提示性发现

具有以下临床和影像学发现的个体，应怀疑遗传性纤维化性皮肌炎伴腱挛缩，肌病和肺纤维化（POIKTMP）。

临床

• 皮肤 (Figure 1图1 和d Figure 2图2):
  • 早发性硬皮病（以脸颊和脸部红斑，皮肤萎缩，毛细血管扩张和斑驳的色素沉着为特征），头皮头发稀疏，睫毛和/或眉毛稀疏或缺失的贫血
  • 多汗症不耐高温
  • 四肢轻度淋巴水肿

• 多发性挛缩，尤其是儿童三头肌肱三头肌挛缩
• 肌病伴弥漫性进行性肌无力，脊柱侧弯
• 限制性肺综合征和/或肺纤维化
• 外分泌胰腺功能不全
• 肝功能不全
• 血液学异常，如血小板减少，骨髓细胞减少

• 其他：

  • 相对矮小的身材
  • 白内障
  • 指甲营养不良

Figure 1.

图1：面部和头皮皮肤病变AE。小儿头皮，眉毛和睫毛的硬皮病和脱发

Figure 2.

图2 ：下肢皮肤病变A.上肢湿疹样和牛皮癣样皮肤病

影像学

• 参见图3。肌肉MRI通常显示腿部严重弥漫性脂肪浸润，尤其是：
  • 股外侧肌（胫骨后部相对保留）；和
  • 大腿前部（后部相对保留）。
• 这些发现可以证实无症状个体的肌肉受累

Figure 3.

肌肉MRI（大腿和小腿的冠状图像； T 1加权序列）A.大腿前室的弥漫性明亮外观（上图），特别是在外侧外侧肌和小腿的后室（更多） ...Figure 3.

建立诊断

POIKTMP的诊断建立在早发性硬皮病伴有其他异常的先证者中，尤其是肌肉挛缩和/或肌肉无力，并通过分子遗传学检测鉴定FAM111B中的杂合致病性错义突变（表1）。

分子遗传学检测方法可以包括单基因检测，多基因组的使用以及更全面的 基因组检测：

• 单基因测试。首先执行FAM111B的序列分析。
  可以进行基因靶向的缺失/重复分析；但是，由于POIKTMP可能是由显性负遗传机制引起的，并且由于尚未报告大的基因内缺失或重复，因此测试基因内缺失或重复不太可能确定致病变异（请参见Molecular Genetics）。
• 多基因panel，其包括FAM111B和其他感兴趣的基因（见鉴别诊断）也可以被考虑。注意：（1）panel中包含的基因以及每种基因所用测试的诊断敏感性随实验室和时间的不同而变化。（2）一些多基因组可能包含与本《基因综述》中讨论的病症无关的基因；因此，临床医生需要确定哪个多基因组能够以最合理的成本提供最佳机会，以鉴定疾病的遗传原因，同时限制对无法解释潜在表型的基因中的致病变异的鉴定。（3）专家组中使用的方法可能包括序列分析，缺失/重复分析和/或其他基于非序列的测试。
  
• 更复杂的 基因组的 检测 如果单基因测序检测（和/或使用包含FAM111B的多基因检测方法）未能确认具有POIKTMP功能的个体的诊断，则可以考虑进行包括外显子组测序和基因组测序在内的更全面的基因组检测。这样的测试可以提供先前未考虑的诊断（例如，导致相似临床表现的一个或多个不同基因的突变）。

  表格1。

  分子遗传学检测用于肌腱挛缩症，肌病和肺纤维化的遗传性纤维化硬皮病

  基因  1	测试方法	可通过这种方法检测到的具有致病变异体2的先证者所占的比例
  FAM111B	序列分析 3	13/13  4
  	基因靶向的缺失/重复分析 5	未知6

  1.请参阅表A基因和数据库的染色体 基因和蛋白质。

  2.有关在该基因中检测到的等位基因突变的信息，请参见《分子遗传学》。

  3.序列分析可检测出各种变异，可能是致病性或良性，可能良性的变体。致病性变异可能包括小的基因内缺失/插入和错义，无义和剪接位点变异；通常，未检测到外显子或全基因缺失/重复。

  4.Mercier等[2013]，Mercier等[2015]，Seo等[2016]，Takeichi等[2017]

  5.基因靶向的缺失/重复分析检测基因内缺失或重复。可以使用的方法包括：定量PCR，长距离PCR，多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和设计用于检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。

  6.在受影响的个体和功能研究中检测到的变异体谱[作者，未发表的观察结果]提示疾病为显性负性机制。因此，缺失 / 重复测试不太可能检测出致病变异。

  able 1.

临床描述

具有肌腱挛缩，肌病和肺纤维化（POIKTMP）的遗传性纤维化硬皮病的患者可以表现出很少或许多相关的临床特征。功能的严重性（例如，皮肤或肌肉异常）可能会有所不同。已经观察到家族内临床变异性[ Khumalo等人2006，Seo等人2016 ]。

值得注意的是，以下对临床特征的描述是基于迄今已发表的25 例经分子确诊的受影响个体的发现[ Mercier等，2013；Mercier等，2015；Seo等，2016；Takeichi等，2017 ]。

值得注意的是，据报道三人具有Rothmund-Thomson综合征样表型的个体可能具有FAM111B致病变异。然而，尚无法进行分子诊断[ Lessem et al 1980，Otsu et al 2008，Meier＆Schwarz 2012 ]。

皮肤。皮肤异常是最早的发现。值得注意的是，随着时间的推移，皮肤病变-特别是面部皮肤恶性皮肤病-会改善。

• 皮肤异色病出现在婴儿早期，通常在头六个月。它主要定位在面部（图1）。暴露在阳光下会出现面部红斑的短暂加重。斑驳的色素沉着也是硬皮病的组成部分。
• 大多数人都患有多汗症。
• 下肢和/或上肢淋巴水肿，可能在儿童时期出现，通常较轻；蜂窝织炎可使其并发。
• 慢性红斑和鳞状皮肤病，经常在四肢观察到被描述为湿疹样，鱼鳞样病或牛皮癣样病
• 还可观察到手指硬化和轻度掌跖角化病。
• 头发/指甲。在几乎所有受累的个体中发现稀疏的头皮头发和稀疏或不存在的睫毛和/或不同严重程度的眉毛。三个受影响的个体患有轻度指甲发育不良。

肌肉

• 肌肉挛缩症通常出现在儿童时期，最早可在两岁时出现。受累最常见的肌肉是肱三头肌，导致跟腱缩短和足内翻畸形。还观察到上肢挛缩（肱二头肌和腕伸肌）。
• 肌病。大多数受影响的个体会发展出四肢的近端和远端肌肉的进行性肌无力。第一种表现（在下肢中观察到）是近端而不是远端。肌肉无力的变化范围从童年时期的走动丧失到成年后没有症状[ Mercier等，2013；Mercier等，2015；Seo等，2016；Takeichi等，2017 ]。

  肌肉无力通常与肌肉萎缩有关，有时与胸腰椎侧弯有关。

  血清肌酸激酶正常或轻度升高。执行时，肌电图可能显示正常或肌病模式。

肺.

• 可以观察到复发性支气管炎。肺功能异常伴有限制性肺疾病是常见的。
• 一些成年人发展为进行性间质性肺纤维化，表现为进行性呼吸困难和干咳。在出现首次呼吸道症状后三到四年内，它可能会危及生命。

消化道

• 胰腺外分泌功能不全（在受累的个体中很常见）通常始于儿童时期。表现为大便过多和腹泻，如果不及时治疗，会导致脂肪和脂溶性维生素的长期吸收不良。根据粪便弹性蛋白酶缺乏症确诊。

  肝功能不全（报告于一些受累的个体中）最初表现为转氨酶，碱性磷酸酶，γ-谷氨酰转移酶和/或胆红素轻度升高。一个人患有肝肿大和胆汁淤积。

其他

• 据报道，相对的矮小身材和/或体重增加与青春期延迟有关。
• 血液学发现包括嗜酸性粒细胞增多或轻度血小板减少。在多重家族中报道了骨髓细胞减少[ Seo et al 2016 ]。
• 甲状腺功能减退症的描述是在一个14岁的女孩中[ Takeichi et al 2017 ]。
• 眼睛。据报道，白内障是在13岁的女孩中出现的[ Mercier等，2015年 ]。

• 认知发展和功能正常。值得注意的是，一个人患有精神分裂症[ Mercier et al 2015 ]，这可能是偶然的关联。

  组织病理学

组织病理学

• 肌肉组织学显示大量脂肪浸润。残留的肌肉组织由具有正常纤维或具有中央核的萎缩纤维的碎裂的肌肉束组成（图4 AD）。在组织化学或免疫标记上未发现神经病变特征（即正常的ATPase模式）或线粒体网络异常。蛋白质印迹分析可以显示钙蛋白酶的第二次减少。
• 皮肤组织学显示表皮萎缩的特征性模式，在真皮的浅层和深层真皮中具有胶原蛋白硬化和弹性变性。乳头状真皮中的弹性球体与弥漫性轻微的胶原硬化有关（图4 EF）。
• 在一个南非家庭的一个受影响成员的尸检结果中发现，脂肪的弥散性扩散和包括肺，食道和胰腺在内的器官的纤维化[ Khumalo et al 2006 ]。

Figure 4

图 4 A-D.肌肉组织学：

A、 B.脂肪组织，与正常肌束相邻的支离破碎的肌束

C、 D.非特异性肌病性改变与纤维大小的变化（苏木精和伊红染色[H&E]；A:x20放大，B-D:x100）

E-F.皮肤组织学：

E、 表皮萎缩，硬皮病样特征伴弥漫性轻度胶原硬化（H&E；x20放大）

F、 弹性营养不良伴真皮乳头内弹性球（箭头）形成（Weigert染色；x150）

摘自Mercier等人[2015]

基因型-表型相关

POIKTMP最常见的原因是蛋白质的预测胰蛋白酶样半胱氨酸/丝氨酸肽酶结构域，特别是功能域环中的错义 FAM111B致病变体的杂合性。

• 位于环外的上游变异体（密码子421、430）似乎与较不严重的表型有关，特别是在肌肉特征方面[ Mercier et al 2015，Seo et al 2016，Takeichi et al 2017 ]。
• 该表型在密码子621致病变种似乎比在密码子625，627与致病变种观察到表型较不严重，和628 [ 库马洛等人2006，Mercier的等2013 ]。

需要进一步的研究来确认这些初步的基因型与表型的相关性。

外显率

据我们所知， POIKTMP的外显率是100％，在儿童早期的皮肤功能发生。

患病率

POIKTMP的患病率未知。迄今为止，仅报道了25例具有分子确证的POIKTMP的个体。这种情况被认为是普遍存在的，可能未得到充分诊断。

初步诊断后的评估

为了确定诊断为遗传性纤维化鬼臼皮炎伴肌腱挛缩，肌病和肺纤维化（POIKTMP）的患者的疾病程度和需求，建议进行以下评估：

• 皮肤病学评估
• 物理疗法评估
• 由肺部专家进行的评估，包括肺功能测试，以评估限制性肺疾病和/或肺纤维化
• 肌肉MRI评估渐进性肌肉受累（可选）
• 验血：
  • 肝功能: SGOT, SGPT, ALP, GGT
  • 基线全血细胞计数与鉴别。如果有临床指征，则应通过CBC和骨髓活检对有贫血或血细胞减少症临床证据的个体进行评估
• 如果存在脂肪泻，粪便中的弹性蛋白酶水平
• 眼科检查以评估白内障或其他异常
• 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

对症治疗

皮肤科的

• 避免过度日晒，并使用同时具有UVA和UVB防护的防晒霜
• 脉冲染料激光可以作为老年治疗皮疹的毛细血管扩张成分的一种治疗方法，在较年长的人群中进行讨论。但是，没有有关其使用的数据。
• 避免过多的热量暴露和控制发烧，尤其是在生命的最初几年中，以防止过热
• 淋巴水肿管理（手动淋巴引流，压迫）
• 局部治疗湿疹样病变（润肤剂，局部类固醇）

肌肉

• 物理疗法和运动以促进活动能力和预防挛缩
• 对于肌肉无力的人，还应补充钙和维生素D，以预防骨质减少。

肺

• 必要时使用自动充气的手动通气袋或机械吹气-吹气装置
• 必要时进行无创通气

胰腺。补充胰酶治疗胰腺外分泌功能不全

肝。熊去氧胆酸治疗胆汁淤积

成长。根据需要进行肠内喂养

白内障。手术切除视觉上明显的白内障

监管

从诊断时开始的年度监视（以适应患者的症状）：

• 皮肤病学评估，用于皮肤病，四肢淋巴水肿，湿疹样病变，指甲和头发的变化
• 物理疗法评估肌肉无力或挛缩
• 肺功能检查
• 验血：
  • 全血细胞计数与鉴别
  • 肝功能测试：SGOT，SGPT，ALP，GGT
  • 眼科检查
• 监测骨科并发症，尤其是挛缩（注意跟腱挛缩）和脊柱侧弯

需要避免的用药/情况

避免以下情况：

• 过度暴露于阳光下，可能加剧皮疹
• 由于多汗症继发的热不耐症而暴露于热

评估家庭及亲戚的发病风险

为亲属遗传风险检测的相关事项要做遗传咨询的，见遗传咨询（ Genetic Counseling） 。

临床试验

对于该病及相关情况临床研究的信息，请搜索 ClinicalTrials.gov 美国和 www.ClinicalTrialsRegister.eu 欧洲

遗传方式

具有肌腱挛缩，肌病和肺纤维化（POIKTMP）的遗传性纤维化硬皮病以常染色体显性遗传 。

先证者的父母

• 被诊断为POIKTMP的个体中约有50％的父母有患病，而新发生的FAM111B 致病性变异 导致了该疾病。

• 
  

  如果在任何一个亲本的白细胞DNA中都无法检测到在先证者中发现的致病性变异 ，则可能的解释包括先证者中的新发生致病变异或亲本中的种系镶嵌。尽管没有关于种系镶嵌的实例的报道，但仍有可能。

  
  

 先证者的同胞

• 先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状况。

• 如果一个先证者的家长为 受累的，同胞的风险为50％; 观察到家族内临床变异性（见临床描述）。
• 当父母在临床上不受影响时，对先证者同胞的风险似乎非常低。
• 如果先证者中所找到的FAM111B致病变异不能在任一亲本的白细胞DNA检测到，理论上家长存在胚系嵌合的可能性。同胞经验性再发风险大约为1％。

 先证者的后代. 患有POIKTMP的个体的每个孩子都有50％的机会遗传FAM111B致病性变异；观察到家族内临床变异性（见临床描述）。

其他家庭成员。对其他家庭成员的风险取决于先证者父母的状况：如果父母是受累的，则他或她的家庭成员可能处于危险之中。

有明显新发生 de novo 致病性变异的家庭需要考虑的： 

当具有常染色体显性遗传 状况的先证者的父母均未检测到先证者的致病变体或该疾病的临床证据时，该致病变体很可能是新发生的。但是，也要考虑到非医学的解释，包括非生物学父亲 或母亲（例如，辅助生殖）和未公开的收养。

家庭计划

• 确定遗传风险和讨论产前检查可用性的最佳时间是在怀孕之前。
• 向 受累的 或处于危险中的年轻人提供遗传咨询（包括对后代的潜在风险和生殖选择的讨论）是适当的。

DNA库  是DNA（通常从白细胞中提取）的存储，以备将来使用。由于测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解将来可能会改善，因此应考虑到受累的个体的库DNA 。

产前检查和植入前遗传学诊断

一旦在受累的家庭成员中发现了FAM111B致病性变异，就可以对风险增加的妊娠进行产前检测，并为POIKTMP进行 植入前遗传诊断。​​​​​​​