓侧索硬化 (JALS，伴下神经元受累)。
*注意：在一些情况下，婴儿型上行性痉挛性截瘫和青少年型原发性侧索硬化可用于指代同一疾病。
提示性发现
当出现下列临床表现、电生理表现或神经影像学表现时，应 考虑ALS2相关疾病 ：
表型
婴儿起病型上行性痉挛性截瘫 (IAHSP)的临床表现特点包括 [ Lesca et al 2003]:
- 2岁以内出现的痉挛、腱反射亢进和下肢持续性阵挛
- 7-8岁之前出现进行性肌无力 和上肢痉挛
- 20岁以内会进展为严重的痉挛性四肢瘫痪和出现球部症状，此时必须依靠轮椅
- 认知功能正常
青少年型原发性侧索硬化 (JPLS)的临床表现特点包括 [ Gascon et al 1995, Yang et al 2001]:
- 2岁左右起病
- 2岁左右出现不能行走
- 缓慢进展的上神经元受累体征
- 青春期出现必须依靠轮椅
- 随后出现运动性言语不能
- 认知功能正常
常染色体隐性遗传青少年型肌萎缩脊髓侧索硬化(JALS)(也称作2型肌萎缩脊髓侧索硬化， ALS2) 的临床表现特点包括[ Ben Hamida et al 1990]:
- 儿童时期起病（平均起病年龄为6.5岁，范围3-20岁）
- 面肌痉挛，不能控制的发笑，痉挛性构音障碍，痉挛性步态何肢体中度肌萎缩
- 中度肌萎缩（临床表现各异）不伴束颤， 膀胱功能失调以及感觉异常
- 一些病人会在12-50岁之间出现卧床不起(目前尚无研究结果显示此类患者出现轮椅依靠的年龄)
- 认知功能正常（未确定）
电生理表现
表一（Table 1）显示不同表型的 ALS2相关疾病的电生理表现：
表一.
| 研究 | 表型 | ||
|---|---|---|---|
| IAHSP | JPLS | JALS | |
| MEP 1 | 严重的皮质脊髓束功能障碍 2 | 未知 3 | 动作电位减弱或消失，提示皮质脊髓束功能障碍 4 |
| SSEP 5 | 早期正常，晚期出现异常 | 研究尚不明确; 正常中枢传导 | 未知 3 |
| EMG 6 | 无失神经表现 | 无失神经表现 | 失神经表现 |
| NCV 7 | 正常 | 正常 | 正常 |
| VEP 8 | 正常 | ||
| BAER 9 | 正常 | ||
| TCMS 10 | 无运动诱发电位 | ||
运动诱发电位
原始的，单纯的上运动神经元退行性变
未知
躯体感觉诱发电位
针极肌电图
神经传导速度
视觉诱发电位
脑干听觉诱发电位
经颅磁刺激
神经影像学表现
IAHSP. 儿童时期磁共振 (MRI)正常。
年龄较大的患者出现:
- 脑皮质萎缩（运动区域明显）
- 内囊后肢和脑干的皮质脊髓束通路在T 2加权成像上出现双侧点状高信号。
另外, 脑室周围在T 2- 或 FLAIR加权成像出现高信号和颈髓萎缩在其他类型的遗传性痉挛性截瘫（ hereditary spastic paraplegias，HSPs）中常见。
JPLS. 脑和脊髓的CT 和 MRI均无异常。
JALS.脑和脊髓的MRI均无异常 [ Kress et al 2005, Shirakawa et al 2009].
建立诊断
The diagnosis of an ALS2相关疾病的诊断是 建立在 用分子基因诊断的方法（ 分子遗传学检测）检测到先证者（ 先证者）携带 ALS2基因的双等位基因（ 双等位基因的） 致病性突变 (见表一 Table 1).
分子诊断学包括单基因（ 基因）检测和多基因通道检测 （multi-gene panel）.
- 单基因（基因）检测：首先进行 ALS2基因的测序分析，如果只发现一个或未发现致病性突变（ 致病性变异），则进一步进行基因缺失/重复检测（ deletion/duplication analysis）。注意：目前尚无ALS2基因外显子（ 外显子）和全基因组缺失/重复的研究, 这些突变机制引起的ALS2功能缺失可能是引起疾病的原因；因此，在这种情况下运用靶基因缺失/重复分析是合理的。
- 包括ALS2基因和其他感兴趣基因（见鉴别诊断， Differential Diagnosis ）的多基因通道检测（ multi-gene panel）也应该考虑使用。注意: (1) 检测使用的多基因通道中包括的基因种类以及诊断的灵敏度（ 敏感性）因实验室和时间的原因各异。 (2) 一些多基因通道包括的基因可能与 GeneReview中提到的情况不相关，因此临床医生在选择多基因通道时，需同时考虑囊括的基因的诊断效能以及合理的经济花费。
表二.
ALS2基因相关疾病中使用的分子基因诊断技术
| 基因 1 | 检测手段 | 用此种方法检测出先证者携带致病性突变 2 的比例 |
|---|---|---|
| ALS2 | 测序分析 3 | 目前已报道的序列中的所有变异 |
| 基因靶向重复/缺失分析（ deletion/duplication analysis） 4 | 未报道 5 |
见表A.（ Table A.）染色体位点（ 染色体位点）和蛋白的基因和数据库 （ Genes and Databases） 。
2.
该基因中检测到的等位基因突变见分子基因组学（ Molecular Genetics）。
3.
序列分析可检测到良性，可能良性，意义不明（ 意义不确定），可能致病和致病性突变。致病突变包括小的基因间的缺失/插入，错义突变（ 错义），无义突变（ nonsense）和剪接位点变异（ 剪接位点）；典型的，外显子或全基因的重复/缺失不能被检测到。更多的关于 序列分析（sequence analysis） 结果解读 的信息，请点击 here。
4.
靶向基因缺失/重复分析（ deletion/duplication analysis）可检测到基因间缺失和重复。可使用的技术手段包括：定量PCR( quantitative PCR), 长范围PCR，long-range PCR,多重连接探针扩增法(MLPA), 和针对检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列分析。
5.
目前尚无靶向基因缺失/重复分析（ deletion/duplication analysis）的数据；然而，大片段缺失或重复引起的ALS2功能缺失可能是致病原因 。
临床特点
临床描述
ALS2的致病性突变与锥体束上神经元退行性变相关，引起一系列疾病，这一疾病谱系由多种疾病构成，包括单纯累及上神经元的婴儿起病型上行性痉挛性截瘫（IAHSP)和青少年型原发性侧索硬化(JPLS)，以及同时累及下神经元的常染色体隐性遗传（ 常染色体隐性遗传）青少年型肌萎缩脊髓侧索硬化(JALS)等。婴儿起病型上行性痉挛性截瘫 （IAHSP）。2岁内出现痉挛性截瘫，随后数年内发展至上肢。疾病的临床表现最早可在1岁内出现。在10岁内，疾病进展为四肢瘫痪，构音障碍，吞咽困难和眼动减慢。
进食苦难，尤其是吞咽液体困难，可在20岁以内出现；然而，对少数一部分活至30岁的病人的长期随访发现，病人并未出现反复发作的支气管肺炎，也未进行鼻胃管治疗。也有一些病人在疾病进展期需要鼻胃管进食和出现膀胱和括约肌功能障碍。 [ Verschuuren-Bemelmans et al 2008].
总之，IAHSP的患者生存期较长，认知功能也正常。
青少年型原发性侧索硬化（JPLS）。体格检查可发现 上神经元体征包括：假性球麻痹和痉挛性四肢瘫痪不伴痴呆，小脑和锥体外系体征以及感觉异常。另外，受累患者（ 受累的）表现出弥漫性共轭性扫视麻痹，尤其在下视时明显。 一些儿童患者自始至终不能独立行走，另外一些儿童患者出现行走迟滞，随后在10岁内出现行走不能。言语能力退化可在2-10岁发生。未有认知功能下降报道。生存期变异大。
家系内变异大：在一个有两个儿童早期发病的受累兄弟的家系中，一位患者2岁开始使用轮椅（存活至42岁）；另外一位患者50岁开始使用轮椅（存活至55岁）[ Mintchev et al 2009]。
常染色体隐性遗传青少年型肌无力脊髓侧索硬化（2型肌萎缩脊髓侧索硬化，JALS or ALS2）[ Ben Hamida et al 1990, Hentati et al 1994] 。通常在3-20岁之间起病。所有受累患者（ 受累的 ）出现痉挛性假性球麻痹症状和痉挛性截瘫。一些患者也可出现腓骨肌萎缩。患者不会出现舌肌萎缩和束颤。出现临床表现的时间个体差异大，有报道同一个家系中的三名患者卧床不起的时间分别为12岁，20岁和50岁，但同一家系中的另一位患者50岁时仍可独立行走。
其他。两个携带纯合（ 纯合性） ALS2致病突变的家系表现出全身性肌张力障碍和小脑的症状 [ Sheerin et al 2014]。
基因型-表型相关性
婴儿起病型上行性痉挛性截瘫（IAHSP）和青少年型原发性侧索硬化（JPLS）与 ALS2截短突变有关。 一般而言，IAHSP和JPLS在同一家系中的临床表型基本一致（依据9个家系的研究数据）。
专业术语
见肌萎缩脊髓侧索硬化（ Amyotrophic Lateral Sclerosis Overview）。
发病率
发病率数据尚未知，但目前 ALS2相关疾病的诊断不足。
ALS2相关疾病在不同种族背景的人群中均有报道。
基因相关（等位基因）疾病
除了 Genereview讨论的其他疾病，目前无其他已知的疾病与 ALS2基因的致病性突变相关。
鉴别诊断
遗传性痉挛性截瘫(HSP)
HSP的详细描述和鉴别诊断，见 Hereditary Spastic Paraplegia Overview。
遗传性痉挛性截瘫（HSP）是一种临床异质性高的疾病，临床表现特点为隐匿性进行性下肢无力和痉挛。 HSP可按常染色体显性（ 常染色体显性遗传），常染色体隐性（ 常染色体隐性遗传），X连锁（ X-linked）或母系遗传（线粒体）的方式进行传递。
常染色体显性遗传（ 常染色体显性遗传） HSP和先天性（ 先天的）痉挛（ SPG4-编码spatin蛋白的 SPAST基因中的致病性突变引起，和 SPG3A-编码atlastin的 ALT1基因中的致病性突变引起）的患病儿童的特点为进展缓慢甚至不进展，而最常见的在成年时期出现痉挛和肌无力的HSP患者，临床进展过程明显。
不伴 ALS2 致病性突变的IAHSP。 Lesca et al [2003] 曾报道过遗传异质性，11个IAHSP家系中，仅4个家系携带 ALS2致病性突变。目前尚无报道引起此病的其他基因位点。
常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫（ARHSP）。一般而言，儿童时期起病的ARHSP通常在儿童时期起病，进展稍缓慢，临床表现痉挛比肌无力突出。 ALS2基因相关疾病的假性球麻痹症状可将其明显地区分于其他遗传模式的痉挛性截瘫。 相反，在ARHSP中，肌无力比痉挛明显，在起病10年内进展明显，并伴随上肢和球部受累。目前 ALS2基因致病性突变在ARHSP中的作用尚不明确。
MRI显示脑白质正常可排除脑白质营养不良（见 Leukodystrophy Overview）。
代谢功能检查可排除其他代谢性因素引起的进展性ARHSP（长链脂肪酸，X连锁肾上腺脑白质营养不良 X-Linked Adrenoleukodystrophy；芳香基硫酸酯酶A缺乏 arylsulfatase A deficiency；线粒体功能障碍，见 Mitochondrial Disorders Overview）。这些疾病更常见行为和认知下降。
原发性侧索硬化 （PLS）当患者出现进展缓慢，单纯上神经元体征并排除其他可能引起痉挛的原因时，可被定义为PLS。PLS用来描述成年时期出现的单纯（ 孤立的）上神经元退行性变，并且为散发（ 散发性） [ Pringle et al 1992]。对51名荷兰成年时期起病的PLS患者进行的研究未发现 ALS2致病性突变[ Brugman et al 2007]。
Al-Saif et al [2012] 报道了一个有4名兄弟姐妹患婴儿期起病PLS患者的沙特阿拉伯血缘家庭，患者疾病进展迅速并且在12岁之前出现轮椅依靠，在这个家系中发现患者携带 ERLIN2[OMIM 611225]纯合（ 纯合性）剪接结合位点致病性突变（c.499-1G>T）。 .
肌萎缩脊髓侧索硬化 (ALS)
ALS的详细内容和鉴别诊断，见 Amyotrophic Lateral Sclerosis Overview。
ALS是一种同时累及上运动神经元（UMN）和下运动神经元（LMN）的神经系统退行性疾病。下运动神经元体征包括肌无力，肌萎缩，肌肉痉挛，束颤，最终出现腱反射减弱甚至消失。 上运动神经元体征包括腱反射亢进，跖反射增强，肌张力增高和 部分肌无力。目前发现大约有25种基因与ALS的发病相关，在这些基因中， ALS2, SETX(ALS4)和 SIGMAR1(ALS16) 与青少年起病型ALS相关 [ Marangi & Traynor 2015]。
4型肌萎缩脊髓侧索硬化（ALS4）是一种常染色体显性遗传（ 常染色体显性遗传）ALS，患者通常在25岁之前出现上运动神经元和下运动神经元的症状和体征。这种情况也被描述为远端型遗传性运动神经元病伴锥体束体征。 ALS4患者通常于25岁之前起病，进展缓慢，不影响寿命[ Chen et al 2004]。 ALS4是由 SETX突变引起。
5型肌萎缩脊髓侧索硬化（ALS5，也被称作1型常染色体隐性遗传（ 常染色体隐性遗传）ALS），与典型ALS十分相似并且任何年龄均可能发病，是最常见的常染色体隐性遗传ALS类型，在不同种族背景的人群中均有报道（北非，南非和欧洲）。 having been identified in several ethnic groups (North African, South Asian, and European). Hentati et al [1998] 等人将隐性遗传的ALS5的致病基因定位于15号染色体长臂上。
16型肌萎缩脊髓侧索硬化（ALS16），Al-Saif et al [2011] 等人报道了一个沙特阿拉伯青少年起病型ALS的血缘家庭（患者1-2岁起病，进展缓慢，20岁出现轮椅依靠），在这个家系中发现 SIGMAR1[OMIM 614373]纯合致病性错义突变（c.304G>C, p.Glu102Gln）。
管理
初始诊断后的评估
评估 ALS2相关疾病的程度和患者个体的需要，推荐评估以下内容：
- 家族史
- 神经系统查体，包括眼动评估，语言，精细和粗略运动功能和吞咽功能等
- 必要时，需要仔细的饮食和喂养评估
- 必要时，进行骨科和康复评估
- 咨询医学遗传学专家和/或遗传咨询
对症治疗
适合以下治疗:
- 物理治疗和职业治疗可改善运动能力和独立性
- 辅助运动功能和肢体功能
- 电子计算机技术和设备可改善患者的书写和言语沟通能力
监管
常规监测：
- 喂养困难和饮食评估，以降低误吸风险
- 早期发现和治疗髋关节脱位和或/脊柱畸形可预防远期并发症
风险亲属评估
出于遗传咨询目的，检测风险亲属的事宜见遗传咨询（ Genetic Counseling）。
在研究中的治疗方法
查询 ClinicalTrials.gov了解多种疾病的临床试验。注意：对于此种疾病可能尚无临床试验 。
遗传咨询
遗传咨询是一个为患者和家庭提供疾病本质、遗传性和遗传疾病意义等信息并帮助他们做出知情的医疗和私人决定的过程。以下部分是关于遗传风险评估以及 运用家族史和基因检测来了解家庭成员遗传状态的内容。这部分内容不能用于阐明咨询者需面对所有的私人、文化或道德问题，也不能替代遗传专家咨询。—ED.
遗传咨询相关事宜
家庭计划
DNA 银行是指将DNA（通常来自血液白细胞）进行储存，以备将来使用。由于检测技术记忆人们对基因、等位基因变异和疾病的了解在将来极有可能优化，因此应考虑将受累患者的DNA进行保留储存。
资源
GeneReviews工作人员选择了一下疾病针对性和/或支持机构和/或患者和家庭登记机构。Genereview不为其他机构提供的信息负责。了解选择标准，请点击here。
- 国家图书馆医学遗传学参考
- 国家图书馆医学遗传学参考
- 肌萎缩脊髓侧索硬化协会(ALS Association)27001 Agoura RoadSuite 250Calabasas Hills CA 91301-5104Phone:800-782-4747 (Toll-free Patient Services); 818-880-9007Fax:818-880-9006Email:alsinfo@alsa-national.org
- 加拿大肌萎缩脊髓侧索硬化协会3000 Steeles Avenue EastSuite 200Markham Ontario L3R 4T9CanadaPhone:800-267-4257 (toll-free); 905-248-2052Fax:905-248-2019
- 运动神经元病协会PO Box 246Northampton NN1 2PRUnited KingdomPhone:01604250505Fax:01604 624726/638289Email:enquiries@mndassociation.org
- 神经系统疾病和中风国家研究所(NINDS)PO Box 5801Bethesda MD 20824Phone:800-352-9424 (toll-free); 301-496-5751; 301-468-5981 (TTY)
- 国家图书馆医学遗传学参考
- 痉挛性截瘫协会, Inc.7700 Leesburg PikeSte 123Falls Church VA 22043Phone:877-773-4483 (toll-free)Email:information@sp-foundation.org
分子遗传学
分子遗传学OMIM表格提供的信息可能与Genereview其他地方提到的可能不同：表格涵盖更多最新研究。 —ED.
表 A.
ALS2相关疾病：基因和数据库
表B.
ALS2相关疾病OMIM 入路（ OMIM中查看)
基因结构. ALS2基因的较长的转录本 ( NM_020919.3)由基因组区域内的大小为83kb的34个外显子组成。差异性的剪接（ 剪接 ）可产生大小184kd，全长1657个氨基酸的蛋白和另一个稍小的396个氨基酸的转录本 ( NM_001135745.1, NP_001129217.1). 详细的基因（ 基因 ）总结和蛋白质信息，见表A（ Table A ）， Gene.
致病性等位基因变异. 大约50种致病性突变，多为纯合（ 纯合性）被报道 在ALS2相关疾病的患者中存在。这些变异包括框移突变，无义突变（ nonsense），剪接位点突变（ 剪接位点）和错义突变（ 错义）。
表一（Figure 1）.
染色体凝聚调控子样区域（ regulator of chromatin condensation-like domain ，RLD）中氨基酸改变的Alsin蛋白域结构改变，DH/PH和 VPS9蛋白图示。 (more...)
正常基因产物。序列比较分析显示 ALS2编码的alsin蛋白含三个鸟嘌呤交换因子（GEF）结构域：染色体凝聚调控子样区域（RLD）；Dbl 同源序列和pleckstrin同原序列（DH/PH）；和液泡蛋白分选基因9 (VPS9) （见图1， Figure 1）。GEF 可激活一个或多个小GTP酶，促进GDP释放和GTP交换。 Alsin 作为Rab5的GEF，是一种参与核内体运输的GTP酶 [ Otomo et al 2003, Hadano et al 2007]。Alsin作用于Rac（一种参与肌动蛋白细胞骨架重构的G蛋白）[ Topp et al 2004, Kanekura et al 2005]，alsin也可募集活化的Rac1至膜皱褶，以促进Rac1活化的细胞内吞作用[ Kunita et al 2007]。
内源性alsin在外周由核内体膜细胞浆面包围的神经组织中含量丰富 [ Otomo et al 2003, Yamanaka et al 2003, Kunita et al 2004, Topp et al 2004]。Alsin也存在于膜皱褶和板状伪足中[ Topp et al 2004]，提示alsin可能参与膜转运过程，潜在联系内吞作用和细胞骨架重塑。
Alsin在神经系统中的功能在alsin缺失的老鼠以及它们的初代细胞中得到了检验。神经病理表现出轻度的背外侧轴突退行性变 [ Yamanaka et al 2006]，或末端皮质脊髓束[ Deng et al 2007, Gros-Louis et al 2008]，或进行性小脑浦肯野细胞丢失伴腰髓运动轴突减少[ Hadano et al 2006]。在alsin缺失的老鼠中观察到中度的行为异常，包括运动缓慢和/或运动协调性降低（滚筒实验）[ Cai et al 2005, Deng et al 2007, Yamanaka et al 2006]。 Alsin缺失的老鼠寿命不受影响，并且和有ALS2致病突变的病人相比，老鼠的临床表现轻很多。
异常基因产物。培养携带 ALS2致病性突变的人体细胞（包括淋巴细胞和成纤维细胞）并表达突变的alsin蛋白和一个自然截短的alsin异构体时，蛋白质迅速被降解。因此，与早发型运动神经元病相关的 ALS2致病突变可通过降低核内体GEF的蛋白稳定性而导致蛋白功能降低[ Yamanaka et al 2003]。
一些报道显示 ALS2致病突变引起运动神经元病与蛋白质稳定性缺失相关[ Yamanaka et al 2003]，导致三个GEF结构域的减少甚至缺失。 目前的一个研究热点旨在探索alsin作为Rab5的结构域及其在核内体运动中的作用。同时也不能忽略其他GEF结构域及其相关的GTP酶在alsin促进生命早期上运动神经元死亡中的作用。
参考文献
Literature Cited
- Al-Saif A, Al-Mohanna F, Bohlega S. A mutation in sigma-1 receptor causes juvenile amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol.2011; 70:913–9.[ PubMed : 21842496]
- Al-Saif A, Bohlega S, Al-Mohanna F. Loss of ERLIN2 function leads to juvenile primary lateral sclerosis. Ann Neurol.2012; 72:510–6.[ PubMed : 23109145]
- Ben Hamida M, Hentati F, Ben Hamida C. Hereditary motor system diseases (chronic juvenile amyotrophic lateral sclerosis). Conditions combining a bilateral pyramidal syndrome with limb and bulbar amyotrophy. Brain.1990; 113:347–63.[ PubMed : 2328408]
- Brugman F, Eymard-Pierre E, van den Berg LH, Wokke JH, Gauthier-Barichard F, Boespflug-Tanguy O. Adult-onset primary lateral sclerosis is not associated with mutations in the ALS2 gene. Neurology.2007; 69:702–4.[ PubMed : 17698795]
- Cai H, Lin X, Xie C, Laird FM, Lai C, Wen H, Chiang HC, Shim H, Farah MH, Hoke A, Price DL, Wong PC. Loss of ALS2 function is insufficient to trigger motor neuron degeneration in knock-out mice but predisposes neurons to oxidative stress. J Neurosci.2005; 25:7567–74.[ PMC free article : PMC2364727] [ PubMed : 16107644]
- Chen Y-Z, Bennett CL, Huynh HM, Blair IP, Puls I, Irobi J, Dirick I, Abel A, Kennerson ML, Rabin BA, Nicholson GA, Auer-Grumbach M, Wagner K, De Jonghe P, Griffin JW, Fischbeck KH, Timmerman V, Cornblath DR, Chance PF. DNA/RNA helicase gene mutations in a form of juvenile amyotrophic lateral sclerosis (ALS4). Am J Hum Genet.2004; 74:1128–35.[ PMC free article : PMC1182077] [ PubMed : 15106121]
- Deng HX, Zhai H, Fu R, Shi Y, Gorrie GH, Yang Y, Liu E, Dal Canto MC, Mugnaini E, Siddique T. Distal axonopathy in an alsin-deficient mouse model. Hum Mol Genet.2007; 16:2911–20.[ PubMed : 17855450]
- Gascon GG, Chavis P, Yaghmour A, Stigsby B, Shums A, Ozand P, Siddique T. Familial childhood primary lateral sclerosis with associated gaze paresis. Neuropediatrics.1995; 26:313–9.[ PubMed : 8719747]
- Gros-Louis F, Kriz J, Kabashi E, McDearmid J, Millecamps S, Urushitani M, Lin L, Dion P, Zhu Q, Drapeau P, Julien JP, Rouleau GA. Als2 mRNA splicing variants detected in KO mice rescue severe motor dysfunction phenotype in Als2 knock-down zebrafish. Hum Mol Genet.2008; 17:2691–702.[ PubMed : 18558633]
- Hadano S, Benn SC, Kakuta S, Otomo A, Sudo K, Kunita R, Suzuki-Utsunomiya K, Mizumura H, Shefner JM, Cox GA, Iwakura Y, Brown RH Jr, Ikeda JE. Mice deficient in the Rab5 guanine nucleotide exchange factor ALS2/alsin exhibit age-dependent neurological deficits and altered endosome trafficking. Hum Mol Genet.2006; 15:233–50.[ PubMed : 16321985]
- Hadano S, Kunita R, Otomo A, Suzuki-Utsunomiya K, Ikeda JE. Molecular and cellular function of ALS2/alsin: implication of membrane dynamics in neuronal development and degeneration. Neurochem Int.2007; 51:74–84.[ PubMed : 17566607]
- Hentati A, Bejaoui K, Pericak-Vance MA, Hentati F, Speer MC, Hung WY, Figlewicz DA, Haines J, Rimmler J, Ben Hamida C, et al. Linkage of recessive familial amyotrophic lateral sclerosis to chromosome 2q33-q35. Nat Genet.1994; 7:425–8.[ PubMed : 7920663]
- Hentati A, Ouahchi K, Pericak-Vance MA, Nijhawan D, Ahmad A, Yang Y, Rimmler J, Hung W, Schlotter B, Ahmed A, Ben Hamida M, Hentati F, Siddique T. Linkage of a commoner form of recessive amyotrophic lateral sclerosis to chromosome 15q15-q22 markers. Neurogenetics.1998; 2:55–60.[ PubMed : 9933301]
- Kanekura K, Hashimoto Y, Kita Y, Sasabe J, Aiso S, Nishimoto I, Matsuoka M. A Rac1/phosphatidylinositol 3-kinase/Akt3 anti-apoptotic pathway, triggered by AlsinLF, the product of the ALS2 gene, antagonizes Cu/Zn-superoxide dismutase (SOD1) mutant-induced motoneuronal cell death. J Biol Chem.2005; 280:4532–43.[ PubMed : 15579468]
- Kress JA, Kühnlein P, Winter P, Ludolph AC, Kassubek J, Müller U, Sperfeld AD. Novel mutation in the ALS2 gene in juvenile amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol.2005; 58:800–3.[ PubMed : 16240357]
- Kunita R, Otomo A, Mizumura H, Suzuki K, Showguchi-Miyata J, Yanagisawa Y, Hadano S, Ikeda JE. Homo-oligomerization of ALS2 through its unique carboxyl-terminal regions is essential for the ALS2-associated Rab5 guanine nucleotide exchange activity and its regulatory function on endosome trafficking. J Biol Chem.2004; 279:38626–35.[ PubMed : 15247254]
- Kunita R, Otomo A, Mizumura H, Suzuki-Utsunomiya K, Hadano S, Ikeda JE. The Rab5 activator ALS2/alsin acts as a novel Rac1 effector through Rac1-activated endocytosis. J Biol Chem.2007; 282:16599–611.[ PubMed : 17409386]
- Lesca G, Eymard-Pierre E, Santorelli FM, Cusmai R, Di Capua M, Valente EM, Attia-Sobol J, Plauchu H, Leuzzi V, Ponzone A, Boespflug-Tanguy O, Bertini E. Infantile ascending hereditary spastic paralysis (IAHSP): clinical features in 11 families. Neurology.2003; 60:674–82.[ PubMed : 12601111]
- Marangi G, Traynor BJ. Genetic causes of amyotrophic lateral sclerosis: New genetic analysis methodologies entailing new opportunities and challenges. Brain Res.2015; 1607:75–93.[ PubMed : 25316630]
- Mintchev N, Zamba-Papanicolaou E, Kleopa KA, Christodoulou K. A novel ALS2 splice-site mutation in a Cypriot juvenile-onset primary lateral sclerosis family. Neurology.2009; 72:28–32.[ PubMed : 19122027]
- Otomo A, Hadano S, Okada T, Mizumura H, Kunita R, Nishijima H, Showguchi-Miyata J, Yanagisawa Y, Kohiki E, Suga E, Yasuda M, Osuga H, Nishimoto T, Narumiya S, Ikeda JE. ALS2, a novel guanine nucleotide exchange factor for the small GTPase Rab5, is implicated in endosomal dynamics. Hum Mol Genet.2003; 12:1671–87.[ PubMed : 12837691]
- Pringle CE, Hudson AJ, Munoz DG, Kiernan JA, Brown WF, Ebers GC. Primary lateral sclerosis. Clinical features, neuropathology and diagnostic criteria. Brain.1992; 115:495–520.[ PubMed : 1606479]
- Sheerin U-M, Schneider SA, Carr L, Deuschl G, Hopfner F, Stamelou M, Wood NW, Bhatia KP. ALS2 mutations. Juvenile amyotrophic lateral sclerosis and generalized dystonia. Neurology.2014; 82:1065–7.[ PMC free article : PMC3962990] [ PubMed : 24562058]
- Shirakawa K, Suzuki H, Ito M, Kono S, Uchiyama T, Ohashi T, Miyajima H. Novel compound heterozygous ALS2 mutations cause juvenile amyotrophic lateral sclerosis in Japan. Neurology.2009; 73:2124–6.[ PubMed : 20018642]
- Topp JD, Gray NW, Gerard RD, Horazdovsky BF. Alsin is a Rab5 and Rac1 guanine nucleotide exchange factor. J Biol Chem.2004; 279:24612–23.[ PubMed : 15033976]
- Verschuuren-Bemelmans CC, Winter P, Sival DA, Elting JW, Brouwer OF, Müller U. Novel homozygous ALS2 nonsense mutation (p.Gln715X) in sibs with infantile-onset ascending spastic paralysis: the first cases from northwestern Europe. Eur J Hum Genet.2008; 16:1407–11.[ PubMed : 18523452]
- Yamanaka K, Miller TM, McAlonis-Downes M, Chun SJ, Cleveland DW. Progressive spinal axonal degeneration and slowness in ALS2-deficient mice. Ann Neurol.2006; 60:95–104.[ PubMed : 16802286]
- Yamanaka K, Vande Velde C, Eymard-Pierre E, Bertini E, Boespflug-Tanguy O, Cleveland DW. Unstable mutants in the peripheral endosomal membrane component ALS2 cause early-onset motor neuron disease. Proc Natl Acad Sci U S A.2003; 100:16041–6.[ PMC free article : PMC307689] [ PubMed : 14668431]
- Yang Y, Hentati A, Deng HX, Dabbagh O, Sasaki T, Hirano M, Hung WY, Ouahchi K, Yan J, Azim AC, Cole N, Gascon G, Yagmour A, Ben-Hamida M, Pericak-Vance M, Hentati F, Siddique T. The gene encoding alsin, a protein with three guanine-nucleotide exchange factor domains, is mutated in a form of recessive amyotrophic lateral sclerosis. Nat Genet.2001; 29:160–5.[ PubMed : 11586297]
Suggested Reading
- Dion PA, Daoud H, Rouleau GA. Genetics of motor neuron disorders: new insights into pathogenic mechanisms. Nat Rev Genet.2009; 10:769–82.[ PubMed : 19823194]
- Singer MA, Statland JM, Wolfe GI, Barohn RJ. Primary lateral sclerosis. Muscle Nerve.2007; 35:291–302.[ PubMed : 17212349]
Chapter Notes
Author History
Enrico S Bertini, MD; Ospedale Bambino Gesu, Rome (2005-2016) Odile Boespflug-Tanguy, MD, PhD; Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Clermont-Ferrand (2005-2016) Don W Cleveland, PhD, University of California San Diego (2005-2016) Eleonore Eymard-Pierre, PhD; Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Clermont-Ferrand (2005-2016) Richard W Orrell, BSc, MD, FRCP (2016-present) Koji Yamanaka, MD, PhD; RIKEN Brain Science Institute, Wako (2005-2016)
Revision History
- 28 January 2016 (me) Comprehensive update posted live
- 18 April 2013 (tb) Revision: information on mutations in ERLIN2and SIGMAR1added to Differential Diagnosis
- 10 February 2011 (me) Comprehensive update posted live
- 21 October 2005 (me) Review posted to live Web site
- 16 December 2004 (esb) Original submission