【初稿】 黏多糖贮积症 II型

Mucopolysaccharidosis Type II

Hunter Syndrome, I2S Deficiency, Iduronate 2-Sulfatase Deficiency, MPS II
英文原文链接

, MD, PhD
Center For Rare Diseases
Department of Pediatric and Adolescent Medicine
Horst Schmidt Klinik
Wiesbaden, Germany

翻译者：张惠文

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2018-04-27 04:46:37.

概述

临床特征。

黏多糖贮积症II型（MPS II；也称为Hunter综合征）是以黏多糖（GAG）贮积为特征的多系统疾病。者绝大多数为男性；在罕见的情况下，女 性会有表现。受影响的男性发病年龄、疾病严重程度和发病率差异很大。在早期进行性疾病的患者中，CNS累及（主要表现为进行性认知恶化），进行性气道疾病 和心脏病通常会在生命的第一个或第二个十年造成死亡。在慢性进行性疾病的患者中，中枢神经系统不受（或受最低限度）的影响，虽然GAG贮积对其他器官系统 的影响可能与进行性认知衰退者的早期进展程度相同。在这种疾病缓慢发展的过程中，正常智力下的生存期是正常的。两种形式的MPS II的额外表现包括：身材矮小；巨头伴有或不伴交通性脑积水；巨舌症；声音沙哑；传导性和感觉神经性听力损伤；肝脾肿大；脂肪软骨营养不良；脊柱狭窄；和腕管综合征。

诊断/测试。

尿GAG和骨骼测量可以确定MPS状态的存在，但不是MPS II的特异性。在男性中诊断MPS II的金标准是在白细胞，成纤维细胞或血浆中在存在至少一种正常活性的其它硫酸酯酶的情况下，男性缺乏艾杜糖2-硫酸酯酶（I2S）酶活性。在IDS中检测 证实了具有与GAG测试结果不匹配的一个异常或表型的男性先证者的诊断。

处理。

临床表现的处理：干预措施通常包括：发育、职业和物理治疗；分流脑积水；扁桃体切除术和腺样体切除术；正压通气（CPAP或气管造口术）；腕管压力释放；心脏瓣膜置换术；腹股沟疝修补；和髋关节置换。

预防原发性表现：2006 年美国和欧盟批准了患慢性进展形式疾病的个体用idurulfase（Elaprase®），即重组形式的人类艾杜糖2-硫酸酯酶的酶替代疗法 （ERT）。最近有关ERT在5岁以下儿童或早期进行性肺损害或早期进展性CNS疾病患者的研究结果表明，虽然Elaprase®不能穿过血脑屏障（因此 对CNS疾病没有预期影响 ），早期治疗可能改善躯体症状。5岁以下男孩的治疗与老年男性一样安全和耐受。虽然造血干细胞移植（HSCT）（使用脐带血或骨髓）可以提供足够的酶活性来减缓或停止疾病的进展，但是在MPS II中没有进行对照临床研究。

预防继发并发症：注意与全身麻醉相关的风险。

监测：取 决于器官系统和疾病的严重程度，通常包括每年：心脏评估和超声心动图；肺功能评估包括肺功能检查；听力图；眼睛检查；发展评估；神经系统检查。其他研究可 能包括：阻塞性睡眠呼吸暂停研究； 神经传导速度（NCV）评估腕管综合征；头/颈MRI记录心室大小和颈髓缩窄；和骨科评估监测髋关节疾病。

风险亲属评估：虽然临床经验表明，高危男性可以在发生不可逆的改变之前开始ERT，通常在重大疾病进展之前开始，但目前尚不清楚早期诊断ERT的潜在益处是否可以通过对高危男性亲属进行或检测来早期诊断。

遗传咨询。

MPS II是以的方式遗传的。同胞的风险取决于母亲的遗传状况。如果的母亲有，在每一次怀孕中传播它的几率是50%。继承致病变体的男性将；继承致病变体的女性将成为携带者。生殖细胞系已被观察到。受影响的男性将致病变体传递给他们所有的女儿，而他们的儿子却没有。如果已知家庭中的致病变体，有风险的女性亲属进行携带者检测和对怀孕风险增加的产前检查是适合的。

诊断

黏多糖贮积症II型（MPS II；也称为Hunter综合征）的诊断不能单独建立在临床发现上。体征和症状的具体组合及其身体表现因疾病严重程度而异，差异很大，随着时间的推移，个体表现的演变通常是MPS II诊断的更好指标。

Hunter综合征欧洲专家委员会（HSEEC）使用循证方法开发了MPS II的诊断和处理建议[]。

提示性表现

在18个月至4岁的男性中有以下临床发现：身材矮小、肝脾肿大、关节挛缩和粗糙，怀疑患MPS II。

早期症状和体征，如频繁的耳部/鼻窦感染和脐疝出现。

存在睡眠障碍、活动增加、行为困难、癫痫发作行为、持续咀嚼行为以及无法实现肠道和膀胱训练可能与随后的认知功能障碍强烈相关 []。

骨骼调查可能显示骨质异常统称为脂肪软骨营养不良；然而，这些发现可能并不存在于早期生活中，并不属于MPS II。

尿黏多糖（GAG）分析显示高浓度的GAGs硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素；然而，这些发现并不特定于MPS II，因为大致与MPS I中所见的相似

建立诊断

在男性中建立MPS II的诊断需要记录缺乏或降低的艾杜糖2-硫酸酯酶（I2S）酶活性或鉴定IDS。

艾杜糖2-硫酸酯酶 (I2S) 酶活性。在男性中诊断MPS II的黄金标准是在白细胞、成纤维细胞或血浆中不存在或I2S酶活性水平降低。受影响最大的男性使用人造底物，没有可检测的活性。已经公布了测定I2S酶活性的详细分析方案 []。

注意：记录至少一种其他硫酸酯酶的正常酶活性至关重要，因为低水平的I2S酶活性存在于多种硫酸酯酶缺乏症中，其可以与MPS II共同导致一些常见的临床特征。

分子遗传学检测。IDS中的检测证实了男性中MPS II的诊断，并且可能对具有特殊的人有用或表型不匹配GAG分析结果。

在MPS II中观察到三种常见的IDS致病变体：

表 1.

MPS II（Hunter综合症）中使用的分子遗传学检测总结

基因 1检测方法致病变体2 用这种方法检测先证者的比例
IDS序列分析 3, 482% 5, 6
靶向基因 79%
复杂重排 89%
1.

见 和蛋白质的表 A. 基因和数据库。

2.

见分子遗传学在中发现的等位基因变体信息

3.

序列分析检测是良性的，可能是良性的，的，可能是致病的或致病的。致病变体可能包括小的基因缺失/插入和，和变体；通常，没有检测到或全缺失/重复。要解决结果时要考虑的问题，请点击此处。

4.

在进行之前，缺乏扩增，可以表明在男性的X上存在一个假定的（一个或多个）或全 ；确认则需要通过目标基因

突变占所有致病变体的65％；小（即外显子内的）缺失和插入占所有致病变体的17％ []。

6.

序列分析可能无法检测由IDS和IDSP1之间的常见致病性反转引起的男性或女性的复杂重排。

7.

基因靶向检测基因内的缺失或重复；可以使用的多种方法包括：，长程PCR，多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和旨在检测单个缺失或重复的靶向微阵列。

8.

复杂的是通过与IDSP1的或其他类型的过程进行重组的结果测试可能需要多个分子方法（例如：排序，SNP分析，靶向，[CMA]）来确认和映射重排断点[, , ]。

临床特征

临床描述

黏多糖贮积症II型（MPS II；也被称为Hunter综合症）在发病年龄和进展速度方面都有多重系统的累及，有显著变化。

累及CNS经常被标记为“早期进展性”疾病儿童组中最重要的特征，主要表现为进行性认知恶化。这种认知衰退伴有进行性气道疾病和心脏病，通常会在生命的第一或第二个十年死亡。

在患有缓慢进展形式的疾病个体中，中枢神经系统受到的最小，如果有的话，黏多糖（GAG）贮积对其他器官系统的影响可能与进行性认知衰退者的早期进展程度相同。

早期进行性CNS可能是慢性进展型疾病的两倍以上；然而，没有准确的流行率。84％男性患有某种形式的神经系统受累。82％的受影响人士报告有心血管累及[]。

在MPS II中，GAG贮积几乎发生在所有的器官中，但特定的体系比其他系统更。

最早期器官系统的临床表现如下：

一般情况。患MPS II的 新生儿是常见的。粗糙的面部特征 - 巨舌症、突出的眶上脊、宽鼻子、宽鼻孔，以及GAG在脸部软组织中的沉积导致大圆形脸颊和厚厚的嘴唇- 一般表现在18个月到四岁之间的早期进行形式，大约两年后转为缓慢进展形式。一些人在上臂的上背部和侧面上出现了象牙色的皮肤损伤，这是Hunter综合症的病征 []。

生长。大多数MPS II男孩最初五年的增长高于平均水平；之后，生长滞后，身材矮小是常态。 巨头是普遍的。

虽然慢性进展型和早期进行性表型的高度之间没有观察到统计学差异，但生长模式可以帮助监测疾病进展和评估治疗功效[]。

眼。与MPS I相反，角膜混浊偶尔发生，并不是MPS II的典型特征。然而，不影响视力的离散角膜损伤可能会被裂隙灯检查发现。大约20％个体存在视神经乳头肿胀，约11％存在视神经萎缩[, ]视网膜病已有报道；视网膜电图（ERG）可能会显示视网膜功能障碍，并可能发生视野缺失。最初，视杆细胞介导的反应比视锥介细胞导的反应更多地受到早期进展的影响[]。ERG幅度的进一步减少表明视网膜功能的恶化 []。

然而，体征和症状不一定与ERG变化相关，因为尽管有显著的ERG变化，但视网膜色素上皮中通常只观察到最小的变化[]。

耳、鼻、喉。MPS II男孩的常见口腔检查结果包括大舌、肥厚性腺样体和扁桃体，以及颞下颌关节僵硬，限制了口腔开放。这些变化可能是进行性吞咽障碍的原因。喉中的GAG贮积通常导致特征性的嘶哑声。

牙齿的形状通常不规则，牙龈组织长满。 原发性囊肿可能发生，常常引起疼痛和不适。 在CNS受累的男性中，特别难以诊断。

传导和感觉神经性听力损伤，合并复发性耳朵感染，发生在大多数个体中。耳硬化症可以导致传导性听力损失。感觉神经听力损伤可归因于蛛网膜增生引起的耳蜗神经压迫，螺旋神经节细胞数量的减少和毛细胞的退化。

关节/骨骼。关节挛缩，特别是趾关节挛缩是普遍的。挛缩引起关节活动的严重受限，是一个值得注意的早期诊断线索。

无论认知的严重程度如何，MPS II的骨骼异常都是可比较的，但并不特定于MPS II。在所有的MPS疾病中都发现了这些影像学结果，并表现为大多数长骨的普遍增厚，尤其是肋骨，在许多地方都有不规则的骨骺骨化中心。椎体切迹很常见。

髋关节发育不良是最常见的长期骨科问题，如果不治疗，就可能变成早发性关节炎而导致严重的残疾。

呼吸。频繁的上呼吸道感染是MPS II中最早的表现之一。GAG贮积在舌头、口咽软组织和气管中，导致气道阻塞，气道逐渐变窄。使这一障碍复杂化的是呼吸道分泌物的增多增厚，胸壁僵硬且肝 脾肿大，这会减少胸的容量。气道阻塞的进展是不间断的，通常导致睡眠呼吸暂停，需要正压通气协助，最终行气管切开术。

心血管。大多数MPS II男孩心脏异常，是发病和死亡的主要原因；82％的患有心血管体征/症状，62％的患者有可能与瓣膜疾病有关的杂音，频率的由高到低的顺序为二尖瓣，主动脉瓣，三尖瓣和肺动脉瓣。偶尔出现心肌病、高血压、节律紊乱和外周血管疾病（<10％） []。

胃肠道。大多数个人有肝肿大和/或脾肿大。脐疝、腹股沟疝也常见。在早期进展的MPS II患者中，慢性腹泻是一种常见的主诉。

神经系统。患MPS II型婴儿出生时表现正常；早期发育阶段也可能在正常范围内。在全球，发育阶段的延迟通常是脑内累及MPS II CNS形式儿童的第一个标志。

其他器官系统的情况一样，中枢神经系统表现的进展是无法改变的，通常导致在六到八岁间发育倒退。

分别在36％和37％的者中发现，最常见的神经系统体征是行为和认知问题。行为问题发生在早期进展和缓慢进展形式的疾病中[, ]，但在早期进展形式中更常见。

慢性交通性脑积水可能使临床表现复杂化，特别是在认知能力退化的背景下。癫痫也可能发作。

认知功能的下降，加上早期进行性肺和心脏病的进展，通常预示着疾病的终末期，一般在生命的第一个或第二个十年中死亡。

没有进行性中枢神经系统疾病的男性具有正常或近乎正常的智力。然而，尽管随着MPS II逐渐进展，男性的认知能力恶化和癫痫发作不常见，慢性交通性脑积水仍可能发生。

腕管综合征（CTS）常常是MPS II的一个被忽视的并发症。与成人CTS不同，大多数儿童患MPS II没有典型的症状。然而，神经传导的研究是异常的。手术矫正后手功能改善。

另一个必须监测的神经系统并发症是椎管狭窄，尤其是颈部椎管狭窄，伴脊髓受压。

内分泌。出生时患MPS II的婴儿表现正常；在生命的头几年，大多数MPS II儿童的身高高于第50百分位数，有些则高于第97百分位数。然而，增长速度随着年龄的增长而下降：8岁以下低于第三个百分位数，几乎所有的儿童在青春期前都会出现生长迟缓[]。身材矮小的原因是未知的；它可能与骨质生长板的障碍有关。

基因型 - 表型相关性

在以下两组之外，I2S蛋白的量和其酶活性都与表型严重性无关。

点突变的基因型相关性，其中大多数是一个特定家族特有的，对于MPS II是不可靠的。 [, , ] (见 分子遗传学 )。

外显率

患MPS II男性的外显率是完整的；但是，可以预计的是，如果可用MPS II，程度更轻的报告将被记录在案。

命名法

T过去经常使用修饰词“轻度/减毒”和“严重”来描述病情的表型变异性，但清楚的是严重程度范围很宽（对于所有的MPS病症）。 现在认为使用这些术语是不合适的，因为疾病显著改变了生活质量。 因此，目前正在考虑术语“慢性进展”（以前描述疾病的“减毒”形式）和“早期进展性”（以前描述为“严重”的疾病形式））来更好地反映疾病的严重程度。

流行病学

有几项调查显示，男性发病率为1：100,000至1：17万 [, ]。

遗传相关（等位基因）疾病

超出IDS的缺失导致MPS II的症状不典型。这些缺失导致早期进展性中枢神经系统（CNS），并可能与其他非典型特征（如上睑下垂和癫痫发作）相关 []。

鉴别诊断

黏多糖贮积症II型的鉴别诊断（MPS II，或Hunter综合征）基本上包含所有其他MPS疾病，这是因为显著重叠的临床表现和影像学表现(见 MPS I)。

多种硫酸酯酶缺乏症和II型、III型黏多糖贮积症也可能有与MPS II类似的表现。见： 黏多糖贮积症 II、 黏多糖贮积症 III α/β， 和 黏多糖贮积症 IIIγ 。

见黏多糖：OMIM表型系列，以观察与OMIM中该相关的基因。 

处理

初步诊断后评估

为了确定诊断II型黏多糖贮积症（MPS II；也称为Hunter综合征）个体的疾病和需要程度，建议进行以下评估：

  • 超声心动图

  • 肺功能试验

  • 睡眠研究，睡眠呼吸暂停是一个潜在的问题

  • 听力测试

  • 神经传导速度（NCV）研究来评估腕管综合征

  • 头颈部MRI和/或腰椎穿刺松压，以评估脑积水和脊髓压迫。因为在早期进展形式的个体中需要在镇静和/或插管下进行MRI，所以上呼吸道风险增加。见 预防继发并发症。

  • 眼科检查

  • 生长评估

  • 医学遗传学咨询

注意：其中许多评估是依赖于年龄的。例如，在两岁的时候，肺功能和睡眠研究是不合适的。

临床表现的治疗

患者管理指南已经出版[]。

这时，治疗MPS II并发症是有症状的。

专家需要对每一个器官系统进行监测并处理具体问题（见临床描述）。 通常需要的干预措施包括：

  • 分流脑积水

  • 扁桃体切除术和腺样体切除术

  • 正压通气（CPAP或气管造口术）

  • 腕管松解术

  • 心脏瓣膜置换

  • 腹股沟疝修补术

  • 髋关节置换术

发育、职业和物理治疗往往是必要的。

酶替代疗法（ERT）（见主要表现的预防）在可能调整/纠正非中枢神经系统表现方面显示了令人鼓舞的结果；长期研究证实了这一点。 []。

主要表现的预防

酶替代疗法（ERT）。艾杜硫酸酯酶（Elaprase®）是人类艾杜糖2-硫酸酯酶的重组形式，已在美国和欧盟批准用于治疗MPS II [，]。

在96例患者的双盲安慰剂对照研究中显示ERT的临床疗效[]。与治疗一年后的安慰剂组相比，每周艾杜硫酸酯酶组的人群主要评价项目（行走距离和肺功能的综合）在统计学上显著改善。 基于与每隔一周施用一周的药物相比，每周施用药物组有更好的临床反应，在美国和欧盟均批准了艾杜硫酸酯酶，以每周0.5mg /公斤的剂量治疗MPS II。 由于该试验仅研究慢性进展性疾病的个体，所以对于年龄小于5岁的个体或有早期进行性CNS疾病的患者，其结果几乎没有提供信息。

一项研究对儿童年龄小于五岁或患有严重肺损害或严重的中枢神经系统疾病进行ERT的结果已经公布[]。

最近，在独立随访27名MPS II患者3.5年后，确定：

  • 长期使用ERT是安全的；

  • ERT疗效在年龄较小的年龄组（ERT开始时为1.6-12岁）和年龄较大的年龄组（ERT开始时年龄为12-27岁）相似；和

  • 与慢性进展形式相比，具有早期进展形式的个体GAG水平、肝肿大、脾肿大、耳蜗疾病、腺体肥大和心脏瓣膜反流（二尖瓣除外）等发现的改善/稳定性更高。

由于Elaprase®不能穿过血脑屏障，预期对CNS疾病无影响；然而，有理由相信有严重CNS累及者的躯体表现将受益于ERT。年纪轻没有增加任何安全顾虑，患者躯体症状明显改善[]。

使用Elaprase®ERT可能发生的输液相关反应可与用于治疗溶酶体贮积病和其他输注蛋白如单克隆抗体（如英夫利昔单抗）的其他ERT产品发生相似的反应。这些非过敏性反应更严重形式的病因，被称为过敏性反应，是未知的。目前的证据表明，过敏性反应（而不是过敏反应）不是免疫介导的[]。

输液反应通常是轻微的，包括心率、血压或呼吸频率；瘙痒；皮疹；脸红；和头痛轻度降低或增加，通常可以通过减缓多次治疗的输注速度，然后缓慢回到先前的速度来控制轻微输液反应。

在Elaprase®的说明书上并不建议像ERT用于其他情况一样，使用抗炎药或抗组胺药进行预处理。然而，如果通过减缓输 液速度，轻度或中度输液反应（例如呼吸困难、荨麻疹或收缩期血压变化≤20mm Hg）无法缓解，在输液前1小时使用苯海拉明和对乙酰氨基酚（或布洛芬）治疗，这一方案通常可以解决问题。预处理通常可以在六至十周后停止。

严重的非过敏性过敏反应，如血压、哮喘、喘鸣、寒颤或血氧饱和度降低等，应立即停止输液，并给予适当剂量的皮下（SQ）肾上腺素，静脉注射（IV）苯海拉 明，以及氢化可的松或甲泼尼龙等。随后的输液，应显著降低输液速率并给予预处理，在输液前24小时和8小时用强的松进行预处理，在输注前1小时口服苯海拉 明和对乙酰氨基酚或布洛芬，最后在开始输液前，先静脉注射甲泼尼龙。

由于临床试验的设计受到限制，目前还不知道输液相关反应的发生率或严重程度是否对年龄在五岁以下，伴严重呼吸道损害或严重CNS疾病的患者有所不同。

使用脐带血或骨髓的造血干细胞移植（HSCT）是提供足够的酶活性以缓解或阻止疾病进展的潜在途径[, ]；然而，使用HSCT是有争议的，因为相关的高发病率和死亡率的风险。此外，目前还不清楚如果在生命的早期治疗，是否会显著降低神经疾病[]，迄今为止公布的病例报告令人失望，这与Hurler 综合征（MPS I）骨髓移植（BMT）的报道非常不同。总体而言，骨髓移植治疗的疗效尚不能确定，直到一些年龄小于两岁，伴已知或可能严重的中枢神经系统疾病的MPS II患儿进行移植，并长期记录随访。[] 。虽然这项研究需要验证，但是由于HSCT和ERT在恢复MPS II儿童的生长方面具有相同的疗效，因此难以证明HSCT的使用是有效的[]。

预防继发并发症

鉴于用/不用插管有关的镇静风险，麻醉最好在熟悉MPS II患者潜在并发症的中心进行治疗。与全身麻醉有关的风险包括：

  • 颞下颌关节强直性关节会限制口腔通向气道。

  • 声带的可视化受到大舌头、GAG浸润的软组织、肿大的扁桃体和腺样体的损害。

  • 必须注意避免颈部继发于寰枢椎不稳定和可能存在的颈髓压缩导致的过度伸展。

鼻咽插管通常是必需的。当气管插管困难或需要镇静做短暂操作时，可能会使用喉罩通气。

在手术成功后可能仍有气道并发症的风险。拔管可能是困难的，因为手术后长达27小时的喉水肿可能会使维持气道通畅变得困难[]。据报道，拔管期间呼吸氦氧混合物可以缓解阻塞并改善结局[]。

监测

监测指南已经开发[]。

随着时间的推移，并发症的监测方式取决于治疗、器官系统和疾病严重程度。因为所有患有MPS II的人都面临同样的器官衰竭问题，失败的时间取决于严重程度，何时以及如何频繁地监测变化不能一概而论。然而，以下的研究/评估很可能在儿童早期到中期至少每年进行一次：

  • 心脏超声心动图检查

  • 肺科门诊随访进行肺功能检查

  • 听力

  • 眼科检查，包括通过扩张瞳孔检查视盘

  • 生长评估

  • 神经检查

以下基线值和/或症状/年龄要求是适当的：

  • 阻塞性睡眠呼吸暂停的睡眠研究

  • 腕管综合征的NCV研究证据

  • 头/颈MRI记录心室大小和颈髓缩窄

  • 腰椎穿刺解压

  • 骨科评估监测髋关节疾病

风险亲属评估

虽然临床经验表明，有风险的男性允许在不可逆变化发生之前，并且通常在重大疾病进展之前开始ERT[]，目前尚不清楚早期诊断（通过或对有风险男性的亲属测试）是有益的，因为没有关于早期ERT是否改善MPS II中体细胞疾病的结果数据。ERT预计不会有利于中枢神经系统疾病的儿童。

有关遗传咨询目的的危险亲属检测相关问题，请参阅遗传咨询。

研究中的治疗方法

正在评估一些干预措施，用于MPS II的潜在用途。

最近，开始了I型鞘内输送艾杜糖2-硫酸酯酶（见临床试验）。 初步结果显示，在所用剂量（10mg和30mg）下，鞘内注射的蛋白质没有毒性。 脑脊液中的GAG浓度显著降低，但临床疗效需要进一步评估 []。

另一项正在进行的多中心研究正在评估每月鞘内注射10mg艾杜硫酸酯酶对认知功能障碍的MPS II患儿神经发育状态的影响，他们在此之前已经接受和耐受了至少四个月的Elaprase® 疗法。

临床前研究中的其他疗法包括更直接地将酶送至中枢神经系统、更高的外周给药剂量、小分子治疗如分子伴侣和底物减少以及 []。正在研究通过艾杜糖2-硫酸酯酶（I2S）和针对小鼠转铁蛋白受体的单克隆抗体之间的融合蛋白，其转铁蛋白受体的组织摄取（包括脑和脊髓）[]。

搜索ClinicalTrials.gov获取关于各种疾病和病症的临床研究的信息。

遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供关于遗传疾病的性质、继承和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。以下部分涉及遗传风险评估和使 用家族史及遗传检测来澄清家庭成员的遗传状况。本节并不意味着解决个人面临的所有个人、文化或伦理问题，或代替咨询遗传学专业人士。—ED

遗传模式

黏多糖贮积症II型（MPS II；也称为Hunter综合征）以方式遗传。

家庭成员的风险

的父母。

的同胞。

的后代。受影响的男性会把传给他们所有的女儿，而他们的儿子一个也不会有。

的其他家庭成员。先证者的姨妈有可能成为携带者，而姨妈的后代则有可能成为携带者或有风险，这取决于他们的性别。

携带者检测

分子遗传学检测。 对有风险的女性亲属携带者检测需要下列之一：

生化基因检测。测量I2S酶活性对于检测女性是不可靠的，因为携带者可能具有由产生的可能是非随机的正常I2S酶活性。

相关遗传咨询问题

参见处理、风险亲属评估信息，以便及早诊断和治疗高危亲属。

计划生育

  • 确定遗传风险，澄清状态及讨论产前检测可用性的最佳时间在怀孕之前。

  • 给、携带者或有携带者风险的年轻人提供（包括讨论潜在的后代和生殖选择的风险）是恰当的。

DNA银行是DNA的存储库（通常从白细胞中提取），以备日后使用。因为测试方法和我们对基因，等位基因变异及疾病的理解在将来会有所改善，所以考虑将个体的DNA储存起来。

产前检测

在家庭中，MPS II的分子基础是已知的，应通过，因为I2S酶活性测定是比较困难的。

分子遗传检测。如果家庭成员中鉴定了IDS，那么可以从提供该或的临床实验室获得危险增加的怀孕产前检测。

生化基因检测。产前检测在MPS II风险增加的怀孕中技术上可行，在妊娠约15至18周，通过测量羊膜穿刺术获得的培养细胞中I2S酶活性或在妊娠约10至12周进行绒毛膜绒毛取样（CVS）。然而，这种测试是不容易获得的。

注意：妊娠年龄表示为从最后正常月经周期的第一天或超声测量计算的月经周。

植入前遗传诊断（PGD）可能是鉴定了的一些家庭的选择。

资源

GeneReviews的工作人员选择了以下具体疾病和/或伞式支持组织和/或注册管理机构，以造福患有这种疾病的个人及其家属。GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。 有关选择标准的信息，请点击此处。

  • Canadian Society for Mucopolysaccharide and Related Diseases, Inc.
    PO Box 30034
    North Vancouver British Columbia V7H 2Y8
    Canada
    Phone: 800-667-1846 (toll free); 604-924-5130
    Fax: 604-924-5131
    Email: info@mpssociety.ca
  • Hunter Disease eClinic
    A multimedia virtual clinic applied specifically to mucopolysaccharidosis type II (MPS II, Hunter disease). Educational software designed to meet the needs of clinicians, biologists, geneticists, biochemists, and other healthcare professionals who are interested in independent learning about mucopolysaccharidosis type II. Note: Flash Player is required for use.
  • Medline Plus
  • My46 Trait Profile
  • National MPS Society
    PO Box 14686
    Durham NC 27709-4686
    Phone: 877-677-1001 (toll-free); 919-806-0101
    Fax: 919-806-2055
    Email: info@mpssociety.org
  • Society for Mucopolysaccharide Diseases (MPS)
    MPS House Repton Place
    White Lion Road
    Amersham Buckinghamshire HP7 9LP
    United Kingdom
    Phone: 0345 389 9901
    Email: mps@mpssociety.co.uk
  • National Organization for Rare Disorders (NORD)
    RareCareSM
    Phone: 800-999-6673

分子遗传学

分子遗传学和OMIM表中的信息可能与GeneReview中的其他信息不同，表可能包含更多最新信息。—ED.

表 A.

黏多糖贮积症II型：基因和数据库

基因染色体位点蛋白质位点特异性HGMD
IDSXq28艾杜糖2-硫酸酯酶IDS @ LOVDIDS

数据来自以下标准参考文献： HGNC基因；染色体位点，基因座名称，临界区，OMIM互补基团; 来自UniProt的蛋白质。有关提供链接的数据库（Locus Specific，HGMD）的描述，请点击此处。

表 B.

OMIM中收录的黏多糖贮积症II型 (看OMIM内所有内容)

300823IDURONATE 2-SULFATASE; IDS
309900MUCOPOLYSACCHARIDOSIS, TYPE II; MPS2

分子遗传机制

IDS的突变导致了溶酶体I2S(id硫酸2-硫酸酯酶)酶活性很小甚至缺乏，这取决于。酶活性的缺乏导致溶酶体的肝素和硫酸皮肤素（两种形式的黏多糖或GAG）的贮积，破坏细胞功能并引起疾病。

基因结构。IDS由9个外显子和约24kb的DNA组成。IDSIDSP1位于IDS约25kb的端粒上。IDS和IDSP1所共享的同源区域会对不平均的事件进行预处理，导致复杂的重排，有时甚至会有大量的缺失。有关和蛋白质信息的详细总结，请参见表 A，基因。

致病性等位变体。已经描述了超过300种的致病变体，其中大多数是点突变或小缺失[]。新的突变不断被发现[]。多达18％的MPS II突变从 或整个，和/或复杂重排，通常与早期进展有关。

通过在具有早期进展表型的个体中鉴定几种致病变体(p.Arg468Gln，p.Arg468Trp， 和 p.Ser333Leu)，以及具有中间或慢性进展表型的其他个体，证明缺乏/相关性。据报道，至少在两个兄弟中有一个是早期进展表型，另一个兄弟是缓慢进展表型 []。

在两个个体中发现了一个位于的178bp的碱基，该区域的酶活性较低[]。启动子区域的改变可能可以解释一些受影响个体的低酶活性，在编码区域中没有检测到IDS或或整个。

表 2.

所选的IDS致病性等位基因

DNA核苷酸变化蛋白质氨基酸变化参考序列
c.998C>Tp.Ser333LeuNM_000202​.5
NP_000193​.1
c.1403G>Ap.Arg468Gln
c.1402C>Tp.Arg468Tryp
c.1122C>TSplice variant

关于变体分类的注释：表中列出的变体由作者提供。GeneReviews的工作人员尚未独立验证变体的分类。


关于命名的注意事项：Gene Reviews遵循人类基因组变异学会的标准命名约定 (www​.hgvs.org)。 有关命名的说明，请参见快速参考。

正常。艾杜糖2-硫酸酯酶（I2S），一个550个氨基酸的蛋白质，催化硫酸艾杜糖硫酸释放残留的硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素 []。

异常。缺乏或减少的I2S酶活性降低了黏多糖（GAG）的硫酸甘醇和硫酸乙酰肝素在降解过程中所释放的硫酸的含量。

  • 错义突变构成了大部分的IDS突变，导致了I2S酶活性的减少以及疾病严重程度的可变在这些情况下，基因型 - 的预测是不可靠的。

  • 在有大量缺失和基因内重组的男性中，没有产生任何酶，这些人通常具有早期进展性  (见 基因型表型相关性)。

参考文献

Literature Cited

  • Annibali R, Caponi L, Morganti A, Manna M, Gabrielli O, Ficcadenti A. Hunter syndrome (Mucopolysaccharidosis type II), severe phenotype: long term follow-up on patients undergone to hematopoietic stem cell transplantation. Minerva Pediatr. 2013;65:487 - 96. [PubMed: 24056375]
  • Ashworth JL, Biswas S, Wraith E, Lloyd IC. Mucopolysaccharidoses and the eye. Surv Ophthalmol. 2006;51:1 - 17. [PubMed: 16414358]
  • Baehner F, Schmiedeskamp C, Krummenauer F, Miebach E, Bajbouj M, Whybra C, Kohlschutter A, Kampmann C, Beck M. Cumulative incidence rates of the mucopolysaccharidoses in Germany. J Inherit Metab Dis. 2005;28:1011 - 7. [PubMed: 16435194]
  • Beck M. Therapy for lysosomal storage disorders. IUBMB Life. 2010;62:33 - 40. [PubMed: 20014233]
  • Brusius-Facchin AC, Abrahão L, Schwartz IV, Lourenço CM, Santos ES, Zanetti A, Tomanin R, Scarpa M, Giugliani R, Leistner-Segal S. Extension of the molecular analysis to the promoter region of the iduronate 2-sulfatase gene reveals genomic alterations in mucopolysaccharidosis type II patients with normal coding sequence. Gene. 2013;526:150 - 4. [PubMed: 23707223]
  • Brusius-Facchin AC, Schwartz IV, Zimmer C, Ribeiro MG, Acosta AX, Horovitz D, Monlleó IL, Fontes MI, Fett-Conte A, Sobrinho RP, Duarte AR, Boy R, Mabe P, Ascurra M, de Michelena M, Tylee KL, Besley GT, Garreton MC, Giugliani R, Leistner-Segal S. Mucopolysaccharidosis type II: identification of 30 novel mutations among Latin American patients. Mol Genet Metab. 2014;111:133 - 8. [PubMed: 24125893]
  • Caruso RC, Kaiser-Kupfer MI, Muenzer J, Ludwig IH, Zasloff MA, Mercer PA. Electroretinographic findings in the mucopolysaccharidoses. Ophthalmology. 1986;93:1612 - 6. [PubMed: 3101020]
  • Collins ML, Traboulsi EI, Maumenee IH. Optic nerve head swelling and optic atrophy in the systemic mucopolysaccharidoses. Ophthalmology. 1990;97:1445 - 9. [PubMed: 2123975]
  • Froissart R, Da Silva IM, Maire I. Mucopolysaccharidosis type II: an update on mutation spectrum. Acta Paediatr Suppl. 2007;96:71 - 7. [PubMed: 17391447]
  • Froissart R, Maire I, Bonnet V, Levade T, Bozon D. Germline and somatic mosaicism in a female carrier of Hunter disease. J Med Genet. 1997;34:137 - 40. [PMC free article: PMC1050868] [PubMed: 9039991]
  • Grosz AH, Jacobs IN, Cho C, Schears GJ. Use of helium-oxygen mixtures to relieve upper airway obstruction in a pediatric population. Laryngoscope. 2001;111:1512 - 4. [PubMed: 11568598]
  • Guffon N, Bertrand Y, Forest I, Fouilhoux A, Froissart R. Bone marrow transplantation in children with Hunter syndrome: outcome after 7 to 17 years. J Pediatr. 2009;154:733 - 7. [PubMed: 19167723]
  • Guillén-Navarro E, Domingo-Jiménez MR, Alcalde-Martín C, Cancho-Candela R, Couce ML, Galán-Gómez E, Alonso-Luengo O. Clinical manifestations in female carriers of mucopolysaccharidosis type II: a spanish cross-sectional study. Orphanet J Rare Dis. 2013;8:92. [PMC free article: PMC3697996] [PubMed: 23800320]
  • Holt J, Poe MD, Escolar ML. Early clinical markers of central nervous system involvement in mucopolysaccharidosis type II. J Pediatr. 2011;159:320 - 6.e2. [PubMed: 21530981]
  • Hopkins R, Watson JA, Jones JH, Walker M. Two cases of Hunter's syndrome--the anaesthetic and operative difficulties in oral surgery. Br J Oral Surg. 1973;10:286 - 99. [PubMed: 4198586]
  • Johnson BA, van Diggelen OP, Dajnoki A, Bodamer OA. Diagnosing lysosomal storage disorders: mucopolysaccharidosis type II. Curr Protoc Hum Genet. 2013;79:Unit 17.14. [PubMed: 24510650]
  • Jurecka A, Krumina Z, Żuber Z, Różdżyńska-Świątkowska A, Kłoska A, Czartoryska B, Tylki-Szymańska A. Mucopolysaccharidosis type II in females and response to enzyme replacement therapy. Am J Med Genet A. 2012;158A:450 - 4. [PubMed: 22246721]
  • Lampe C, Atherton A, Burton BK, Descartes M, Giugliani R, Horovitz DD, Kyosen SO, Magalhães TS, Martins AM, Mendelsohn NJ, Muenzer J, Smith LD. Enzyme Replacement Therapy in Mucopolysaccharidosis II Patients Under 1 Year of Age. JIMD Rep. 2014a;14:99 - 113. [PMC free article: PMC4213327] [PubMed: 24515576]
  • Lampe C, Bosserhoff AK, Burton BK, Giugliani R, de Souza CF, Bittar C, Muschol N, Olson R, Mendelsohn NJ. Long-term experience with enzyme replacement therapy (ERT) in MPS II patients with a phenotype: an international case series. J Inherit Metab Dis. 2014b;37:823 - 9. [PMC free article: PMC4158409] [PubMed: 24596019]
  • Leung LS, Weinstein GW, Hobson R. Further electroretinographic studies of patients with mucopolysaccharidoses. Birth Defects Orig Artic Ser. 1971:32 - 40. [PubMed: 5006141]
  • Li P, Bellows AB, Thompson JN. Molecular basis of iduronate-2-sulphatase gene mutations in patients with mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome). J Med Genet. 1999;36:21 - 7. [PMC free article: PMC1762941] [PubMed: 9950361]
  • Lualdi S, Regis S, Di Rocco M, Corsolini F, Stroppiano M, Antuzzi D, Filocamo M. Characterization of iduronate-2-sulfatase gene-pseudogene recombinations in eight patients with Mucopolysaccharidosis type II revealed by a rapid PCR-based method. Hum Mutat. 2005;25:491 - 7. [PubMed: 15832315]
  • Mayer L, Young Y. Infusion reactions and their management. Gastroenterol Clin North Am. 2006;35:857 - 66. [PubMed: 17129817]
  • Moreira da Silva I, Froissart R, Marques dos Santos H, Caseiro C, Maire I, Bozon D. Molecular basis of mucopolysaccharidosis type II in Portugal: identification of four novel mutations. Clin Genet. 2001;60:316 - 8. [PubMed: 11683780]
  • Muenzer J, Beck M, Eng CM, Escolar ML, Giugliani R, Guffon NH, Harmatz P, Kamin W, Kampmann C, Koseoglu ST, Link B, Martin RA, Molter DW, Muñoz Rojas MV, Ogilvie JW, Parini R, Ramaswami U, Scarpa M, Schwartz IV, Wood RE, Wraith E. Multidisciplinary management of Hunter syndrome. Pediatrics. 2009;124:e1228 - 39. [PubMed: 19901005]
  • Muenzer J, Bodamer O, Burton B, Clarke L, Frenking GS, Giugliani R, Jones S, Rojas MV, Scarpa M, Beck M, Harmatz P. The role of enzyme replacement therapy in Hunter syndrome-an expert panel consensus. Eur J Pediatr. 2012;171:181 - 8. [PMC free article: PMC3249184] [PubMed: 22037758]
  • Muenzer J, Christian J, Hendriks Z, Stein MB, Fan Z, Kearney S, Horton J, Vijayaraghavan S, Perry V, Santra S, Guirish A, Luying Pan S, Wang N, Mascelli M, Sciarappa K, Barbier AJ. Investigational intrathecal enzyme replacement therapy for children with severe form of Hunter syndrome (mucopolysaccharidosis II). Abstract 1126. Sauipe, Bahia, Brazil: 13th International Symposium on Mucopolysaccharidoses and Related Diseases. 2014.
  • Muenzer J, Wraith JE, Beck M, Giugliani R, Harmatz P, Eng CM, Vellodi A, Martin R, Ramaswami U, Gucsavas-Calikoglu M, Vijayaraghavan S, Wendt S, Puga AC, Ulbrich B, Shinawi M, Cleary M, Piper D, Conway AM, Kimura A. A phase II/III clinical study of enzyme replacement therapy with idursulfase in mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Genet Med. 2006;8:465 - 73. [PubMed: 16912578]
  • Muenzer J. Early initiation of enzyme replacement therapy for the mucopolysaccharidoses. Mol Genet Metab. 2014;111:63 - 72. [PubMed: 24388732]
  • Mullen CA, Thompson JN, Richard LA, Chan KW. Unrelated umbilical cord blood transplantation in infancy for mucopolysaccharidosis type IIB (Hunter syndrome) complicated by autoimmune hemolytic anemia. Bone Marrow Transplant. 2000;25:1093 - 7. [PubMed: 10828871]
  • Nelson J, Crowhurst J, Carey B, Greed L. Incidence of the mucopolysaccharidoses in Western Australia. Am J Med Genet A. 2003;123A:310 - 3. [PubMed: 14608657]
  • Neufeld EF, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G, eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (OMMBID). Chap 136. New York, NY: McGraw-Hill. 2015.
  • Oshima J, Lee JA, Breman AM, Fernandes PH, Babovic-Vuksanovic D, Ward PA, Wolfe LA, Eng CM, Del Gaudio D. LCR-initiated rearrangements at the IDS locus, completed with Alu-mediated recombination or non-homologous end joining. J Hum Genet. 2011;56:516 - 23. [PubMed: 21593745]
  • Patel P, Suzuki Y, Maeda M, Yasuda E, Shimada T, Orii KE, Orii T, Tomatsu S. Growth charts for patients with Hunter syndrome. Mol Genet Metab Rep. 2014;1:5 - 18. [PMC free article: PMC4060980] [PubMed: 24955330]
  • Probst FJ, Roeder ER, Enciso VB, Ou Z, Cooper ML, Eng P, Li J, Gu Y, Stratton RF, Chinault AC, Shaw CA, Sutton VR, Cheung SW, Nelson DL. Chromosomal microarray analysis (CMA) detects a large X chromosome deletion including FMR1, FMR2, and IDS in a female patient with mental retardation. Am J Med Genet A. 2007;143A:1358 - 65. [PubMed: 17506108]
  • Scarpa M, Almássy Z, Beck M, Bodamer O, Bruce IA, De Meirleir L, Guffon N, Guillén-Navarro E, Hensman P, Jones S, Kamin W, Kampmann C, Lampe C, Lavery CA, Teles EL, Link B, Lund AM, Malm G, Pitz S, Rothera M, Stewart C, Tylki-Szymańska A, van der Ploeg A, Walker R, Zeman J, Wraith JE., Hunter Syndrome European Expert Council. Mucopolysaccharidosis type II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:72. [PMC free article: PMC3223498] [PubMed: 22059643]
  • Schulze-Frenking G, Jones SA, Roberts J, Beck M, Wraith JE. Effects of enzyme replacement therapy on growth in patients with mucopolysaccharidosis type II. J Inherit Metab Dis. 2011;34:203 - 8. [PMC free article: PMC3026660] [PubMed: 20978944]
  • Tanaka A, Okuyama T, Suzuki Y, Sakai N, Takakura H, Sawada T, Tanaka T, Otomo T, Ohashi T, Ishige-Wada M, Yabe H, Ohura T, Suzuki N, Kato K, Adachi S, Kobayashi R, Mugishima H, Kato S. Long-term efficacy of hematopoietic stem cell transplantation on brain involvement in patients with mucopolysaccharidosis type II: a nationwide survey in Japan. Mol Genet Metab. 2012;107:513 - 20. [PubMed: 23022072]
  • Tomanin R, Zanetti A, D’Avanzo F, Rampazzo A, Gasparotto N, Parini R, Pascarella A, Concolino D, Procopio E, Fiumara A, Borgo A, Frigo A, Scarpa M. Clinical efficacy of enzyme replacement therapy in paediatric Hunter patients, an independent study of 3.5 years. Orphanet J Rare Dis. 2014;9:129. [PMC free article: PMC4180060] [PubMed: 25231261]
  • Tylki-Szymańska A. Mucopolysaccharidosis type II, Hunter's syndrome. Pediatr Endocrinol Rev. 2014;12 Suppl 1:107 - 13. [PubMed: 25345092]
  • US Food and Drug Administration. Treatment for Hunter syndrome approved. FDA Consum. 2006a;40:4. [PubMed: 17328099]
  • US Food and Drug Administration. First treatment for Hunter Syndrome. FDA Consum. 2006b;40:5. [PubMed: 17333554]
  • Vafiadaki E, Cooper A, Heptinstall LE, Hatton CE, Thornley M, Wraith JE. Mutation analysis in 57 unrelated patients with MPS II (Hunter's disease). Arch Dis Child. 1998;79:237 - 41. [PMC free article: PMC1717680] [PubMed: 9875019]
  • Wraith JE, Beck M, Giugliani R, Clarke J, Martin R, Muenzer J, Investigators HOS. Initial report from the Hunter Outcome Survey. Genet Med. 2008;10:508 - 16. [PubMed: 18580692]
  • Yatziv S, Erickson RP, Epstein CJ. Mild and Hunter syndrome (MPS II) within the same sibships. Clin Genet. 1977;11:319 - 26. [PubMed: 140775]
  • Young ID, Harper PS. Psychosocial problems in Hunter's syndrome. Child Care Health Dev. 1981;7:201 - 9. [PubMed: 6793262]
  • Zhou QH, Boado RJ, Lu JZ, Hui EK, Pardridge WM. Brain-penetrating IgG-iduronate 2-sulfatase fusion protein for the mouse. Drug Metab Dispos. 2012;40:329 - 35. [PubMed: 22065691]

Suggested Reading

  • Manara R, Rampazzo A, Cananzi M, Salviati L, Mardari R, Drigo P, Tomanin R, Gasparotto N, Priante E, Scarpa M. Hunter syndrome in an 11-year old girl on enzyme replacement therapy with idursulfase: brain magnetic resonance imaging features and evolution. J Inherit Metab Dis. 2010;33 Suppl 3:S67 - 72. [PubMed: 20052546]
  • Martin R, Beck M, Eng C, Giugliani R, Harmatz P, Muñoz V, Muenzer J. Recognition and diagnosis of mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Pediatrics. 2008;121:e377 - 86. [PubMed: 18245410]
  • Pinto LL, Vieira TA, Giugliani R, Schwartz IV. Expression of the disease on female carriers of X-linked lysosomal disorders: a brief review. Orphanet J Rare Dis. 2010 May 28;5:14. [PMC free article: PMC2889886] [PubMed: 20509947]
  • Suzuki Y, Aoyama A, Kato T, Shimozawa N, Orii T. Retinitis pigmentosa and mucopolysaccharidosis type II: an extremely a phenotype. J Inherit Metab Dis. 2009;32:582 - 3. [PubMed: 19588268]
  • Whitley CB, Anderson RA, Aronovich EL, Crotty PL, Anyane-Yeboa K, Russo D, Warburton D. Caveat to genotype-phenotype correlation in mucopolysaccharidosis type II: discordant clinical severity of R468W and R468Q mutations of the iduronate-2-sulfatase gene. Hum Mutat. 1993;2:235 - 7. [PubMed: 8364592]
  • Wraith JE, Scarpa M, Beck M, Bodamer OA, De Meirleir L, Guffon N, Meldgaard Lund A, Malm G, Van der Ploeg AT, Zeman J. Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): a clinical review and recommendations for treatment in the era of enzyme replacement therapy. Eur J Pediatr. 2008;167:267 - 77. [PMC free article: PMC2234442] [PubMed: 18038146]

Chapter Notes

Author Notes

Dr. Maurizio Scarpa is the Director of the Rare Disease Center at the Horst Schmidt Klinik in Wiesbaden Germany (www.hsk-wiesbaden.de/abteilungen/zentrum-fuer-seltene-erkrankungen.html). He is also the President of the Brains for Brain Foundation (B4B). B4B aims to develop new and innovative therapeutic strategies to cross the blood-brain barrier and supports the following activities in the field of rare neurological disorders: scientific research, knowledge dissemination, social and socio-medical assistance, and health assistance.

Author History

Rick A Martin, MD; Saint Louis University (2007-2011)
Maurizio Scarpa, MD, PhD (2011-present)

Revision History

  • 26 March 2015 (me) Comprehensive update posted live
  • 22 February 2011 (me) Comprehensive update posted live
  • 6 November 2007 (me) Review posted to live Web site
  • 8 June 2007 (rm) Original submission