临床特征.

MAPT-相关疾病 (MAPT-相关tau蛋白病)的典型临床表现为额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTDP-17)的表现，但也有的是进行性核上性麻痹 （progressive supranuclear palsy,PSP), 皮质基底节变性（corticobasal degeneration，CBD), 轻度晚发的帕金森症候群, 和伴有癫痫的痴呆的临床表现。FTD的临床表现差异很大：有些病人表现为缓慢进展的行为学变化，言语障碍，和（或）合并有锥体外系体征。另一些病人则表现为僵硬，动作徐缓，核上性麻痹和眼睛平扫运动障碍。发病年龄通常在40-60岁，也有更早些或更晚些。该病会在短短的几年内发展为全面痴呆伴缄默症。PSP特征表现为在疾病的早期阶段出现进行性垂直凝视麻痹合并明显平衡障碍。随着疾病的进展，躯干僵硬、构音障碍和吞咽困难变得显著，常常合并额叶执行功能损坏综合征。CBD是一种进行性的神经变性病，它累及额顶部的皮质和基底节, 造成轻度到中度的痴呆并合并有不对称性的帕金森症、观念性运动失用、失语和异己手综合征。

诊断/检测。

MAPT- 相关性疾病的诊断依据：典型的临床表现; 常有神经影像学、SPECT（single-photon emission computed tomography）或  FDG-PET （positron emission tomography with 18F-fluorodeoxyglucose）的 特征性改变 ; 阳性家族史; 及重要的一点：有编码tau蛋白 MAPT 基因的致病性变异。

管理.

对症治疗: 镇静药或抗精神病药物可改善极度焦虑不安、乱走行为、妄想、幻觉等；按常规处理痉挛。配偶和看护人员的心理支持也非常重要。左旋-多巴胺治疗只对部分患者锥体外系体征有改善作用。
应避免的药物或环境因素: 选择性的5羟色胺再吸收抑制剂（The selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI) 帕罗西汀（paroxetine）可能会增加有些FTD病人的认知障碍。

遗传咨询.

MATP-相关疾病遵循常染色体显性遗传方式。 大部分的诊断为MAPT相关疾病的患者常常会有受累的父母一方；然而，由于该病发病晚且病程进展迅速，受累的父母一方常在其子女发病前就已经过世。新发的致病变异及其罕见。MAPT相关疾病的患者每一个孩子都有50%机会通过遗传获得这个致病性变异。当家系的致病等位基因已知时，对极高危的孕妇进行产前诊断是可行的；然而，对（常常）成年后才发病的疾病申请产前诊断通常不多见。

临床诊断

MAPT 致病变异主要发现于典型的额颞叶痴呆(FTDP-17)患者 ;但是，在进行性核上性麻痹（PSP）、皮质基底节变性（CBD） 、晚发型帕金森症候群和伴癫痫的痴呆患者中也发现MAPT 致病变异，说明FTDP-17是一大类tau蛋白病谱系中的一部分 [Kertesz 2003]。 明确诊断MAPT-相关疾病（MAPT-相关tau蛋白病）需要编码tau蛋白的MAPT基因致病性变异的直接依据。以下依据提示FTDP-17的诊断[Neary et al 1998]:

• 额颞叶痴呆和（或）帕金森症候群临床特征
  • 影像学显示额和（或）颞叶病理表现:
  • CT（Computed tomography) 或MRI （magnetic resonance imaging) 常表现额和（或）颞叶萎缩，但早期可能无异常。皮层萎缩和脑室扩大可能不对称；严重程度随时间增加 [Foster et al 1997, van Swieten et al 1999]。
  • SPECT（Single-photon emission computed tomography) 显示大脑前叶灌注量减少，， 在疾病的早期就会出现，早于CT或MRI的表征。
  • FDG-PET （Positron emission tomography with 18F-fluorodeoxyglucose ) 显示额颞叶低代谢，与其它神经退行性疾病例如阿尔兹海默病的特征不同 [Foster 2007]。
  • 在一些伴有早期帕金森症候群的患者，纹状体对18F-fluoro-L-dopa的再摄入减少 [Wszolek et al 1992]。
• 在痴呆合并（或）有帕金森症候群的家族史中一级家系成员有2个或更多，符合常染色体显性遗传方式。
• 受累的个体大脑免疫组化结果显示有tau蛋白阳性的神经元性包涵体。

在大多数病例中，有MAPT致病性变异的个体通常有多个 受累的 一级家系亲属

分子遗传性检测

基因.MAPT, 编码 tau蛋白, 是唯一已知的基因其突变导致遗传性tau蛋白病。
临床检测

• 选择性的基因区域序列分析。 通常提供对外显子1,9-13 及其 内含子的进行测序; 虽然有些实验室可能测序更多的外显子。
• 序列分析。大多数致病性变异位于或邻近外显子9-10编码的微管结合域. 另外有些致病性变异在外显子10后面的 内含子 5’部分, 它会影响外显子10的替代剪接. 在外显子1中发现的唯一一个致病变异位点是 p.Arg5His [Hayashi et al 2002] 和 p.Arg5Leu [Poorkaj et al 2002].
• 缺失/重复 分析。 至今，仅有一例FTD病人描述有MAPT的部分缺失 , 跨越了外显子 6- 9, 导致tau蛋白功能缺失同时又有截短tau蛋白产物毒性增强 [Rovelet-Lecrux et al 2009]。因为这是首例病例， 外显子和整个基因缺失的频率似乎很低。

检测结果解读. 如果一个先证者 的检测得到一个已经报道过的致病性变异其致病性已经被其它研究证实，那么MAPT-相关疾病的诊断就可以确立。在那些检出未报道变异序列的病例，需要进一步的证据来确定该变异的致病性；例如

, 分离 分析, 正常对照模块, 和/或功能分析 (例如微管聚合率）。

检测策略

为了确认/确立一个 先证者的诊断，必须利用分子遗传学检测鉴定出MAPT 的 致病性变异。在以下这些个体应考虑 分子遗传学检测：有MAPT-相关疾病的表型并有痴呆和/或有帕金森征的阳性家族史。

 序列分析的顺序应该取决于致病性变异在先证者祖籍所在的地理区域中致病性变异流行程度。

• 通常，大部分MAPT致病性变异集中在外显子 10 周围和内含子两端区域 (因此，可以被选择性的外显子序列分析 检出)。
• 如何上述方法没能检出一个 致病性变异, MAPT序列分析 应该进一步在外显子9 -13区域 ，最后在 外显子 1。
• 不可能在基因的其它区域存在致病性变异。但是，如果有清楚的家族史和tau蛋白病证据， 整个 MAPT基因的序列分析 和/或缺失/重复分析 也可以考虑。

注释: (1) MAPT的致病性变异很少出现在单发的 额颞叶痴呆病例中 (也就是, 在一个家庭中只发生一次) [Houlden et al 1999, Rizzu et al 1999, Stanford et al 2000, Poorkaj et al 2001], 在群体样本中发生率在 0%- 4% 之间。 (2)  新发 致病性变异发生率已有报道 [Boeve et al 2005]。
预测检测：对无临床症状的成年家庭成员预测风险需要事先明确家系中的 致病性变异。
产前诊断和 植入前遗传诊断 (PGD)：妊娠的风险预测也必须事先有明确的家系中的致病性变异。

临床描述
虽然MAPT 的致病性变异主要发现于患有典型的额颞叶痴呆(FTDP-17)的个体，在PSP、CBD、轻度晚发型帕金森症候群和伴有癫痫的痴呆患者中也发现MAPT 的致病性变异提示FTDP-17是tau蛋白病谱系大家族中一部分[Kertesz 2003]。

基因型-表型相关性

临床表现和神经病理变化随致病性变异在MAPT内的位置不同有很大差异。甚至在同一家系中也存在有差异,提示其它遗传因素或环境因素影响疾病的进展 。例如, 在一个有 p.Pro301Ser 致病性变异的家族中，父亲表现为 FTD 而儿子是 CBD [Bugiani et al 1999]。

• p.Pro301Ser 致病性变异与早发病显著相关，发病年龄为20-40岁 [Lossos et al 2003] ，且有癫痫样痉挛或 肌阵挛发生 [Bugiani et al 1999, Sperfeld et al 1999]。
• 较长病程(达20-30年) 与 p.Arg406Trp致病性变异 相关[Reed et al 1997, van Swieten et al 1999, Ostojic et al 2004] ，且有类似于Alzheimer disease的临床表型 [Rademakers et al 2003]。
• 早期帕金森症候群和进行性核上性麻痹主要发生在有 p.Asn279Lys、 delK280 和p.Ser305Asn剪接供点变异的患者 ，也出现在纯合p.Asn296del变异的患者 [Delisle et al 1999, Stanford et al 2000, Pastor et al 2001, Soliveri et al 2003]。
• 神经纤维缠结（Neurofibrillary tangles，NFT) 或 神经元tau-阳性缠结前体和胶质细胞 tau沉积出现在以下患者中： 外显子9和10 编码区变异和剪接位点变异 [Spillantini et al 1997, Spillantini et al 1998]。携带有 p.Val337Met 和and p.Arg406Trp 变异 (12和13外显子)的患者显示有 NFT 但没有胶质包涵体 [Reed et al 1998, van Swieten et al 1999]。
• 运动神经元病发生在携带有 c.1883+14C>T致病性变异 变异和 p.Lys317Met tau 致病性变异的家系中[Zarranz et al 2005]。
• 精神错乱发生在多个家系中，特别是在 携带有p.Val337Met致病性变异的家系中 [Poorkaj et al 1998]。

外形率

The p.Leu315Arg致病性变异 出现在FTDP-17的患者及其无症状的父母中，说明在有些个体出现不-外显率 [van Herpen et al 2003]。

 p.Asn296del致病性变异 的纯合子在一个非典型的进行性核上性麻痹的患者中发现. 在这个家系的携带有 杂合的 变异人员中，有两人有可能的帕金森病，但没有杂合携带者发展为非典型的帕金森症候群[Pastor et al 2001]。

Rosso et al [2001]也描述了有无症状的人 携带有杂合的p.Asn296del变异。

预期

没有证据显示MAPT-相关疾病有遗传早现。

命名

MAPT 的病原学作用首次在一个称为痴呆-去抑制-帕金森症候群-肌萎缩杂症（dementia-disinhibition-parkinsonism-amyotrophy complex，DDPAC) 家系中被怀疑，它明显地连锁到含有MAPT的染色体 17q21-22区域 [Wilhelmsen et al 1994]。随后 , 这种连锁在其它几种 家族性疾病中被证实，它们以不同的名称出现在旧的文献中，包括家族性（遗传性）匹克病（ Pick's disease）、 家族性进行性皮层下胶质增生、 遗传性言语障碍去抑制痴呆、 苍白球脑桥黑质变性、Wilhelmsen-Lynch 病和广泛性神经纤维缠结的常染色体显性遗传 痴呆[Lanska et al 1994, Wijker et al 1996, Froelich et al 1997, Clark et al 1998, Lendon et al 1998]。

额颞叶痴呆和帕金森症候群关联染色体 17（FTDP-17) 这个术语是在1996年Ann Arbor的讨论会上提出的，为了能包括13个FTD大家系的临床和病理特征，这些病例多合并有帕金森症候群，并与 染色体17q21-q22 密切关联 [Foster et al 1997]。

患病率

 MAPT-相关疾病的患病率目前未知。

MAPT致病性变异在有痴呆家族史的 FTD 患者中出现频率范围是13%-30% [Houlden et al 1999, Rosso et al 2002]. MAPT致病性变异在患有FTD的单发的病例 （即，在家系中只出现一次) 中很少，在其它tau蛋白病例如PSP中也少 [Rosso et al 2002, Donker Kaat et al 2009]。

PSP的患病率估计是6/100,000 , 男女 受累的机会均等。多数 PSP病例是单发的 , 只有7% 患者有清楚的家族史。即使有清楚的家族史，MAPT致病性变异也很少(<10%) [Donker Kaat et al 2009]。

CBD 可能比PSP更少, 虽然该病常常会被误诊，实际的患病率不得而知。有少数几个CBD病例报道了MAPT致病性变异，但患有CBD的个体携带变异的比例未知。

额颞叶痴呆（FTD）

大约25%的额颞叶痴呆患者 (FTD)有家族史并表现为 常染色体显性遗传。

MAPT 的致病变异在有额颞叶痴呆的家系中有60%没有被检出 [Rizzu et al 1999]。

• 有些额颞叶痴呆家系显示与 染色体 17q21.1连锁的证据, 既无MAPT基因的致病变异，神经病理检测也没有发现 tau 病理特征。如果 受累的个体没有 tau 包涵体却出现了 FTLD-U典型的泛肽素-免疫反应病理表征,这个家系的患者可能的致病原因是位于距离染色体17q21MAPT基因靠近中性粒 ~1.5 Mb 远的GRN (也称为 PGRN) 发生致病性变异  (参见 GRN-Related Frontotemporal Dementia)。
• 其它额颞叶痴呆相关的基因发现位于染色体 3 (核内体 ESCRTIII-复合物 亚单位基因, CHMP2B (CHMP2B-相关额颞叶痴呆) [Skibinski et al 2005] 和染色体 9p21.1-p12 (valosin-containing protein gene (inclusion body myopathy with Paget disease of bone and/or frontotemporal dementia [IBMPFD]) [Watts et al 2004]。
• 另一种与amyotrophic lateral sclerosis相关的遗传性额颞叶痴呆连锁到染色体 9q21-q22 [Hosler et al 2000]; 至今也未确定其基因。
• 再者， 编码 TAR DNA-结合蛋白 43 (TARDBP)的基因发生 致病性变异在无运动神经元病的FTD患者中发现 [Borroni et al 2009], 虽然，它是家族性 FTD大家庭里的较少的案例。参见 TARDBP-Related Amyotrophic Lateral Sclerosis。

其它考虑。 结构影像学可能显示的局灶性萎缩需要排除其它痴呆的可能 (例如, 额脑膜瘤，慢性硬膜下水肿)。

• 在缺乏影像学额颞叶萎缩证据时，出现轻度行为学异常, 明显的记忆障碍和丧失自主性, 或找词困难应该考虑诊断Alzheimer disease 。
• 虽然FTDP-17 可能出现帕金森症候群, 其它一些基因 缺陷或位点与 家族性帕金森病相关 (参加 Parkinson Disease Overview)。
• 其它 与痴呆和帕金森病特征相关的家族性 神经系统疾病包括 Huntington disease,  Lewy 小体痴呆和 prion diseases 也需要排除。
• 非遗传因素也需要排除。

进行性和上性麻痹 (PSP)

大多数 PSP病例为单发的 (即一个家庭只有一例发生), 虽然 家族性聚集似乎比对照组要高些，很少有常染色体显性遗传遗传模式的家系 [Donker Kaat et al 2009]。

皮质基底节变性 (CBD)

大多数病例为 单发的, 虽然有少数有遗传性的家系病例报道。

首诊后的评估

为确定已诊断为MAPT-相关疾病患者的严重程度，建议评估以下几项:

• 结构清晰的疾病史及家族史
• 体查及神经专科检查
• 神经心理测试检查评估认知障碍的深度和广度

对症治疗

镇静药或抗精神病药物可改善极度焦虑不安、乱走行为、妄想、幻觉等。按常规处理痉挛。左旋多巴胺治疗只对部分患者锥体外系体征有改善作用。

行为学改变和丧失洞察力和判断能力的FTDP-17患者常常是配偶或看护的一大负担，因此，需要向配偶和看护交代疾病信息和提供心理支持。

避免药物/环境因素

一项临床实验研究显示选择性的5羟色胺再吸收抑制剂（SSRI）帕罗西汀增加FTD病人的认知障碍[Deakin et al 2004]。相反，更早的一项研究显示另一种SSRI药物曲唑酮能改善行为学和焦虑行为而没有降低认知能力 [Lebert et al 2004]。需要进一步研究阐明这一问题。

家庭成员的风险评估

需要 遗传咨询，请查看 遗传咨询 关于检测家庭成员风险有关事宜来。

尚在研究阶段的治疗

一种被认为可能会稳定微管神经激活肽davunetide正在进行临床II期实验研究，主要在诸如PSP、 CBD和FTDP-17t的au蛋白病患者中评估安全性和耐受性。

同时，也有其它一些临床实验在FTD患者中进行，另一种实验评价 oxytocin对社会认知的改善效果。

搜索 ClinicalTrials.gov 查看更多的FTD 研究信息和获得其它更多其它疾病的临床实验资料。

遗传方式

MATP-相关疾病遵循常染色体显性遗传方式。

家庭成员风险
先证者的父母

• 大部分的诊断为MAPT相关疾病的患者常常会有受累的父母一方有额颞叶痴呆和（或）帕金森症候群的临床表现；然而，由于该病发病晚且病程进展迅速，受累的父母一方常在其子女发病前就已经过世。
• MAPT相关疾病的先证者 可能会由于 de novo致病性变异导致疾病的发生。 新发致病变异的病例及其罕见; 有一例病例报道 [Boeve et al 2005]。
• 建议对明显是de novo致病性变异的父母进行重新评估，包括 MAPT分子遗传学检测，因为有报道显示有些少数变异出现降低的外显率  (p.Leu315Arg and p.Asn296del)。

注释: 虽然大多数诊断为MAPT相关疾病的患者有一个受累的父母一方，但家族史可能因为没有发现受累家庭成员而表现为阴性，可能父母在发病前已经过世，不完全 外显率, 或是受累父母发病很晚。
先证者的兄弟姐妹

• 先证者兄弟姐妹的风险取决于先证者 父母的遗传状态。
• 如果先证者有受累的父母一方或有致病的等位基因, 那么兄弟姐妹遗传致病的等位基因机会是50%. 由于一些致病性变异的不全外显率 (例如, p.Leu315Arg) ，有些人遗传了致病的等位基因可能没有症状。
• 当父母没有临床上受累依据，先证者兄弟姐妹的风险会很低。如果先证者的父母双方的血白细胞DNA都没有检测到致病性变异 , 有两种可能解释：父母一方的胚系嵌合 或先证者的de novo 致病变异. 一例胚系嵌合见Boeve et al [2005]的报道, 他们研究表明受累的两个孩子携带有杂合的MAPT 致病变异，而父母双方都没有携带。

先证者的子女. 每个MAPT相关疾病的个体都有50%风险将致病性变异传给子女。
先证者的其他家庭成员. 遗传给其他家庭成员的风险取决于先证者 父母的遗传状态 :如果父母一方是受累的 或携带有MAPT致病性变异, 他或她的家庭成员就有风险。

遗传咨询相关事宜

有明显 de novo致病性变异的家庭需考虑问题. 当有常染色体显性遗传的先证者父母双方没有查到致病性变异或有明确临床症状,可能先证者有新发的致病性变异。但是，可能还有非医学相关解释包括非生物学父亲 or 母亲 (例如，辅助生殖)或没公开的领养
家庭规划

• 决定做遗传风险检测及讨论产前诊断可能性的最佳时间是在怀孕前。
• 为受累的或有风险的年轻人提供 遗传咨询是合适的 (包括讨论可能的遗传风险及生育措施选择)。

  检测有风险的无症状成人。 检测出无症状的风险携带成人是可能的，参考分子遗传学检测描述的原则。 这个检测并不能预测疾病的发病时间、疾病严重程度、可能出现的症状、在无症状个体中进展速度。当筛查风险个体时，受累的 家庭成员之一需要首先做分子诊断以确诊。

  在没有明确疾病症状之前检测致病性变异是一种预测检验。有风险的无症状成年家庭成员可能想通过检测来提前做好生育、财务或职业计划。有些人可能仅仅是简单的“想知道”自己是否有。检测无症状的风险家庭成年人通常会预先面谈关于检测的动机、个人关于MAPT-相关 tau蛋白病的知识、阳性或阴性结果的可能影响和检测的神经状态。要做检测的人需要咨询那些可能他们可能遇到关于健康、寿命、残基保险、就业、教育歧视和社交或家庭成员变化等问题。其它相关的事宜要考虑其它家庭成员的风险情况。事先一定要获得知情同意书并保存在案。有阳性结果的人需要安排长期随访和评估。
  检测没有症状的风险儿童. 一致认为不应该对年龄小于18岁以下的无症状的儿童进行风险检测。对无症状的儿童进行检测争论的焦点在于这剥夺了孩子们想知道或不想知道的选择权利，它可能会招致家庭内部或其它社会情景下的坏名声，导致严重的教育和职业不好后果。

  可参见全国遗传咨询协会 position statement 关于未成年人晚发遗传病检测和美国儿童学院和美国医学遗传学院和基因组学 policy statement: 儿童遗传检测和筛查伦理学和政策事宜。

产前诊断和植入前遗传诊断

一旦MAPT致病性变异 在一个受累的 家庭成员中被确定, 对高危妊妇进行产前诊断 和植入前遗传诊断就可能了。

不同的医疗专家或同一家庭内产前诊断的预期可能存在不同, 特别是当这个检测是为了终止妊娠的目的。虽说大部分中心可能将终止妊娠的决定交由父母来决定，也应该适当地和父母进行讨论。

发布的指南/一致陈述

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更新历史

• 26 October 2010 (me) Comprehensive update posted live
• 18 November 2005 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 5 August 2003 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 7 November 2000 (me) Review posted to live Web site
• 30 June 2000 (jvs) Original submission