临床特征

线粒体膜蛋白相关神经退行性变Mitochondrial membrane protein-associated neurodegeneration (MPAN)最初的特征是步态变化，随后是进行性痉挛性麻痹，进行性肌张力障碍(可能局限于手脚或更广泛性),神经精神异常(如情绪不稳定、抑郁、焦虑、冲动、强迫性、幻觉、执拗、注意力不集中和多动)，以及认知能力下降。 其他早期发现包括吞咽困难、构音障碍、视神经萎缩、轴突神经病变、帕金森病和肠/膀胱失禁。生存期通常可达成年期。晚期疾病的特征是严重痴呆、痉挛、肌张力障碍和帕金森症。

诊断/检测  MPAN的诊断在患有此病的个体中得到了证实为 双等位基因的C19orf12的致病变异。（虽然没有任何非分子检测能够可靠地将MPAN与其他NBIA疾病区分开来，但未进行分子检测的个体的死后神经病理学检查可能有助于支持MPAN的诊断）

管理

临床表现的治疗:痉挛、肌张力障碍和帕金森症的药物治疗;显著神经精神症状的精神治疗;物理，职业，语言和其他治疗。根据需要补充营养和胃饲。使用甘罗溴铵、东莨菪碱透皮贴剂和/或气管造口术处理过量分泌物和吸入风险。

监测:由神经科医生进行常规的药物治疗和行走、说话和吞咽的间隔评估(通常每3-6个月进行一次，但病情稳定的患者可能每年进行一次)。监测接受多巴胺能药物治疗帕金森病的患者对神经精神的不良影响，监测接受多巴胺拮抗剂治疗精神症状的患者帕金森病的发展或恶化。建议每年进行眼科检查。

遗传咨询

MPAN 是以 常染色体隐性遗传方式遗传的。理论上,受累的个体的每个后代有25%的几率受到影响,50%的机会成为一个无症状携带者,和25%的机会为不受累和非携带者。如果已发现家族中的致病变异，则可能对高危家庭成员进行携带者检测，并对高危妊娠进行产前检测。(注:可能为常染色体显性遗传的家系也曾有报道。) 

临床诊断

虽然尚未制定正式的指南来帮助鉴定线粒体膜蛋白相关神经退行性变(MPAN)，但该疾病的几个主要特征有助于将其与其他形式的脑铁积累神经退行性变(neurodegenerationNBIA)区分开来。

有下列症状的个体中应考虑MPAN 

• 发病于儿童期至成年早期，进展缓慢，并存活至成年期 
• 认知能力下降发展为严重痴呆
• 明显的神经精神异常，包括情绪不稳定、抑郁、焦虑、冲动、强迫、幻觉、执拗、注意力不集中和多动 
• 视神经萎缩 
• 肌张力障碍，常发生于手和脚
• 肌无力 
• 早期痉挛性麻痹有时继发弛缓性麻痹  
• 巴宾斯基征阳性  
• 构音障碍 
• MRI观察到大脑苍白球和灰质中铁的积累(图1B)。一系列MRI研究表明，铁积累和脑萎缩随着病程的发展而增加。到目前为止,异常脑铁沉积与所有两种分子检测确诊的MPAN病例(受累的姐妹)[Landouré et al 2013](见基因相关疾病)。由于大多数患者是通过异常的脑MRI研究发现的，这种强烈的相关性可能反映了测量偏倚。 

图 1.

在MPAN A的影像.在PKAN看到典型的虎眼征。  

以下的发现进一步支持了MPAN的诊断:

• 吞咽困难 
• 运动轴突病的模式：在肌电图和神经传导研究中观察到的远端去神经支配与临床发现的从远端到近端深部腱反射丧失是一致。 
• 帕金森症(运动迟缓、强直、震颤、姿势不稳定和/或快速眼动睡眠行为障碍) 
• 大小便失禁 
• 在t2加权的脑MRI上，一些人在苍白球内外之间的内侧髓板有高密度条纹，这可能被误认为是虎眼的迹象 (图 1C). 其他不常见的MRI异常包括广泛性皮质萎缩和小脑萎缩 [Hogarth et al 2013, Schottmann et al 2014] 以及尾状核和壳核t1加权高密度影像 [Schulte et al 2013].  

证实MPAN的诊断

在携带C19orf12双等位基因的 致病性变异的患者中(注意:虽然只有分子检测能够可靠地将MPAN与其他NBIA疾病区分开来，未进行分子检测的个体的死后神经病理学检查(见神经病理学)可以帮助诊断为MPAN。

一项分子遗传学检测 的策略是进行C19orf12的序列分析，C19orf12是目前已知的唯一可以导致MPAN的致病性基因。

另一项 分子遗传学检测 策略是使用包括C19orf12和其他感兴趣的基因在内的多基因包（详见鉴别诊断）。注意:(1)基因包中包含的基因和每个基因的诊断测试敏感性在不同的实验室有差异，而且可能会随着时间而改变。(2)一些多基因包可能包括与本综述中讨论的情况无关的基因。因此,临床医生在同时识别意义不确定的变异和无法解释基本表型的致病性变异时，需要确定哪些基因包可以以最合理的成本最容易识别引起各种临床症状的遗传病因。(3)在一些实验室基因包选项可能包括一个定制的实验室设计的基因包和/或自定义的基于表型的外显子组分析,包括由医生指定的基因。(4)基因包使用的方法可能包括序列分析,缺失/重复分析、和/或其他非基于测序的测试。关于多基因包的介绍，请点击这里。临床医生订购基因测试的更多详细的信息可以在这里找到。

临床表现

线粒体膜蛋白相关神经退行性变(MPAN)的发病通常发生在儿童时期(3-16岁)至成年早期(16-24岁)，但也有报道晚至30岁。在兄弟姐妹中，发病年龄是相似的。

随着更多的病例被发现，MPAN的表型谱可能会扩大。迄今为止，已描述的病例不到100例。不像许多其他形式的脑铁积累神经退行性变（neurodegeneration with brain iron accumulation NBIA)， MPAN的进展通常是缓慢的，直到成人期。然而，罕见的个体具有突然的成人发病和快速进展的报道[Dogu et al 2013, Hogarth et al 2013]。

患此病的人学习走路，通常延续到刚成年时[Hartig et al 2011]。最常见的特征是步态障碍。一些患者表现为视力障碍并伴有视神经萎缩，此症状在儿童期发病型比成人期发病型更常见并且与常见的 c.204_214del11纯合缺失密切相关[Hartig et al 2011, Hogarth et al 2013]。

早期的步态改变会在出现在进行性痉挛性麻痹后。下肢通常比上肢更早、更严重。最初的反应轻微的,大多数受累的个体发展为足底伸肌反应。紧接着，出现下运动神经元的征象，从远端到近端深部腱反射消失，并伴有不同程度的肌肉萎缩。在三个家系中，青春期发病的符合上下运动神经元功能受损，类似肌萎缩性脊髓侧索硬化症的症状最为突出 [Deschauer et al 2012, Schottmann et al 2014]。

肌张力障碍也是一种常见的进行性症状。它可能仅限于手和脚，或更广泛。大多数患者有构音障碍，约有一半患者有吞咽困难。

帕金森症也发生在大约一半的个体中，伴有运动迟缓、强直、震颤、姿势不稳定和快速眼动睡眠行为障碍等症状。帕金森病在成年发作的MPAN中更为常见，尤其是那些快速发展的患者。它也可以出现在青少年发作的MPAN的后期。

与常见的泛酸激酶相关神经退行性变(pantothenate kinase-associated neurodegeneration PKAN)形式的NBIA相比，渐进式认知衰退是MPAN更刺激的症状。

神经精神的变化也很常见和多样化;这些症状包括抑郁、焦虑、情绪不稳定、强迫性、幻觉、持续性、冲动、注意力不集中和多动症。

虽然大小便失禁在其他形式的NBIA病程的后期才被发现，但是一些MPAN患者在疾病早期发展到这种情况时，他们仍然可以活动，认知能力几乎没有下降 [Hogarth et al 2013]。

MPAN的末期以严重的痴呆、痉挛、肌张力障碍和帕金森病为特征。患者不能再走动;由于构音障碍和认知能力下降，交流受到限制。体重减轻、肠道和/或膀胱失禁是常见的。晚期患者可能会有刻板的手或头部运动，并伴有意识改变，但这似乎与癫痫发作无关。吸入性肺炎等并发症通常导致死亡。

基因型-表型的联系 Genotype-Phenotype Correlations

常见的c.204_214del11纯合性 缺失的患者,最初在波兰群体中报道,此类患者在儿童期发病同时有视神经萎缩 [Hartig et al 2011, Hogarth et al 2013]。

致病性变异 c.32C>T与所有已经有报道的案例平均年龄迟发病10年相关（通常c.32C>T 纯合性缺失平均发病年龄为25岁）。

发病率  Prevalence

MPAN是一种新发现的NBIA形式，其流行率粗略估计不到1 / 100万。迄今为止，经分子确认的病例不到100例。随着对MPAN的认识的增加和分子检测被更频繁地使用，这种疾病将可以更好地诊断。

初步诊断后的评估

为了确定诊断为线粒体膜蛋白相关神经退行性变(MPAN)患者的疾病程度和需求，建议进行以下评估:

• 完整的神经学检查，包括行走、说话和吞咽的评估 
• 眼科检查评估视神经萎缩 
• 由内科、职业和/或语言治疗专家进行评估  
• 至少两年做一次脑核磁共振(至少t2加权)   
• 向临床遗传学家和/或遗传咨询师进行咨询   

症状的治疗 

推荐以下的治疗：   

• 肌张力障碍和痉挛的药物治疗，包括考虑口服巴氯芬、三己苯醚、肌内肉毒杆菌毒素，如果有必要，进行鞘内巴氯芬的试验    
• 帕金森病的药物治疗(对左旋多巴的反应在这个人群中是不同的) 
• 精神病学家对有明显神经精神症状的人的治疗   
• 内科，职业，语言和其他治疗   
• 根据需要使用液体营养补充品来帮助维持体重   
• 胃饲管的使用可以帮助尽量减少体重的减轻程度(随着疾病的进展，体重减轻会越来越频繁)并降低吸入性肺炎的风险   
• 甘氨酸或经皮东莨菪碱贴剂可减少流口水过多或难以控制分泌物的人的分泌物量  
• 气管造口术，用于处理分泌物困难的患者 
• 非处方纤维补充剂和/或粪便软化剂来治疗便秘，便秘可能是由不活动、饮食和药物联合引起的   

监测  

患者通常是需要由神经科医生密切关注的，并进行药物治疗和对行走、说话和吞咽的间隔期评估。通常每三到六个月做一次，但对于病情稳定的患者可能一年一次。   

接受多巴胺能药物(用于帕金森病)的患者监测其不良神经精神反应，接受典型或非典型多巴胺拮抗剂(用于精神病学特征)的患者被监测帕金森症的发展或恶化。  

建议每年进行眼科检查。 

亲属风险的评估 

高危亲属遗传咨询相关问题详见遗传咨询。

研究中的治疗  

即使在病例报告中，深部脑刺激(Deep brain stimulation DBS)在MPAN中也没有被专门研究，该方法已成为原发性肌张力障碍的常用治疗方法，并越来越多地用于PKAN继发性肌张力障碍的治疗，并取得了一定的成功。有可能DBS在MPAN中的使用最终将被报道。

目前正在PKAN进行铁螯合使用顺铂的研究 (详见 ClinicalTrials.gov)。在PKAN的一个小的II期试点试验中，MRI评估显示脑铁有显著的减少，尽管没有观察到临床症状的变化 [Zorzi et al 2011]。目前PKAN的双盲、安慰剂对照试验可能会告知是否应该考虑对MPAN进行去铁酮治疗。

在美国和欧盟网站EU Clinical Trials Register上搜索ClinicalTrials.gov，以获取广泛疾病和条件的临床研究信息。

遗传方式 

线粒体膜蛋白相关神经退行性变(MPAN)是以常染色体隐性遗传方式遗传的。 

注意：也有1个家系被报道是以 常染色体显性遗传方式遗传的[Hogarth et al 2013]。

家庭成员的风险——常染色体隐性遗传 

先证者的父母 

• 受累的个体的父母肯定是杂合子。(例如： 致病性变异的携带者)。
  
• 杂合子（携带者）是无症状的。

先证者的同胞

• 在概念,每个受累的个体的同胞有25%的几率受到影响,50%的机会成为一个无症状携带者,,和25%的机会不受累及成为非携带者。
• 不受影响的同胞,他/她是一个携带者的几率是2/3。
• 杂合子（携带者）是无症状的。

先证者的后代   

除非一个MPAN患者有一个受累孩子是受累的或是一个携带者,他/她的后代肯定为C19orf12 致病性变异的杂合子(携带者)。 

其他家庭成员 

先证者的每个同胞为携带者的几率为50%。

携带者(杂合子)的检测  

如果在家族中发现致病变异，就有需要对高危家族成员进行携带者检测。

相关的遗传咨询问题  

计划生育  

• 确定遗传风险的最佳时间：清楚了解的携带者情况以及在怀孕前就需要进行产前测试的可能性。
• 为受累的、携带的或高携带风险的年轻的成年个体,提供适当的遗传咨询(包括讨论后代潜在的风险和生殖方式的选择)

基因储存  

是储存DNA(通常从白细胞中提取)以备将来使用。因为受累的者的基因储存将有可能帮助测试方法和我们对基因、等位基因的变异以及疾病的理解的进展。

成纤维细胞系库

应考虑为受累的个体储存成纤维细胞。

产前诊断与植入前基因诊断  

一旦MPAN​​​​​​​受累的家庭成员被确诊携带致病性变异,有携带者或致病风险的妊娠有可能进行产前测试或植入前遗传诊断。

引用的文献 

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鸣谢  

作者感谢来自欧盟委员会第七框架计划的资助(FP7/2007-2013, HEALTH-F2-2011, grant agreement No. 277984, TIRCON).

版本历史  

• 2014年2月27日（本文）复审  
• 2013年9月3日(署)原稿