临床表现:

CMT4C是一种以严重脊柱畸形为特征的早发性神经脱髓鞘疾病。大部分受累的儿童在两岁到十岁时会出现脊柱侧凸或者脊柱后侧凸，然而这种临床表现在早期和晚期发病中都会被观察到。缓慢进行性神经病通常出现在第一个十年或青春期，偶尔早发或晚发。足畸形（足，扁平足，或足外翻）是常见的一类。

诊断/检测：

诊断是根据临床表现、运动神经传导速度的测试结果，以及对SH3TC2分子遗传学检测进行的，SH3TC2是已知的引起CMT4C致病变种的唯一基因。因为在进行CMT4C诊断时会发现有明确的SH3TC2致病变异的双等位基因，所有CMT4C患者的SH3TC2这个基因都发生致病变异。

治疗：

治疗的表现：治疗脊柱畸形包括为了保持灵活性、支撑性的物理治疗，和/或手术，即使患者年龄很小。足部畸形的治疗包括穿具有良好护踝能力的特殊鞋子，和/或纠正足下垂并辅助行走的踝/足矫形器（AFOS），以及某些手术；疼痛和抽筋可能需要药物治疗。

预防并发症： 每日跟腱伸展运动和身体锻炼可能有助于防止挛缩。

监测：对始发和/或继发性的脊柱侧凸、手功能以及足部力量的变化进行监测。

避免的因素/环境： 肥胖；毒品和引起神经损伤的药物（如长春新碱、紫杉醇、顺铂、异烟肼、呋喃妥因）。

妊娠管理：CMT的症状在怀孕期间会恶化；一些研究表明，CMT患者在分娩过程中需要更多的干预措施（可能是胎儿畸形的发生率增加的次要原因），并且可能会增加产后出血的风险。
其他：手和/或脚无力可能会影响工作和就业。

.

咨询遗传：

CMT4C是 常染色体隐性遗传疾病 。从概念上说，每一个受累个体的同胞有25%的几率患病，50%的几率为无临床症状的携带者，25%的几率为既不患病也不是携带者。如果一个家庭中发现了两致病性变异个体，高危家庭携带者检测和高危妊娠产前检查是有必要的。

Suggestive Findings

CMT4C个体可能会有以下临床表现，神经传导速度，神经病理学和家族史：

临床变现

• 早期和重度脊柱侧凸是大多数人的表现[Kessali et al 1997, Gabreëls-Festen et al 1999, Azzedine et al 2006]
• 神经性病变通常发生在最初的十年或青春期，但偶尔表现为儿童早期自主行走的延迟
• 缓慢进展性神经病中，有些人由于近端下肢受累而变得依赖轮椅

运动神经传导速度(MNCV) 在脱髓鞘疾病中可以观察到一系列变化:

• 正中神经的运动神经传导速度通常是4-37米/秒，平均在22米/秒 。
• 运动神经传导速度与病程无关。
• 在某些情况下，神经肌电检测不全面或由于继发性轴索损失严重不能测量MNCVs。

神经病理学. 神经活检与CMT独特的脱髓鞘形态学特征相结合[Kessali et al 1997, Gabreëls-Festen et al 1999, Gooding et al 2005], 包括以下:

• 有髓神经纤维丢失
• 在CMT1A中有相对少而小的经典的“洋葱头”样结构（施旺细胞增生形成）(见 CMT1)
• “洋葱头”样结构基底膜,包括由单基膜或双基膜混合而成或同心基底膜单独而成的同心施旺细胞层

• 无髓鞘的轴突的施旺细胞，经常通过极细的突起和轴突之间的连接

家族史 包括 常染色体隐性遗传(包括 单发的病例,比如, 一个家族中只有一个患病)

确诊

CMT 4C的确诊建立在有一个早期重度脊柱侧凸的、缓慢进行性神经病、神经传导速度减慢、并在SH3TC2（之前被称为KIAA 1985）上有致病突变的双等位基因的先证者 [Senderek et al 2003] (见 Table 1).

分子检测方法包括连续单基因检测，使用表型靶向检测，以及更全面的基因组检测。

连续单基因检测被认为是以上述个体中最常发生的致病变异顺序为基础而进行的suggestive findings:

• 对于单发的病例, 排除17p11.2的重复以及PMP22 (CMT1A) (见 CMT1)、 MPZ (CMT1B) (见 CMT1)和 GJB1的致病变异, 其中GJB1是编码连接蛋白32的 (CMTX1) (见 CMTX)
• 如果只有一个或没有发现致病性变异，对SH3TC2的序列分析后再进行靶基因缺失/重复的分析
• 如果 分子遗传学检测 没有检测到SH3TC2双等位基因的致病变异, 需要考虑其他脱髓鞘性神经病。值得注意的是，不同神经性疾病的患者中有20%的个体与具有脊柱侧凸的EGR2致病变异有关联 [Szigeti et al 2007] (see also Differential Diagnosis).

表型靶向检测 包括SH3TC2以及其他相关基因  (see Differential Diagnosis) 也可以被考虑。注：跟着实验室的不同和时间的推移，表型靶向检测内的基因和敏感性也各不相同。

如果连续单基因检测（和/或表型靶向检测）不能得一个具有CMT4C的个体进行确诊，则可以考虑包括外显子组测序, 基因组测序和线粒体测序的更全面的 基因组的 检测(可检测的) 。 有关全面基因组测试的更多信息请点击这里。

临床描述

CMT4C是以早发性严重脊柱侧凸为特征的脱髓鞘型神经病 。大多数CMT4C患者中发现有脊柱侧凸以及足部畸形的出现。大部分在两岁到十岁观察到有脊柱畸形（脊柱侧凸、脊柱后凸） [Kessali et al 1997, Gabreëls-Festen et al 1999], 或者更加罕见的，在十岁到二十岁的早期出现[Senderek et al 2003]. 然而，这种疾病可能在出生时或更晚开始：据报道有一名37岁开始发病。[Colomer et al 2006].

累积的数据表明，在73%的CMT4C患者发现有脊柱侧凸(表 2)。在某些情况下，脊柱畸形是适度的，在另一些情况下，脊柱畸形是会致伤残的。7%到39%的患者进行手术使脊柱曲度每年提高三到五度(表 2) [Kessali et al 1997, Gabreëls-Festen et al 1999].

72%到100%被报道的受累的个体有足畸形（高弓足，扁平足，或足外翻）[Senderek et al 2003, Azzedine et al 2006, Colomer et al 2006].足畸形在两岁到十岁之间首次发现，中度或重度致残，6%（1/18）至11%（3/28）例需要手术(表 2).

其他.没有数据表明CMT4C的个体会抽筋和疼痛。根据不同的研究，痉挛和疼痛在所有的CMT都很常见，56到96%受累的个人均会出现[Carter et al 1998, Abresch et al 2002, Tiffreau et al 2006, Padua et al 2008]. 抽筋通常是从发病开始，然而疼痛可能随着病情的发展而发展。

据报道，15/103 的CMT4C的患者发生听力减退（略有减弱的听觉灵敏度），  12/103 的患者患有耳聋（听觉敏感性明显下降）。
从累积的数据表明，听力减退和耳聋分别有大约11.5%和14.5%的个体存在，分别为（ 表 3）。   关于一般听力损失更详细的讨论，请参见 Deafness and Hereditary Hearing Loss Overview。

据报道，2/18的CMT4C个体发生眼球震颤[Senderek et al 2003].

瞳孔对光反射、面神经局部麻痹、肺换气不足/呼吸功能不全、舌颤，头部震颤，感觉性共济运动失调，糖尿病也被报道（表 3）。从累积的数据显示，约18%的CMT4C个体出现呼吸问题，45%的CMT4C出现颅神经受累(表 3)。

妊娠  参考Management, Pregnancy Management.

基因型-表型相关性分析

疾病家系内显著差异导致很难确定基因型-表型 相关性分析 [Kessali et al 1997, Gabreëls-Festen et al 1999, Senderek et al 2003, Azzedine et al 2005a, Azzedine et al 2005b, Azzedine et al 2006].

• 在28个CMT4C的个体中, Azzedine et al [2006]没有发现环境和 致病性变异位点、病程、伤残的程度之间具有相关性。他们还发表了家系内发病年龄的差异、病程的差异以及伤残程度的差异。.
• Colomer et al [2006] 发表称14个CMT4C受累的个体有相同致病性变异的临床变异性。

患病率

CMT4C (由 SH3TC2双等位基因的致病性变异导致发病) 相对常见的一种为 常染色体隐性遗传的CMT4脱髓鞘型神经病。大量的数据表明，the cumulative data, 在CM4C中CMT4C的发病率大约为18% (53/299) [Senderek et al 2003, Azzedine et al 2006, Houlden et al 2009, Fischer et al 2012, Iguchi et al 2013].

SH3TC2致病性变异已在不同地区（阿尔及利亚，摩洛哥人发现，法国，比利时，英国，荷兰，德国，奥地利，意大利，波斯尼亚，捷克，希腊，土耳其，伊朗，日本，和加拿大）和不同民族（西班牙和土耳其的吉普赛人）中被发现 [LeGuern et al 1996, Gabreëls-Festen et al 1999, Guilbot et al 1999, Senderek et al 2003, Azzedine et al 2005a, Azzedine et al 2005b, Azzedine et al 2006, Colomer et al 2006, Houlden et al 2009, Baets et al 2011, Fischer et al 2012].

• p.Arg954Ter 致病性变异出现在几个群体中，包括起源于地中海盆地、欧洲和美国的人[Azzedine et al 2005a, Azzedine et al 2005b]. 建立者效应使得那些群体偏向于患这种疾病 [Azzedine et al 2005a, Azzedine et al 2005b, Gosselin et al 2008].
• 5/20(20%) 的起源于土耳其受累的个体具有SH3TC2双等位基因的致病性变异 [Parman et al 2004, Fischer et al 2012].

初步诊断后的评价

确定病的程度以及确诊一个个体患有CMT4C，参考一下建议：

• 儿童神经病学家对无力和萎缩、步态稳定性、感觉丧失和其他相关症状的评估。这对区分神经性疼痛和机械性疼痛很重要。
• 小儿骨科经检查评估脊柱弯曲的程度和进展以及确定足畸形的程度
• 如果听觉或视觉存在的问题，耳鼻喉科和/或眼科医生进行检查
• 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

治疗的表现

对症治疗.受累的个人往往是由一个多学科的团队进行治疗，包括神经学家、理疗医师、整形外科医生、身体及职能治疗师。参考 Grandis & Shy [2005] 通常对CMT治疗的讨论。
 

脊柱畸形的治疗

• 物理疗法有助于保持柔韧性.
• 如果曲率可以用支撑物降低，则可以采用石膏或热成型塑料紧身衣
• 如果支撑和物理治疗不足以纠正脊柱侧凸，可以在早年时进行手术，甚至在线性生长结束之前进行。( 表2) [Kessali et al 1997, Gabreëls-Festen et al 1999]. 外科手术需要家庭、儿童（如果可能的话）和主治医生达成共识。.

足畸形的治疗

• 具有良好护踝功能的特殊鞋和/或踝足矫形器（AFOS）纠正足下垂并帮助行走
• 物理治疗以保持柔韧性
• 大约9%的个体，通过 手术矫正严重的足畸形(表2) [Kessali et al 1997, Guyton & Mann 2000, Colomer et al 2006]

疼痛和抽筋的治疗其他

• 神经性疼痛可以用抗癫痫药物治疗(AEDs) (例如，普瑞巴林，加巴喷丁)。
• 机械性疼痛通常可以通过理疗与矫形治疗相结合来治疗。
• 奎宁可以控制抽筋。然而，奎宁能引起耳鸣和可逆性高强度的听力丧失。

   

• 有些人需要前臂拐杖或手杖维持步态稳定性；有些需要轮椅。.
• 鼓励个体根据自己的能力锻炼身体来保持体力活动。

并发症的预防

每日足跟腱拉伸运动有助于防止跟腱缩短。

由理疗医师根据每个人的能力提出的有助于预防痉挛的体育锻炼（如游泳、骑自行车、拉伸）。

糖尿病患者需要良好的足部护理，以避免足部溃疡和坏死。

监测

脊柱侧凸需要密切关注。建议每年进行四次监测。

手部功能和脚的力度应该从诊断之日起计算每六个月由整形外科医师进行一次评估。

避免的因素/状况

避免肥胖是因为走路更困难.

对CMT患者有毒性或潜在毒性的药物包括从一定的高风险到微不足道的一系列风险。点击 这里获取最新的列表。

相关风险的评估

为了尽早确定从预防措施开始受益的人，用一个受累的个体无临床症状的年长或年少同胞做评估是合适的。评估可以包括：

• 如果家系中有致病性变异，则进行分子遗传学检测;
• 如果家系中没有发现致病变异，考虑运动神经传导速度检测和神经活检。

有关测试遗传咨询的高危亲属的问题通过Genetic Counseling查找 。

妊娠管理

CMT似乎是妊娠和分娩期间与并发症不相关的危险因素。

• 妊娠期CMT症状会加重；特别是：抽筋、主观敏感度（例如，感觉异常）、行走困难、疲劳。
• 在极少数情况下，怀孕期间发生的危险不会在产后消失.
• 1967至2002年间在挪威进行的一项回顾性研究比较了108个出生于母亲患有CMT的和210万个母亲不患CMT的，认为CMT的母亲更需要干预分娩[Hoff et al 2005].CMT的母亲产后出血更常见。
• 据推测，因为在母亲和胎儿相结合的CMT，胎儿的表现往往是异常的[Rayl et al 1996, Hoff et al 2005].

 在研究中的疗法

见 Grandis & Shy [2005].
通过

ClinicalTrials.gov 获得大量疾病和状况的临床研究信息.

其他

工作和就业可能会受手和/或脚持续性无力的影响 。

麻醉. 文献报道的CMT患者麻醉风险的研究相对较少。经过专业的咨询后，大剂量麻醉后没有观察到并发症的发生，但麻醉医生的意见应当遵循。

• 虽然在41个CMT个体无不良影响[Antognini 1992], 但是全身麻醉通常是禁止使用琥珀酰胆碱的。
• 肌肉神经结点的阻滞剂应慎用。
• 局部区域麻醉，尤其是分娩时硬膜外止痛法，在CMT个体中使用没有问题。使用这种麻醉应与麻醉师逐例进行讨论。

遗传方式

CMT4C是以常染色体隐性遗传 的方式进行遗传的。

家庭成员的风险

先证者的父母

• 受累的个体的父母必然是杂合子 (比如：携带有一个SH3TC2的 致病性变异).
• 杂合子（携带者）是无临床症状的并且没有发病的风险。

先证者的同胞

• 从理论上说，每个 受累的 个体的同胞有25%的几率患病,50%的几率成为无临床症状的携带者,以及25%的几率不患病并且不是携带者 。
• 一旦一个有风险的同胞已知不患病，那他/她是SH3TC2致病性变异携带者的概率为 2/3。
• 杂合子（携带者）是无临床症状的并且没有发病的风险。

先证者的后代. CMT4C 个体的后代应是SH3TC2致病性变异 的杂合子（携带者）。

先证者其他的家庭成员. 每个先证者父母的同胞有50% 的几率成为SH3TC2致病性变异的携带者。

发现携带者

携带者检测是在一个家系中优先对高危亲属进行SH3TC2致病性变异的判别。

与遗传咨询相关的问题

见 Management, Evaluation of Relatives at Risk 有对风险亲属进行早期诊断和治疗风险评估的信息。

计划生育

• 确定遗传风险的最佳时机，在怀孕前明确携带者的状态，讨论产前检查的有效性。
• 向受累的/携带者/可能是携带者的年轻人提供适当的遗传咨询（包括对后代的潜在风险和生殖选择的讨论）。

DNA 储备是储存DNA以备未来使用 (通常从白细胞中提取) 。因为在未来测试方法学以及我们对基因、等位基因变异体和疾病的理解会得到改善，所以受累的个体应该考虑DNA的储备。

产前检查与胚胎植入前遗传学诊断

一旦一个受累的家庭成员确定有SH3TC2致病性变异，对高危妊娠进行产前诊断和CMT4CD的植入前遗传诊断是必要的。

在不同的医疗专业人员和家庭中，对于产前检查可能存在不同的观点，特别是如果正在考虑终止妊娠而不是早期诊断。虽然大多数都认为产前检查的决定是父母的选择，但对这些问题进行讨论是有必要的。

Literature Cited

• Abresch RT, Carter GT, Jensen MP, Kilmer DD. Assessment of pain and health-related quality of life in slowly progressive neuromuscular disease. Am J Hosp Palliat Care. 2002;19:39鈥�48. [PubMed: 12173612]
• Antognini JF. Anaesthesia for Charcot-Marie-Tooth disease: a review of 86 cases. Can J Anaesth. 1992;39:398鈥�400. [PubMed: 1563065]
• Arnaud E, Zenker J, de Preux Charles AS, Stendel C, Roos A, Médard JJ, Tricaud N, Kleine H, Luscher B, Weis J, Suter U, Senderek J, Chrast R. SH3TC2/KIAA1985 protein is required for proper myelination and the integrity of the node of Ranvier in the peripheral nervous system. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:17528鈥�33. [PMC free article: PMC2765159] [PubMed: 19805030]
• Azzedine H, Ravisé N, Tazir M, Gabreëls-Festens A, Lammens M, Dubourg O, Senderek J, Verny C, Brice A, Grid D, Birouk N, LeGuern E. Eight new mutations of the KIAA1985 gene associated with severe form of demyelinating autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth disease (CMT4C) in 11 families and founder effects in families North African and European origin. Prague, Czech Republic: 37th Annual Meeting of the European Society of Human Genetics. 2005a.
• Azzedine H, Ravisé N, Verny C, Gabreëls-Festen A, Lammens M, Grid D, Vallat JM, Durosier G, Senderek J, Nouioua S, Hamadouche T, Bouhouche A, Guilbot A, Stendel C, Ruberg M, Brice A, Birouk N, Dubourg O, Tazir M, LeGuern E. Spine deformities in Charcot-Marie-Tooth 4C caused by SH3TC2 gene mutations. Neurology. 2006;67:602鈥�6. [PubMed: 16924012]
• Azzedine H, Verny C, Tazir M, Gabreëls-Festen A, Birouk N, Dubourg O, Senderek J, Ravisé N, Grid D, Brice A, LeGuern E. Eight new mutations in the KIAA1985 gene associated with severe form of demyelinating autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth disease (CMT4C) in 11 families and founder effect in north African and European families. Miami Beach, FL: 57th Annual Meeting of the American Academy of Neurology. 2005b.
• Baets J, Deconinck T, De Vriendt E, Zimoń M, Yperzeele L, Van Hoorenbeeck K, Peeters K, Spiegel R, Parman Y, Ceulemans B, Van Bogaert P, Pou-Serradell A, Bernert G, Dinopoulos A, Auer-Grumbach M, Sallinen SL, Fabrizi GM, Pauly F, Van den Bergh P, Bilir B, Battaloglu E, Madrid RE, Kabzińska D, Kochanski A, Topaloglu H, Miller G, Jordanova A, Timmerman V, De Jonghe P. Genetic spectrum of hereditary neuropathies with onset in the first year of life. Brain. 2011;134:2664鈥�76. [PMC free article: PMC3170533] [PubMed: 21840889]
• Birouk N, Azzedine H, Dubourg O, Muriel M-P, Benomar A, Hamadouche T, Maisonobe T, Ouazzani R, Brice A, Yahyaoui M, Chkili T, LeGuern E. Phenotypical features of a Moroccan family with autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth disease associated with the S194X mutation in the GDAP1 gene. Arch. Neurol. 2003;60:598鈥�604. [PubMed: 12707075]
• Blatch GL, Lassle M. The tetratricopeptide repeat: a structural motif mediating protein-protein interactions. Bioessays. 1999;21:932鈥�9. [PubMed: 10517866]
• Bouhouche A, Birouk N, Azzedine H, Benomar A, Durosier G, Ente D, Muriel MP, Ruberg M, Slassi I, Yahyaoui M, Dubourg O, Ouazzani R, LeGuern E. Autosomal recessive axonal Charcot-Marie-Tooth disease (ARCMT2): phenotype-genotype correlations in 13 Moroccan families. Brain. 2007;130:1062鈥�75. [PubMed: 17347251]
• Burgunder JM, Schöls L, Baets J, Andersen P, Gasser T, Szolnoki Z, Fontaine B, Van Broeckhoven C, Di Donato S, De Jonghe P, Lynch T, Mariotti C, Spinazzola A, Tabrizi SJ, Tallaksen C, Zeviani M, Harbo HF, Finsterer J. EFNS. EFNS guidelines for the molecular diagnosis of neurogenetic disorders: motoneuron, peripheral nerve and muscle disorders. Eur J Neurol. 2011;18:207鈥�17. [PubMed: 20500522]
• Carter GT, Jensen MP, Galer BS, Kraft GH, Crabtree LD, Beardsley RM, Abresch RT, Bird TD. Neuropathic pain in Charcot-Marie-Tooth disease. Arch Phys Med Rehabil. 1998;79:1560鈥�4. [PubMed: 9862301]
• Claramunt R, Pedrola L, Sevilla T, Lopez de Munain A, Berciano J, Cuesta A, Sanchez-Navarro B, Millan JM, Saifi GM, Lupski JR, Vilchez JJ, Espinos C, Palau F. Genetics of Charcot-Marie-Tooth disease type 4A: mutations, inheritance, phenotypic variability, and founder effect. J. Med. Genet. 2005;42:358鈥�65. (Letter) [PMC free article: PMC1736030] [PubMed: 15805163]
• Colomer J, Gooding R, Angelicheva D, King RH, Guillen-Navarro E, Parman Y, Nascimento A, Conill J, Kalaydjieva L. Clinical spectrum of CMT4C disease in patients homozygous for the p.Arg1109X mutation in SH3TC2. Neuromuscul Disord. 2006;16:449鈥�53. [PubMed: 16806930]
• Echaniz-Laguna A, Ghezzi D, Chassagne M, Mayençon M, Padet S, Melchionda L, Rouvet I, Lannes B, Bozon D, Latour P, Zeviani M, Mousson de Camaret B. SURF1 deficiency causes demyelinating Charcot-Marie-Tooth disease. Neurology. 2013;81:1523鈥�30. [PMC free article: PMC3888171] [PubMed: 24027061]
• Fischer C, Trajanoski S, Papić L, Windpassinger C, Bernert G, Freilinger M, Schabhüttl M, Arslan-Kirchner M, Javaher-Haghighi P, Plecko B, Senderek J, Rauscher C, Löscher WN, Pieber TR, Janecke AR, Auer-Grumbach M. SNP array-based whole genome homozygosity mapping as the first step to a molecular diagnosis in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. J Neurol. 2012;259:515鈥�23. [PMC free article: PMC3296015] [PubMed: 21892769]
• Gabreëls-Festen A, van Beersum S, Eshuis L, LeGuern E, Gabreëls F, van Engelen B, Mariman E. Study on the gene and phenotypic characterisation of autosomal recessive demyelinating motor and sensory neuropathy (Charcot-Marie-Tooth disease) with a gene locus on chromosome 5q23-q33. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;66:569鈥�74. [PMC free article: PMC1736348] [PubMed: 10209165]
• Gooding R, Colomer J, King R, Angelicheva D, Marns L, Parman Y, Chandler D, Bertranpetit J, Kalaydjieva L. A novel Gypsy founder mutation, p.Arg1109X in the CMT4C gene, causes variable peripheral neuropathy phenotypes. J Med Genet. 2005;42:e69. [PMC free article: PMC1735969] [PubMed: 16326826]
• Gosselin I, Thiffault I, Tétreault M, Chau V, Dicaire MJ, Loisel L, Emond M, Senderek J, Mathieu J, Dupré N, Vanasse M, Puymirat J, Brais B. Founder SH3TC2 mutations are responsible for a CMT4C French-Canadians cluster. Neuromuscul Disord. 2008;18:483鈥�92. [PubMed: 18511281]
• Gouttenoire EA, Lupo V, Calpena E, Bartesaghi L, Schüpfer F, Médard JJ, Maurer F, Beckmann JS, Senderek J, Palau F, Espinós C, Chrast R. Sh3tc2 deficiency affects neuregulin-1/ErbB signaling. Glia. 2013;61:1041鈥�51. [PubMed: 23553667]
• Grandis M, Shy ME. Current therapy for Charcot-Marie-Tooth disease. Curr Treat Options Neurol. 2005;7:23鈥�31. [PubMed: 15610704]
• Guilbot A, Kessali M, Ravisé N, Hammadouche T, Bouhouche A, Maisonobe T, Grid D, Brice A, LeGuern E. The autosomal recessive form of CMT disease linked to 5q31-q33. Ann N Y Acad Sci. 1999;883:453鈥�6. [PubMed: 10586271]
• Guyton GP, Mann RA. The pathogenesis and surgical management of foot deformity in Charcot-Marie-Tooth disease. Foot Ankle Clin. 2000;5:317鈥�26. [PubMed: 11232233]
• Hahn AF, Parkes AW, Bolton CF, Stewart SA. Neuromyotonia in hereditary motor neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991;54:230鈥�5. [PMC free article: PMC1014391] [PubMed: 1851512]
• Hoff JM, Gilhus NE, Daltveit AK. Pregnancies and deliveries in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. Neurology. 2005;64:459鈥�62. [PubMed: 15699375]
• Houlden H, Laura M, Ginsberg L, Jungbluth H, Robb SA, Blake J, Robinson S, King RH, Reilly MM. The phenotype of Charcot-Marie-Tooth disease type 4C due to SH3TC2 mutations and possible predisposition to an inflammatory neuropathy. Neuromuscul Disord. 2009;19:264鈥�9. [PubMed: 19272779]
• Howard HC, Mount DB, Rochefort D, Byun N, Dupré N, Lu J, Fan X, Song L, Rivière JB, Prévost C, Horst J, Simonati A, Lemcke B, Welch R, England R, Zhan FQ, Mercado A, Siesser WB, George AL Jr, McDonald MP, Bouchard JP, Mathieu J, Delpire E, Rouleau GA. The K-Cl cotransporter KCC3 is mutant in a severe peripheral neuropathy associated with agenesis of the corpus callosum. Nat Genet. 2002;32:384鈥�92. [PubMed: 12368912]
• Iguchi M, Hashiguchi A, Ito E, Toda K, Urano M, Shimizu Y, Takeuchi C, Saito K, Takashima H, Uchiyama S. Charcot-Marie-Tooth disease type 4C in Japan: report of a case. Muscle Nerve. 2013;47:283鈥�6. [PubMed: 23281072]
• Kessali M, Zemmouri R, Guilbot A, Maisonobe T, Brice A, LeGuern E, Grid D. A clinical, electrophysiologic, neuropathologic, and genetic study of two large Algerian families with an autosomal recessive demyelinating form of Charcot-Marie-Tooth disease. Neurology. 1997;48:867鈥�73. [PubMed: 9109869]
• Laššuthová P, Mazanec R, Vondráček P, Sišková D, Haberlová J, Sabová J, Seeman P. High frequency of SH3TC2 mutations in Czech HMSN I patients. Clin Genet. 2011;80:334鈥�45. [PubMed: 21291453]
• LeGuern E, Guilbot A, Kessali M, Ravisé N, Tassin J, Maisonobe T, Grid D, Brice A. Homozygosity mapping of an autosomal recessive form of demyelinating Charcot-Marie-Tooth disease to chromosome 5q23-q33. Hum Mol Genet. 1996;5:1685鈥�8. [PubMed: 8894708]
• Murphy SM, Laura M, Fawcett K, Pandraud A, Liu YT, Davidson GL, Rossor AM, Polke JM, Castleman V, Manji H, Lunn MP, Bull K, Ramdharry G, Davis M, Blake JC, Houlden H, Reilly MM. Charcot-Marie-Tooth disease: frequency of genetic subtypes and guidelines for genetic testing. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012;83:706鈥�10. [PMC free article: PMC3736805] [PubMed: 22577229]
• Nelis E, Erdem S, Van Den Bergh PY, Belpaire-Dethiou MC, Ceuterick C, Van Gerwen V, Cuesta A, Pedrola L, Palau F, Gabreëls-Festen AA, Verellen C, Tan E, Demirci M, Van Broeckhoven C, De Jonghe P, Topaloglu H, Timmerman V. Mutations in GDAP1: autosomal recessive CMT with demyelination and axonopathy. Neurology. 2002;59:1865鈥�72. [PubMed: 12499475]
• Padua L, Cavallaro T, Pareyson D, Quattrone A, Vita G, Schenone A, Italian CMT. QoL Study Group. Charcot-Marie-Tooth and pain: correlations with neurophysiological, clinical, and disability findings. Neurol Sci. 2008;29:193鈥�4. [PubMed: 18612771]
• Parman Y, Battaloglu E, Baris I, Bilir B, Poyraz M, Bissar-Tadmouri N, Williams A, Ammar N, Nelis E, Timmerman V, De Jonghe P, Najafov A, Deymeer F, Serdaroglu P, Brophy PJ, Said G. Clinicopathological and genetic study of early-onset demyelinating neuropathy. Brain. 2004;127:2540鈥�50. [PubMed: 15469949]
• Rayl J, Gibson PJ, Hickok DE. A population-based case-control study of risk factors for breech presentation. Am J Obstet Gynecol. 1996;174:28鈥�32. [PubMed: 8572022]
• Roberts RC, Peden AA, Buss F, Bright NA, Latouche M, Reilly MM, Kendrick-Jones J, Luzio JP. Mistargeting of SH3TC2 away from the recycling endosome causes Charcot-Marie-Tooth disease type 4C. Hum Mol Genet. 2010;19:1009鈥�18. [PMC free article: PMC2830826] [PubMed: 20028792]
• Senderek J, Bergmann C, Stendel C, Kirfel J, Verpoorten N, De Jonghe P, Timmerman V, Chrast R, Verheijen MH, Lemke G, Battaloglu E, Parman Y, Erdem S, Tan E, Topaloglu H, Hahn A, Muller-Felber W, Rizzuto N, Fabrizi GM, Stuhrmann M, Rudnik-Schoneborn S, Zuchner S, Michael Schroder J, Buchheim E, Straub V, Klepper J, Huehne K, Rautenstrauss B, Buttner R, Nelis E, Zerres K. Mutations in a gene encoding a novel SH3/TPR domain protein cause autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth type 4C neuropathy. Am J Hum Genet. 2003;73:1106鈥�19. [PMC free article: PMC1180490] [PubMed: 14574644]
• Szigeti K, Wiszniewski W, Saifi GM, Sherman DL, Sule N, Adesina AM, Mancias P, Papasozomenos SCh, Miller G, Keppen L, Daentl D, Brophy PJ, Lupski JR. Functional, histopathologic and natural history study of neuropathy associated with EGR2 mutations. Neurogenetics. 2007;8:257鈥�62. [PubMed: 17717711]
• Tiffreau V, Viet G, Thévenon A. Pain and neuromuscular disease: the results of a survey. Am J Phys Med Rehabil. 2006;85:756鈥�66. [PubMed: 16924188]
• Whisstock JC, Lesk AM. SH3 domains in prokaryotes. Trends Biochem Sci. 1999;24:132鈥�3. [PubMed: 10322416]
• Yger M, Stojkovic T, Tardieu S, Maisonobe T, Brice A, Echaniz-Laguna A, Alembik Y, Girard S, Cazeneuve C, Leguern E, Dubourg O. Characteristics of clinical and electrophysiological pattern of Charcot-Marie-Tooth 4C. J Peripher Nerv Syst. 2012;17:112鈥�22. [PubMed: 22462672]
• Ylikallio E, Pöyhönen R, Zimon M, De Vriendt E, Hilander T, Paetau A, Jordanova A, Lönnqvist T, Tyynismaa H. Deficiency of the E3 ubiquitin ligase TRIM2 in early-onset axonal neuropathy. Hum Mol Genet. 2013;22:2975鈥�83. [PubMed: 23562820]
• Zimoń M, Baets J, Almeida-Souza L, De Vriendt E, Nikodinovic J, Parman Y, Battaloğlu E, Matur Z, Guergueltcheva V, Tournev I, Auer-Grumbach M, De Rijk P, Petersen BS, Müller T, Fransen E, Van Damme P, Löscher WN, Barišić N, Mitrovic Z, Previtali SC, Topaloğlu H, Bernert G, Beleza-Meireles A, Todorovic S, Savic-Pavicevic D, Ishpekova B, Lechner S, Peeters K, Ooms T, Hahn AF, Züchner S, Timmerman V, Van Dijck P, Rasic VM, Janecke AR, De Jonghe P, Jordanova A. Loss-of-function mutations in HINT1 cause axonal neuropathy with neuromyotonia. Nat Genet. 2012;44:1080鈥�3. [PubMed: 22961002]

Acknowledgments

This work was supported by the Association Française contre les Myopathies (AFM).

Author History

Hamid Azzedine, PhD (2008-present)
Luc Bontoux, MD; Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (2008-2015)
Eric LeGuern, MD, PhD (2008-present)
Mustafa A Salih, MD, Dr Med Sci, FRCPCH, FAAN (2015-present)

Revision History

• 15 October 2015 (me) Comprehensive update posted live
• 6 July 2010 (cd) Revision: edits to Agents/Circumstances to Avoid
• 31 March 2008 (me) Review posted to live Web site
• 10 February 2006 (ha) Original submission