【初稿】 可遗传的肺动脉高压

Heritable Pulmonary Arterial Hypertension

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翻译者：赵一,弓孟春

Initial Posting: 2017-08-22 05:21:33; Last Update: 2017-08-22 05:21:33.

概述

临床特征。

肺 动脉高压(PAH)以肺小动脉的广泛梗阻和闭塞为主要特征。当阻塞的血管达到一定数量时，肺血阻力增大，右心室室内压代偿性升高以维持肺血流量。当右心室 代偿达到极限时，进行性心力衰竭随之发生。首发症状包括呼吸困难(60%)、乏力(19%)、晕厥(8%)、胸痛(7%)、心悸(5%)和下肢水肿 (3%)。各年龄段都可能发病，但确诊时的平均年龄是36岁。诊断后平均生存期为2.8年；目前的治疗方案确实可以改善临床机能，但是对延长生存期的作用有限。可遗传的肺动脉高压(HPAH)包括肺动脉高压(即家族成员中有两个及以上患病)和单纯性肺动脉高压(即家族中仅有一人发病，且检测出)。可遗传的肺动脉高压大部分(75%)由BMPR2基因的致病变异导致；其他基因(即ACVRL1, KCNK3, CAV1, SMAD9, BMPR1B等)的致病变异不常见(1-3%)。可遗传的肺动脉高压与其他不明原因引起的肺动脉高压有完全相同的症状、体征和组织学表现。家族性肺动脉高压患者从出现症状到明确诊断的时间较短，这可能是因为有家族史而对该病有了解。三份回顾性研究显示，带有BMPR2基因致病变异的肺动脉高压患者，其疾病表现更为严重。

诊断/检查。

可通过确认肺动脉高压存在(即静息时平均肺动脉压>25 mmHg或在运动时>30 mmHg)和排除其他已知病因进行肺动脉高压的临床诊断。而可遗传的肺动脉高压可进一步通过家族中两个及以上成员出现肺动脉高压或单纯性病例(即家族中仅有一人发病)中检测出致病变异确 诊。

管理。

症状治疗：美国大多数地区都有专门从事肺动脉高压诊断和治疗的转诊中心，应鼓励所有疑似肺动脉高压患者进行咨询。持续静脉注射依前列醇是目前最有效的治疗方法，是针对有生命危险的肺动脉高压患者的标准治疗方法；其他批准的药物包括其他前列环素类似物，内皮素阻断剂，磷酸二酯酶抑制剂和鸟苷酸环化酶激动剂。少数患者对口服钙通道阻滞剂反应良好。根据需要常规使用慢性抗凝治疗、利尿剂和辅助供氧。目前尚无已被证明可逆转增殖性血管疾病(肺动脉高压的解剖学基础)的药物。肺移植有效，但长期生存受到慢性排异的限制。通常需要用延迟作出肺移植决定的月份跨度来评估许多不同药物或药物组合的获益。

应避免的药物/情况： 食欲抑制剂，如氟苯丙胺/苯丁胺，右芬氟拉明和安非拉酮(二乙基丙酸); 可卡因、苯丙胺和引起血管收缩的相关化合物; 缺氧（包括与高海拔有关的缺氧）; 可能的用于口服避孕或激素替代治疗的雌激素化合物。非法药物使用，特别是甲基苯丙胺，是一些地区肺动脉高压的一个重要病因。

针对有患病风险的亲属的评估：世卫组织指南推荐每隔几年对有患病风险的家族成员进行经胸部超声心动图筛查，以实现早期发现和治疗。在与可遗传的肺动脉高压相关的基因中具有已知致病变异的家族中，使用分子遗传学检查来弄清存在患病风险的亲属的基因遗传状态，可以使得没有家族特异性致病变异的个体避免进行临床筛查。然而，分子遗传学检查对有患病风险的家族成员的早期诊断作用仍然没有论证清楚。

其他： 妊娠期出现肺动脉高压的单例报告引起对怀孕有导致肺动脉高压的风险的关注，但没有关于肺动脉高压妇女最佳避孕方法的共识；但是，最近在宫内节育器上取得的进步表明这种方法具有优势。

遗传咨询。

可遗传的肺动脉高压为常染色体显性遗传性。BMPR2致病变异的平均低，整体约为20％，且为性别依赖。所有年龄段都可能出现肺动脉高压，携带BMPR2致病变异的男性，其终生发病风险为14％，而在女性中为42％。(ACVRL1、KCNK3、CAV1、SMAD9和 BMPR1B基因中的致病变异的外显率未知。) 如果的父母之一具有致病变异，则每个同胞遗传这种致病变异的风险为50％；然而，由于BMPR1B致病变异的外显率降低，一个同胞出现肺动脉高压的风险约为10％(50％x〜20％)。同样地，患者的每个孩子都有50％的风险遗传突变；然而，由于外显率降低，遗传BMPR2致病变异的后代出现肺动脉高压的风险约为10％(50％x〜20％)。如果已经在家族中鉴定出致病变异，则可以在高风险妊娠前进行产前检查。 

诊断

虽然肺动脉高压(PAH)的诊断标准没有发生变化[Hoeper et al 2013], 但是相关疾病命名已经发生了改变。

可遗传的肺动脉高压(HPAH)包括肺动脉高压(即家族成员中有两个及以上患病)和单纯性肺动脉高压 (即家族中仅有一人发病，且在已知基因中检测出)。

注：WHO将肺高压(PH)分为五大类[Simonneau et al 2013]。肺动脉高压为第1类，是排除其他类别之后作出的临床诊断。其他类包括心脏病所致肺高压(第2类)、肺部疾病或低氧所致肺高压(第3类)、慢性血栓栓塞性肺高压(第4类)和多种机制、代谢紊乱、结节病或脾切除引起的肺高压(第5类)。

疑诊

没有其他病因的情况下，应对出现以下症状的患者怀疑诊断可遗传的肺动脉高压(HPAH)[Hoeper et al 2013]：

  • 症状：无、呼吸困难、乏力、胸痛、心悸、晕厥或水肿
  • 体征 (体格检查中的异常现象) 包括
    • 肺动脉瓣部分第二心音增强
    • 右心室隆起或者心脏杂音，例如由于右心室扩张导致的三尖瓣返流
    • 右心衰的体征，例如静脉压升高、水肿或是肝肿大(病程后期)

帮助确诊肺动脉高压并且将其与其他类别肺高压区别的临床检查：

  • 心电图(ECG)可表现出提示右心房或右心室肥大或劳损的改变。而其他心脏病相关肺高压(第2类肺高压)患者的心电图可显示其他改变。
  • 肺功能测试可为正常或表现为轻度限制性。对于肺实质疾病相关的肺高压(第3类肺高压)患者，其肺功能检测可提示有阻塞性和/或限制性疾病。
  • 胸部X线检查显示正常肺实质，可能显示心脏增大。对于肺实质疾病相关的肺高压(第3类肺高压)患者，其胸部X线检查可显示其他肺部疾病改变。
  • 肺灌注扫描显示正常肺血分布或有斑驳，也可能会显示节段性或更大范围的灌注缺损，提示肺栓塞(第4组)。
  • 胸部CT显示正常的肺实质。对于肺实质疾病相关的肺高压(第3类肺高压)患者，其高分辨率成像可显示肺间质病或肺气肿改变。CT血管造影技术近年来取得极大进步，并且属于无创检查；因此它能有助于大多数肺高压患者的病情评估。慢性血栓栓塞性肺高压(CTEPH)(第4类肺高压)的血管造影特征包括袋状缺损和血管内网，其与在急性肺栓塞中可见的腔内血栓充盈缺损明显不同。
  • 超声心动图，一种无创检查，有时可用于估计肺动脉收缩压和/或显示右心室或右心房的病变。超声心动图也用于筛查可引起肺高压(第2类肺高压)的瓣膜或左心室(LV)疾病。
  • 心导管插入术可通过直接测量肺动脉压并排除其他心脏异常来确认肺动脉高压的诊断。因为由左心室舒张功能障碍(第2类肺高压)导致的楔压升高可能是引起临床上需要不同治疗的肺高压的隐藏原因，所以推荐对所有疑似肺高压的患者进行导管插入术。在导管插入期间使用血管扩张剂(即吸入一氧化氮)和/或流体负荷进行负荷试验对于评估指导正确治疗的生理反应很重要。注：转诊中心以外的医院可能不能进行负荷试验。
  • 移植时的肺组织病理学检查提示小肺动脉闭塞，一些情况下可出现丛状病变，否则为正常。以下几种病理生理特征可能会导致肺小动脉闭塞：血管壁内膜和中膜层增生、血管痉挛和微血栓形成。以上其他检测结果符合肺动脉高压诊断的患者不推荐进行肺活检，但在罕见的情况下，肺组织病理学检测确实能够显示其他一些病变[Palevsky et al 1989]。 

确诊

临床上可通过以下标准对明确可遗传的肺动脉高压的诊断[Hoeper et al 2013]：

  • 通过右心导管插入术确认肺动脉高压存在(即静息时平均肺动脉压>25 mmHg或在运动时>30 mmHg)
  • 排除肺高压(PH)的其他已知病因(见鉴别诊断)
  • 在已知与可遗传的肺动脉高压相关的基因(见Table 1a, Table 1b)之一中鉴定出杂合型致病变异和/或在的一个或多个家族成员中确诊肺动脉高压

分子检测手段包括序列单检测 或使用多基因面板。

  • 序列单检测 在以下情况时可考虑使用(1) 某一特定基因的突变导致了很大一部分疾病的发生或是(2) 多种因素 (包括例如临床表现、实验室检查、家族史ancestry) 提示某一特定基因的突变最有可能。首先进行目的基因的序列分析，如果没有发现，则进行基因靶向缺失/重复分析。对于可遗传的肺动脉高压，推荐的检测顺序  (与致病变异出现的频率相关)是BMPR2, ACVRL1, KCNK3, CAV1, SMAD9, BMPR1B。
  • 可考虑使用包含BMPR2, ACVRL1, KCNK3, CAV1, SMAD9, BMPR1B及其他目的基因(见鉴别诊断)的多基因面板。注：包含的基因和多基因面板的灵敏度随实验室和检测时间而改变。

Table 1a.

Molecular Genetics of Heritable Pulmonary Arterial Hypertension (HPAH): Most Common Genetic Causes

Gene 1, 2 % of HPAH Attributed to Pathogenic Variants in This Gene Proportion of Pathogenic Variants 3 Detected by Test Method
Sequence analysis 4 Gene-targeted deletion/duplication analysis 5
BMPR2 75% 6 37% 48%
ACVRL1 3% 7 >95% None reported in HPAH 8
 

Pathogenic variants of any one of the genes included in this table account for >1% of HPAH.


1.

Genes are listed from most frequent to least frequent genetic cause of HPAH.


2.
3.

See Molecular Genetics for information on pathogenic allelic variants detected.


4.

Sequence analysis detects variants that are benign, likely benign, of , likely pathogenic, or pathogenic. Pathogenic variants may include small intragenic deletions/insertions and , nonsense, and variants; typically, or whole- deletions/duplications are not detected. For issues to consider in interpretation of results, click here.


5.

Gene-targeted deletion/duplication analysis detects intragenic deletions or duplications. Methods that may be used can include: quantitative PCR, long-range PCR, multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA), and a -targeted microarray designed to detect single deletions or duplications.


6.

BMPR2 pathogenic variants are detected in about 75% of individuals with PAH [Cogan et al 2006]. Of those mutations detected, 37% were single nucleotide variants in the and 48% were intragenic /duplications detected by MLPA or other comparable methods. Therefore, among all individuals with familial PAH, an estimated 30% of pathogenic variants are detectable by and 34% by deletion/duplication analysis. 15% of cases (i.e., a single occurrence in a family) have an identifiable in BMPR2 [Girerd et al 2010].


7.
8.

ACVRL1 deletions were found in 6% of those with HHT [McDonald et al 2011]. Although none of those with ACVRL1 were specifically reported to have PAH, it is known that those with HHT can develop PAH. See Differential Diagnosis.

Table 1b.

Molecular Genetics of Heritable Pulmonary Arterial Hypertension (HPAH): Less Common Genetic Causes

Gene 1, 2 Comment
BMPR1B One family reported [Chida et al 2012]
CAV1 Two families reported [Austin et al 2012]
KCNK3 Three families reported [Ma et al 2013]
SMAD9 One family reported [Shintani et al 2009]
 

In about 15% of families with HPAH the has not yet been discovered [Loyd, personal observation].


1.

Genes are listed in alphabetical order.


2.

临床特征

临床叙述

过去大规模的肺动脉高压研究中，6％的患者有家族史。法国的一次全国性登记报道了类似的患病率[Humbert 2010]。有肺动脉高压家族史的患者与没有家族史的患者症状、体征和临床病程都一致。

在引入有效治疗之前，一份多中心研究报道了肺动脉高压的临床特征和自然病程[Rich et al 1987]。该研究涉及美国32个中心，包括了194位排除其他原因肺高压(例如肺栓塞)的患者。

首发症状包括呼吸困难(60％)，乏力(19％)，晕厥(8％)，胸痛(7％)，近乎晕厥(5％)，心悸(5％)和下肢水肿(3％)。10％的患者报告有雷诺现象; 其中95％为女性。该病诊断时的平均年龄为36岁，但任何年龄都可能患病。

因为可遗传的肺动脉高压症状是非特异性的并且发展缓慢，患者常常错误地将他们的首发症状归因于年龄增大、身体状况差或超重。一些患者没有出现症状，只是偶然发现心脏异常如杂音，并且有超声心动图支持，从而怀疑诊断。诊断通常延迟数月或甚至数年，部分是因为可遗传的肺动脉高压不常见，因此很少考虑。肺动脉高压从出现症状到诊断的时间可能相对较短，可能是因为家族中对该病的意识提高。

发病年龄。任何年龄都可能患上可遗传的肺动脉高压，包括非常年轻的和老年人。一份报告描述了在一位83岁有症状的患者中鉴定出BMPR2基因的致病变异 [Johri et al 2010]。

女性易感性。女性的患病概率为男性的两倍; 然而男性的生存期比女性短[Jacobs et al 2014]。有单例报告表明肺动脉高压的进展与妊娠或外源性雌激素治疗之间可能相关。研究表明，女性的易感性可能与雌激素代谢产物的影响直接相关[Austin et al 2009a]。由雌激素驱动的对女性肺动脉平滑肌中BMPR-II信号传导的抑制可导致一种平滑肌内膜或中膜增生的，这可能使女性易患该病[Mair et al 2015]。

临床病程变化很大，但未经治疗患者会逐渐恶化，诊断后平均生存期为2.8年。患者生存期的变化范围很大，短的可表现为猝死，长的可生存几十年（罕见）。在目前的治疗开展之前，临床功能能力与生存期密切相关，例如NYHA心功能IV级的患者，其平均生存期为6个月。在有许多治疗手段的现代，在疾病任何阶段及时判断预后可能比较困难，因此权衡进一步治疗的潜在收益和肺移植的现有风险比过去更困难。

怀孕。可遗传的肺动脉高压患者怀孕时的生理应激显著，并且认为产妇死亡率高；然而，新型有效疗法是否可以降低这种风险仍有待观察。

病理生理学。肺动脉高压以肺小动脉的广泛梗阻和闭塞为主要特征[Runo & Loyd 2003, Hoeper & Rubin 2006]。当阻塞的血管达到一定数量时，肺血阻力增大，右心室室内压代偿性升高以维持肺血流量。长期结果可能取决于右心室的肥大和代偿，其也随个体而变化; 然而，当心脏代偿达到极限时，进行性心力衰竭随之发生。

基因型-表型相互关系

BMPR2。约一半的已知BMPR2基因致病变异与突变转录物的无义介导的衰变(NMD)相关。报道表明，表现出无义介导的衰变并显示单倍体不足机制的致病变异可能比表现出其他机制的致病变异具有更轻微的表型[Austin et al 2009b]。

在由ACVRL1，KCNK3，CAV1，SMAD9或BMPR1B突变引起的和由BMPR2突变引起的可遗传的肺动脉高压之间没有识别到​​特定的表型差异。

外显率

外显率(即有BMPR2基因致病变异的个体中出现症状的概率)为20％[Newman et al 2001]。

女性性别是影响的因素中被论证的最好的：可遗传的肺动脉高压与未知原因引起的肺动脉高压的患者中，女性与男性的比率均为2.5[Austin et al 2009a]，这个比例在其他登记中甚至更高[Badesch et al 2010]。

所有年龄都可出现肺动脉高压，携带BMPR2基因致病变异的男性，一生中出现肺动脉高压的概率为14％，而在女性中为42％[Larkin et al 2012]。

由ACVRL1，KCNK3，CAV1，SMAD9或BMPR1B突变导致的可遗传的肺动脉高压的外显率信息尚不得而知。

早现

四十多年间许多国家的众多报告表明，可遗传的肺动脉高压表现出遗传早现。一个较长时间的大规模队列研究现在认为，遗传早现可能是不完全观察时间的假象[Larkin et al 2012]。

命名

从1950年至2003年，广泛使用“原发性肺动脉高压”这一术语，但之后，在没有已知肺动脉高压原因的情况下改称为特发性肺动脉高压。

2003年在威尼斯举行的肺动脉高压世界大会上，在家族中发生的肺动脉高压采用了“ 肺动脉高压”(FPAH)这一术语，对于没有家族史或没有已知的遗传原因的患者则使用“特发性肺动脉高压”(IPAH)[Simonneau et al 2004]。

在2008年世卫组织肺动脉高压大会上，术语“可遗传的肺动脉高压”(HPAH)被采纳，其包括FPAH（无论有无已知致病变异)和“”PAH（也称为“特发性”IPAH，为有致病变异但没有家族史的患者)[Simonneau et al 2009]。

发病率

截至目前, 美国已知有超过200个可遗传的肺动脉高压家族(包括一个有38位患者的家族)[Newman et al 2001, Thomas et al 2001], 其中120个家族有已知特定的BMPR2基因致病变异[Machado et al 2009]. 多个因素可能导致对BMPR2相关肺动脉高压的识别不足[Thomas et al 2001]:

  • 经由未患病的专性杂合子的传播导致下降(20%)[Newman et al 2001]
  • 无充足的家族史
  • 其他患病家族成员的错误诊断
  • 目前使用的检测方法不能检测一些BMPR2突变，例如一些发生在启动子区域或内含子的突变

未知原因导致的肺动脉高压新病例的数量估计为每年一百万或两百万人口左右。其中，估计6％-16％都具有阳性家族史[Sztrymf et al 2008, Badesch et al 2010, Humbert 2010]。

没有足够的信息可用于确定特定种群是否具有不同的可遗传的肺动脉高压频率，但是报告的患有肺动脉高压的家族（包括一些具有BMPR2基因致病变异的家族）分布除了非洲以外的全世界范围。

鉴别诊断

其他心肺因素导致的肺高压(PH)比肺动脉高压(PAH)更常见。重要的是，在作出肺动脉高压的诊断之前，需要排除与有关疾病相关的肺高压病因。肺高压的其他病因包括心脏病(WHO第2类)、肺部疾病或缺氧(WHO第3类)、肺栓塞(WHO第4类)结缔组织疾病、肝硬化和HIV感染[Badesch et al 2009]。

  • 心脏病 (第2类). 大部分晚期心脏病，包括左心室功能障碍、先天性心脏病、瓣膜病和心肌病都可导致肺高压。心脏病可通过体格检查、心电图、超声心动图和心导管插入术发现。
  • 肺部疾病(第3类). 所有肺部疾病晚期都可能导致肺高压。大部分引起肺高压的肺部疾病可通过在体格检查中发现异常呼吸音、肺功能检测和/或高分辨率计算机断层成像诊断。
  • 肺栓塞/肺大血管疾病(第4类)。可通过成像检查发现肺栓塞或肺大血管疾病，传统上通过肺灌注扫描进行筛查，并通过肺动脉造影确认。虽然CT血管造影技术已取得很大进步，但核医学灌注扫描仍然在筛查慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH，一种肺栓子没有像正常情况下通过纤维蛋白溶解被再吸收而引起的疾病)中占据一席之地。正确诊断慢性血栓栓塞性肺动脉高压非常重要，因为在合适的医疗条件下，肺血栓内皮切除术非常有效 [Kim et al 2013]。
  • 遗传性出血性毛细血管扩张症 (HHT)。 遗传性出血性毛细血管扩张症以多发动静脉畸形(AVM，缺乏intervening毛细血管，导致动静脉之间直接连接)。靠近皮肤和粘膜表面的小型动静脉畸形(或毛细血管扩张)常常在轻度创伤后出血。最常见的临床表现是平均从12岁开始出现反复的鼻出血(鼻衄)。大约25％的遗传性出血性毛细血管扩张症患者出现胃肠道出血，最常见从50岁开始。大型动静脉畸形如果发生在大脑、肝或肺的时候，经常导致症状；出血或分流的并发症可能突发并且导致灾难性后果。没有严重血管分流的肺高压(一种罕见的遗传性出血性毛细血管扩张症表现)大多发生在携带ACVRL1基因致病变异的患者中 ，但在有ENG基因致病变异的患者中也有相关报道 [Trembath et al 2001, Soubrier et al 2013]。
  • 肺静脉闭塞病(PVOD)和肺毛细血管瘤样增生症(PCH)。肺静脉闭塞病 [Holcomb et al 2000, Eyries et al 2014]和肺毛细血管瘤样增生症 [Best et al 2014] 也是限于肺血管的疾病，在之前被归为肺动脉高压的病理亚型。2014年发现肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤样增生症是由同一隐性致病变异导致，表明这些疾病是一组疾病的不同表现，与肺动脉高压明显不同。在症状发作时，肺静脉闭塞病患者可能和肺动脉高压有相同的临床表现，两者间表型不可区分。在疾病进展期，肺静脉闭塞病患者通常随时间出现肺毛细血管高血压的体征，包括端坐呼吸、裂纹、胸腔积液、间质水肿或间隔线。这两种疾病在极少见情况下都可为的。一个研究肺毛细血管瘤样增生症的团队使用隐性模型来鉴定EIF2AK4基因致病变异[Best et al 2014]，另一个在法国研究肺静脉闭塞病的团队在同一基因中的致病变异鉴定出了13个患病家族 [Eyries et al 2014]。
  • 其他可以引起肺高压的情况包括结缔组织病、肺纤维化、HIV感染和用食欲抑制剂治疗。

管理

初诊后评估

因为肺动脉高压(PAH)属于排除诊断，必要的评估在明确诊断时通常都已经完成。

推荐进行医学遗传咨询。

症状治疗

参见McLaughlin等[2013]、Taichman等[2014]和Hill等[2015]基于证据的治疗策略。

全美都有专门诊断和治疗肺动脉高压的转诊中心(见肺高压协会网站)。由于诊断和治疗的复杂性及持续发展，鼓励所有疑似肺动脉高压患者进行疾病咨询。

FDA在过去二十年见史无前例地批准了大量肺动脉高压药物，导致已有十多种可用的疗法，所有这些疗法都已证明有一定疗效，但是仍然存在很多局限性：其中没有一种能治愈该病，也不是对所有患者都有效，也不能停止或逆转根本的病理机制(肺动脉阻塞)。

其中最有效的疗法是持续静脉注射前列腺素，但其同时也是给药最复杂的疗法，因为这种疗法需要患者管理用于连续输注的泵，存在种种可能的问题，包括与长期留置中心静脉导管相关的败血症。患者偏好通常影响给药途径（持续静脉点滴或皮下注射、雾化吸入、口服），而副作用决定了哪些药是患者可用的。

对患者持续监控疾病进展和进行药物调整需要一个专门的多学科团队，能与多个专项药店和保险公司紧密沟通。

 用于肺动脉高压治疗的药物包括以下几种：

  • 前列环素类似物
    依前列醇 (持续静脉点滴)
    曲前列环素 (吸入、口服、持续皮下注射或静脉点滴,)
    伊洛前列素 (吸入)
  • 内皮素阻断剂 (口服)
    波生坦
    Ambrisenan
    马西替坦
  • 磷酸二酯酶抑制剂 (口服)
    西地那非
    他达拉非
  • 鸟苷酸环化酶激动剂 (口服)
    利奥西呱

钙通道阻滞剂。少数肺动脉高压患者对口服钙通道阻滞剂具有长期有效的临床反应。这样的应答者在心脏导管插入术期间急性肺血管扩张反应(吸入的一氧化氮)为阳性。三项回顾性研究表明，患有可遗传的肺动脉高压患者比未知原因导致的肺动脉高压的患者的病情更重，也更不可能出现急性肺血管扩张反应[Elliott et al 2006, Rosenzweig et al 2008, Sztrymf et al 2008]。

辅助剂。通过利尿剂治疗可以改善液体潴留，通过辅助供氧可以缓解低氧血症，抗凝治疗可以防止叠加血栓形成(对于前列腺素持续输注所需的留置导管尤其常见)。

肺移植是对部分肺动脉高压患者的有效治疗，但是有许多限制性，其中包括供体肺数量不足以及对于大多数受体来说，由于慢性排异反应，肺移植后的生存期有限。肺移植后的平均生存期约为5年。

肺移植仅适用于那些生命已经受到肺部疾病威胁的患者。虽然许多有效的肺动脉高压药物可以改善症状，但不能逆转根本的肺血管疾病，并且能使总生存期延长多少仍然存在争论 [Humbert 2010，Macchia et al 2010]。通常需要用延迟作出肺移植决定的月份跨度来评估许多不同药物或药物组合的获益。

并发症的预防

体液平衡。液体潴留是常见的并发症，治疗过程中需要保持警惕并且与医疗团队相互合作。

患者应每天称重并绘制体重变化图，并接受指导，了解在何时(阈值)应该要求改变治疗。

运动疗法。需要进行规律的运动治疗，并且应根据患者的疾病阶段为其定制治疗方案。锻炼对身体状况的恢复和维持是很重要的，但其同时也可用于监控肺动脉高压状态的改变，提示需要改变治疗方案。

营养管理。许多药物都有厌食或恶心的副作用，因此需要仔细关注患者的营养状态以维持整体健康。

输液泵管理。血管活性药物持续输注的维持和相关问题的解决，需要对患者和护理人员进行广泛的培训，并使其做好应对严重不良事件的准备。最初的培训中，需要对每位患者进行20小时的面对面教学，谨慎的注意每个细节是治疗成功的关键。

中心静脉插管。需要细心谨慎地进行护理以保证维护导管和解决相关问题能安全进行。

监测

参见McLaughlin等[2013]的共识文件，包括随时间重新评估患者。

可遗传的肺动脉高压的临床病程是高度可变的，快的可迅速进展，慢的可保持长期稳定的临床状态。适当的监测措施和时间由患者临床状况的相对稳定程度决定。病情快速恶化的患者应该经常与自己的医生联系，以便可以改变或增加治疗。

应避免的药物/情况

肺动脉高压患者或高危人群应避免以下所有情况：

  • 食欲抑制剂 (例如氟苯丙胺/苯丁胺、右芬氟拉明和安非拉酮[二乙胺苯酮])，这些药物与肺高压(PH)相关[Abenhaim et al 1996, Abramowicz et al 2003]。
  • 可卡因、安非他命和可引起血管收缩的有关化合物，有单例报道与肺高压有相关性，可能为危险因素。
  • 其 他可能增加肺高压风险的药物包括用于口服避孕或激素替代治疗的雌激素化合物。一些单例报告将出现肺高压与怀孕想关联，引起对怀孕相关风险的关注；但是，目 前没有已发表的针对肺动脉高压妇女最近避孕方法的共识。因为需要避免全身外源性雌激素用药，许多专家推荐使用宫内节育器 [Austin et al 2009a, Sweeney & Voelkel 2009]。
  • 缺氧。 高海拔伴随的缺氧与肺血管收缩和易感人群中出现肺高压相关。

针对有患病风险的亲属的评估

评估有患病风险的亲属是正确的，以便尽早检查出可从进行治疗和采取预防措施中获益的人。

  • 世卫组织研讨会 [Badesch et al 2009]推荐对存在患病风险的家庭成员每三到五年连续进行超声心动图筛查，使得能够早期发现并进行治疗。然而，无症状患者的筛查检测不在许多健康保险公司的覆盖范围之内。目前没有研究论证世卫组织的建议。
  • 在已知与可遗传的肺动脉高压相关的基因之一中具有已知致病变异的家族中，使用来显示存在患病风险的亲属的基因遗传状态可以使得没有家族特异性致病变异的个体避免进行临床筛查。然而，仍然没有论证清楚分子遗传学检测对有患病风险的家庭成员的早期诊断的作用 [Newman et al 2001]。
关于与针对存在患病风险的亲属的检测相关的问题，请参见遗传咨询。

妊娠管理

可遗传的肺动脉高压患者怀孕时的生理应激反应显著，并且通常认为产妇死亡率高；新型有效疗法可能可降低这种风险。

妊娠期出现肺动脉高压的单例报告引起对怀孕有导致肺动脉高压的风险的关注，但没有关于可遗传的肺动脉高压女性患者的最佳避孕方法的共识 [Austin et al 2009a, Sweeney & Voelkel 2009]。

研究中的疗法

一些研究仍在积极寻找新的治疗方向或化合物，其中许多已经在实验模型或在患者中进行的初步研究中取得良好的效果，包括以下几种[Ghofrani et al 2009]：

  • 抗血管生成策略
  • 生长因子抑制剂
  • 肺修复中的内皮祖细胞/干细胞
  • 开发对抗右心室重构的疗法

联合疗法试验也在开展中，该疗法联合使用在症状治疗部分提到的FDA批准的药物 [Gomberg-Maitland et al 2013]

搜索ClinicalTrials.gov获得更多疾病的临床研究信息。

遗传咨询

遗传咨询是为患者及其家庭提供遗传疾病的性质、遗传特点和 影响的信息，帮助他们作出合理的医学和个人相关决定。接下来几部分主要涉及遗传风险分析及家族史和遗传检测的使用，来显示家族成员的基因遗传状态。这部分 并不是为了解决患者可能面临的所有的个人、文化和伦理问题或是代替遗传学专家的咨询。—ED.

遗传方式

可遗传的肺动脉高压(HPAH)为常染色体显性遗传。

家族成员的风险

的父母 

  • 大部分携带BMPR2基因致病变异的患者从父母中的一方获得。但是降低，并且与性别相关。大约只有20%父母有携带BMPR2基因致病变异的个体会出现肺动脉高压。 (参见外显率)
    • ACVRL1、KCNK3、CAV1、SMAD9和 BMPR1B基因中的致病变异的未知。
  • 已经有关于BMPR2基因新生致病变异的报道 [Thomson et al 2000]。(由ACVRL1、KCNK3、CAV1、SMAD9和BMPR1B基因新生突变导致的病例的比例未知。)
  • 15%单纯性患者(即家族中仅有一人发病)有BMPR2致病变异 [Girerd et al 2010]。这些患者可能为新生的致病变异，也可能父母一方携带致病变异但没有表现出肺动脉高压(降低)。
  • 需要通过全面的临床检查和超声心动图对父母双方均进行肺动脉高压症状的评估。如果在的BMPR2、ACVRL1、KCNK3、CAV1、SMAD9或BMPR1B基因中鉴定出致病变异，需要对父母双方均进行分子遗传学检查。

的同胞

  • 同胞的风险由先证者父母的基因遗传状态决定。
  • 如果父母一方携带有BMPR2、ACVRL1、KCNK3、CAV1、SMAD9或BMPR1B致病变异 (无论是否有肺动脉高压的表现)，同胞遗传致病变异的风险为50%。
  • 一个同胞若已知遗传了BMPR2基因致病变异，则有20%的几率发病。外显率受性别的影响 (参见外显率)。
的后代
  • 携带有BMPR2、ACVRL1、KCNK3、CAV1、SMAD9或BMPR1B致病变异 (无论是否有肺动脉高压的表现)的患者的每个孩子都有50%的风险遗传致病变异。
  • 一个后代若已知遗传了BMPR2基因致病变异，则有20%的几率发病。外显率受性别的影响 (参见外显率)。

家族其他成员

  • 家族其他成员的风险由父母的基因遗传状态决定。
  • 如果父母一方为BMPR2、ACVRL1、KCNK3、CAV1、SMAD9或BMPR1B致病变异的杂合子型，他/她的家族成员则有患病风险。

相关遗传咨询问题

如果为了早期诊断和治疗对有风险的亲属进行评估，参见管理部分的针对有患病风险的亲属的评估。

因为降低和发病年龄不同，对具有BMPR2致病变异和可遗传的肺动脉高压风险的家族成员的遗传咨询比较复杂。(ACVRL1、KCNK3、CAV1、SMAD9和 BMPR1B基因中的致病变异的外显率未知。)

因为可遗传的肺动脉高压家族中的大多数成员已经认识到该疾病可能的遗传基础，他们通常欢迎能对其家庭疾病基础的理解提供新的角度的信息。这与单纯性病例的患者明显不同，其致病变异的鉴定提供了该病可遗传的第一手信息; 因此，由于可能提示子代和同胞的疾病情况，这些患者在收到分子遗传学检测结果时通常带着惊慌、愤怒和/或失望。

家庭计划

  • 确定遗传风险和讨论产前检查可行性的最适时间是在怀孕前。
  • 需要向患病或有患病风险的年轻人提供 (包括讨论后代和生殖选择的潜在风险) 

使用(如果已经在家族中鉴定出特定的致病变异)和/或超声心动图，可以对可遗传的肺动脉高压患者有风险无症状的成人亲属进行检查。(在没有明确疾病症状的情况下，心脏变化的检测可以发现有轻度疾病或处于症状发生前的亲属)。无症状成人的分子遗传学检测应在正式的基础下进行。该检测无法预测无症状患者的发病年龄、严重程度、症状类型或进展速度。针对有非特异性或不明确症状的有风险无症状患者的分子遗传学检查是预测性检查，而不是诊断性检查。

DNA库用于储存DNA(通常从白细胞中提取)以备将来使用。因为临床检查方法以及我们对基因、等位基因变异和疾病的认知很有可能会在未来得到发展，所以应该考虑储存患者的DNA。

产前检查

如果已经在患病家族成员中鉴定出BMPR2、ACVRL1、KCNK3、CAV1、SMAD9或BMPR1B致病变异，提供检测或常规产前检查的临床实验室可进行高风险妊娠的产前检查。.

对于不影响智力并且有治疗方法的疾病(如可遗传的肺动脉高压)的产前检查请求不常见。在医学专家和普通家族中，关于是否进行产前检查的观点存在不同，特别是在为了终止妊娠而不是早期诊断进行检查时。虽然大多数中心认为是否进行产前检查是父母的选择，但是应当对这一问题进行讨论。

胚胎植入前遗传学诊断(PGD)可以是那些已经鉴定出BMPR2、ACVRL1、KCNK3、CAV1、SMAD9或BMPR1B致病变异的家族的选择。

Resources

GeneReviews staff has selected the following disease-specific and/or umbrella support organizations and/or registries for the benefit of individuals with this disorder and their families. GeneReviews is not responsible for the information provided by other organizations. For information on selection criteria, click here.

  • American Heart Association
  • National Library of Medicine Genetics Home Reference
  • Pulmonary Hypertension Association (PHA)
    801 Roeder Road
    Suite 1000
    Silver Spring MD 20910
    Phone: 800-748-7274 (Toll-free Helpline); 301-565-3004
    Fax: 301-565-3994
    Email: PHinfo@PHAssociation.org
  • American Lung Association
    1301 Pennsylvania Avenue Northwest
    Washington DC 20004
    Phone: 800-548-8252 (Toll-free HelpLine); 800-586-4872 (toll-free); 202-785-3355
    Fax: 202-452-1805
    Email: info@lungusa.org

Molecular Genetics

Information in the Molecular Genetics and OMIM tables may differ from that elsewhere in the GeneReview: tables may contain more recent information. —ED.

Table A.

Heritable Pulmonary Arterial Hypertension: Genes and Databases

Gene Chromosome Locus Protein Locus Specific HGMD
ACVRL1 12q13​.13 Serine/threonine-protein kinase receptor R3 HHT Mutation Database (ACVRL1)
ACVRL1 database		 ACVRL1
BMPR1B 4q22​.3 Bone morphogenetic protein receptor type-1B BMPR1B database BMPR1B
BMPR2 2q33​.1-q33.2 Bone morphogenetic protein receptor type-2 BMPR2 database BMPR2
CAV1 7q31​.2 Caveolin-1 CAV1 database CAV1
KCNK3 2p23​.3 Potassium channel subfamily K member 3   KCNK3
SMAD9 13q13​.3 Mothers against decapentaplegic homolog 9 SMAD9 database SMAD9

Data are compiled from the following standard references: gene from HGNC; chromosome locus, locus name, critical region, complementation group from OMIM; protein from UniProt. For a description of databases (Locus Specific, HGMD) to which links are provided, click here.

Table B.

OMIM Entries for Heritable Pulmonary Arterial Hypertension (View All in OMIM)

178600 PULMONARY HYPERTENSION, PRIMARY, 1; PPH1
600799 BONE MORPHOGENETIC PROTEIN RECEPTOR, TYPE II; BMPR2
601047 CAVEOLIN 1; CAV1
601284 ACTIVIN A RECEPTOR, TYPE II-LIKE 1; ACVRL1
603220 POTASSIUM CHANNEL, SUBFAMILY K, MEMBER 3; KCNK3
603248 BONE MORPHOGENETIC PROTEIN RECEPTOR, TYPE IB; BMPR1B
603295 MOTHERS AGAINST DECAPENTAPLEGIC, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 9; SMAD9
615342 PULMONARY HYPERTENSION, PRIMARY, 2; PPH2
615343 PULMONARY HYPERTENSION, PRIMARY, 3; PPH3
615344 PULMONARY HYPERTENSION, PRIMARY, 4; PPH4

BMPR2

Gene structure. BMPR2 comprises 13 exons [Machado et al 2001]. For a detailed summary of and protein information, see Table A, Gene.

Pathogenic allelic variants. More than 300 unique pathogenic variants have been reported [Machado et al 2009]. Approximately 30% of pathogenic variants localize to 12.

Normal . Bone morphogenetic protein receptor type-2 (BMPR-2) is a member of the transforming growth factor β (TGF-β) superfamily of cell-signaling molecules. BMPR-2, with different reported protein , forms a heterodimer with BMPR1 to transduce BMP signaling via SMAD proteins. Foletta et al [2003] analyzed interactions with BMPR-2 and discovered the ability of LIMK1 to phosphorylate cofilin, which could then be alleviated by addition of BMP4. A BMPR-2 mutant containing the smallest COOH-terminal truncation described in an individual with BMPR2-related PAH failed to bind or inhibit LIMK1. This study identified the first function of the BMPR-2 tail and suggests that the deregulation of actin dynamics may contribute to the etiology of BMPR2-related PAH. Tctex-1, a light chain of the motor complex dynein, interacts with the cytoplasmic domain of BMPR-2 and is phosphorylated by BMPR-2 [Machado et al 2003]. BMPR-2 and Tctex-1 colocalize to endothelium and smooth muscle within the media of pulmonary arterioles, key sites of vascular remodeling in PAH. Understanding of BMPR2 function is progressing; however, the specific pathways by which mutation leads to the proliferative vascular disease in PAH remain incompletely understood at this time. Expression of BMPR2 is decreased in many models and causes of PH in addition to those caused by pathogenic variants, so it may be a mechanism across many causes.

Bmpr2 mouse models develop pulmonary hypertension and recapitulate the human condition, and are thus valuable for preclinical trials [West et al 2008, Johnson et al 2010].

Abnormal . Haploinsufficiency of BMPR-2 is reported to be a molecular mechanism of HPAH [Machado et al 2001]. 58% of reported BMPR2 pathogenic variants lead to truncated BMPR-2 protein product. Machado et al [2003] determined that phosphorylation of Tctex-1 is disrupted by pathogenic variants within 12. Nishihara et al [2002] determined that variants within the extracellular and kinase domains of BMPR-2 abrogated its signal-transducing abilities.

ACVRL1

Gene structure. ACVRL1 (NG_009549.1) spans approximately 14 kb; the longer transcript variant NM_000020.2 has ten exons. For a detailed summary of and protein information, see Table A, Gene.

Pathogenic allelic variants. ACVRL1 pathogenic variants reported in PAH include 23 , three nonsense , three frameshifts from small deletions/insertions, and one [Girerd et al 2010].

Normal . ACVRL1 encodes a 503-amino acid type I cell-surface receptor for the TGF-beta superfamily of ligands. It shares with other type I receptors a high degree of similarity in serine-threonine kinase subdomains, a glycine- and serine-rich region (called the GS ) preceding the kinase domain, and a short C-terminal tail. The encoded protein, sometimes termed ALK1, shares similar domain structures with other closely related ALK or activin receptor-like kinase proteins that form a subfamily of receptor serine/threonine kinases

Abnormal . Current data suggest that most pathogenic variants in ACVRL1 result in protein non-expression.

BMPR1B, CAV1, KCNK3, and SMAD9. See Table 1b.

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Chapter Notes

Author Notes

Pulmonary Hypertension Clinical & Research Team

Research Registry of PAH Families
Ms Lisa Wheeler, Coordinator
Vanderbilt University
Phone: 800-288-0378

Revision History

  • 11 June 2015 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 20 December 2012 (cd) Revision: pathogenic varaints in ACVRL1, BMPR1B, CAV1, ENG, and SMAD9 found in rare cases to cause FPAH
  • 29 March 2011 (me) Comprehensive update posted live
  • 15 November 2007 (cd) Revision: available
  • 18 July 2007 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 24 March 2006 (jl) Revision: / testing using Southern blot clinically available
  • 29 June 2005 (jl) Revision: clinically available
  • 2 November 2004 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 8 December 2003 (jl) Revision: Summary
  • 18 July 2002 (me) Review posted to live Web site
  • 14 January 2002 (jl) Original submission