临床特征.

Alagille综合征(ALGS) 是一种具有广泛的临床异质性的多系统受累疾病，即使在同一家系的个体中也可以表现出这种差异。 ALGS的主要临床表现是肝活检胆管缺如，胆汁淤积，先天的 心脏缺陷（主要累及肺动脉），蝴蝶椎骨，眼部异常（最常见的是后胚胎环）和特征性的面部特征。也会出现肾脏异常，生长障碍，发育迟缓，脾肿大和血管异常.

诊断/测试.

ALGS的诊断建立在符合临床诊断标准和/或通过分子遗传学在先证者中检测到JAG1或NOTCH2基因杂合型的致病性变异. JAG1的序列分析可在超过89％的符合临床诊断标准的个体中检测出致病变异;在大约7%受累的 个体中通过 缺失/重复分析 可检测 外显子 和全-基因 ,包括20p12微缺失. 大约1%-2%的ALGS患病个体能检测到 NOTCH2 基因的致病变异.

管理.

对症治疗： 由多学科团队(临床遗传学，胃肠病学，营养学，心脏病学，眼科，肾脏病，肝脏移植和儿童发育)根据临床表现进行管理；胆碱剂（熊去氧胆酸），其他药物（消胆胺，利福平，纳曲酮）； 肝移植治疗晚期肝病；心脏，肾脏和神经系统受累的标准治疗方法.

主要并发症的预防： 优化营养以最大化增长和发展； 补充脂溶性维生素； 对于患有脾肿大或慢性肝病的患者，在活动期间注意防护脾脏.

监测:  由心脏病，肠胃病和营养专家进行定期监测.

需避免的药剂和环境因素： 接触运动; 肝病患者避免饮酒.

亲属患病风险评估: 如果某特定家系已知致病性变异 ，应向一级亲属提供分子遗传学检测，或评估一级亲属的疾病表现.

遗传咨询.

ALGS是呈常染色体显性遗传 模式。大约30％-50％的患者具有遗传的 致病性变异 ，约50％-70％的患者为de novo 致病变异。父母是体细胞/胚系嵌合变异已有报道。患者的每个孩子均有50％遗传与ALGS相关的基因改变并出现ALGS体征的再发风险 。如果已经在受累的家庭成员中发现了致病性遗传变异，则有必要对风险较高的孕妇进行产前检查和植入前的基因检查。由于ALGS表现度差异，其临床特征从亚临床到严重的程度不等，因此不能通过分子遗传学的产前测试来预测其临床表现.

临床诊断

有以下表现的个体应怀疑是Alagille综合征 (ALGS):

• 肝活检中胆管功能不全的组织学发现（门脉管与胆管比例增加）。尽管被认为是ALGS的最重要和最恒定的特征，但在许多最终被证明患有ALGS的个体中，婴儿期胆管狭窄并不存在。在新生儿中，可以观察到正常的门静脉与胆管比率，或可能会出现暗示新生儿肝炎的图片。总体而言，大约90％的人存在胆管缺如.
  
• 以下五个主要临床特征中的三个(除胆管缺如):
  • 胆汁淤积
  • 心脏缺损（最常见的是周围肺动脉及其分支狭窄）
  • 骨骼异常（在AP胸片中最常见的是蝴蝶椎骨）
  • 眼部异常（最常见的是后胚胎环）
  • 特征性的面部特征

此外，肾脏，神经脉管系统和胰腺异常是Alagille综合征的重要表现 [Kamath et al 2012b, Turnpenny & Ellard 2012].

注意: 由于临床表现 可变的表现度 ，因此诊断Alagille综合征可能很困难 [Goldman & Pranikoff 2011, Guegan et al 2012].

 受累的 个体的亲属. 对于不符合全部临床特征但有患病亲属的个体，也应怀疑其可能为ALGS。如果发现受影响的是一级亲属 ，一个或多个特征的存在，被认为足以根据临床表现进行相应诊断.

分子遗传学检测

基因

• 94%-96%的 ALGS患者是由于JAG1 基因的致病性变异引起的.
• 1%-2% 的 ALGS患者是由于NOTCH2 基因的致病性变异引起的 [McDaniell et al 2006, Kamath et al 2012a].

临床检测

检测策略

检测特征. 见 Clinical Utility Gene Card [Leonard et al 2014]提供有关测试特性的信息，包括敏感性 和特异性.

先证者确诊/建立诊断 ALGS

• 在怀疑诊断但不符合临床诊断标准的情况下，应首先进行JAG1 基因的序列分析，因为这可以识别出89％以上的JAG1 致病性变异.
• 如果JAG1的序列分析 未检测到致病变异，则应进行缺失/重复分析 以检测JAG1基因外显子或整个基因的缺失或重复。 鉴于CMA检测的广泛应用，如果该区域中探针的密度很高，则可用于确定涉及JAG1的染色体 缺失/重复的存在和程度。 其他缺失/重复检测方法（例如MLPA）也可以检测外显子或全基因缺失.
• 如果 缺失 检测到整个 JAG1 基因缺失, 可以考虑进行完整的细胞遗传的研究，以确定是否存在罕见的染色体重排（易位 或倒位）.
• 除了ALGS中常见的特征外，发育迟缓和/或听力损失的存在可能会增加对染色体 缺失的怀疑 .
• NOTCH2基因 分子遗传学检测 在临床上强烈怀疑诊断时应考虑, 但尚无 JAG1 基因的/缺失/重复 变异被检测到.

产前诊断和 植入前遗传诊断 (PGD) 应该用于有ALGS风险的孕妇，需要事先确定家系中的 致病性变异 .

临床描述

Alagille综合征（ALGS）是一种多系统疾病，对具有多个受累的 成员和/或JAG1基因致病性变异的家系的研究表明，其临床变异范围广泛其临床变异范围广泛，从威胁生命的肝脏或心脏疾病到仅亚临床表现的严重程度不等(如，蝴蝶椎骨，后胚胎环或特征性面容) ，即使在同一家系的个体中也可以看到这种差异 [Kamath et al 2003]. 实际上，在对53个经JAG1变异确认的受类个体的亲属的研究中，有25例（47％）不符合临床诊断标准[Kamath et al 2003].

患有严重肝脏或心脏受累表现的ALGS患者通常在婴儿期被诊断。对于具有亚临床或轻度肝脏异常表现的患者，可能要晚些才能确定诊断.

ALGS中的死亡率约为10％，其早期死亡是由心脏病或严重的肝脏疾病引起的，后来的死亡通常是由血管意外引起的[Emerick et al 1999, Kamath et al 2004].

两项研究 Emerick et al [1999] 和 Subramaniam et al [2011] 讨论ALGS患者临床表现发生的频率 (Table 2).

肝脏表现. 尽管某些检测到JAG1或NOTCH2基因的致病性变异的个体中没有相应的肝脏异常 [Gurkan et al 1999, Krantz et al 1999, Kamath et al 2003], 在大多数受累的 人群中，肝病会在生命的头三个月内出现。肝病的严重程度可从无症状的肝酶升高到黄疸、慢性胆汁淤积和终末期肝病.

新生儿期即可出现黄疸和结合性高胆红素血症。随着血清胆汁酸浓度升高，碱性磷酸酶，γ-谷氨酰转肽酶（GGT），甘油三酸酯和氨基转移酶升高也很常见。胆汁盐分泌受损可导致脂溶性维生素缺乏和营养不良.

胆汁淤积表现为瘙痒，血清胆汁酸浓度升高，生长不良和黄色瘤.

大约15%  受累的个体, 肝病发展为肝硬化和肝衰竭，需要进行肝移植 [Emerick et al 1999].目前，尚无法预测哪些婴儿将发展为晚期肝病。

肝活检通常显示肝内胆管缺如，可能为进行性的。在六个月以下的婴儿中，并不总是存在胆管缺如，肝活检可能显示导管增生，导致可能将ALGS误诊为胆道闭锁.

虽然很难预测胆汁淤积患儿是否会改善或发展肝病，但一项对33位Alagille综合征患者的回顾性研究发现，在5岁以下的儿童中，总胆红素>6.5 mg/dL， 胆红素>4.5 mg/dL和胆固醇 >520 mg/dL与生命后期严重肝病相关。 这些生物标志物和建议的临界值可用于告知医疗管理，并可能有助于确定受累的 患者，他们将从更积极的治疗中受益 [Kamath et al 2010b].

心脏表现. 90％-97％的ALGS患者出现心脏发现，其中可能包括明显的结构异常[Emerick et al 1999, McElhinney et al 2002]. 肺血管系统（肺动脉瓣，肺动脉及其分支）最常见。肺动脉狭窄（周围和分支）是最常见的心脏异常（67％） [Emerick et al 1999].  最常见的复杂心脏缺陷是法洛氏四联症，在7％-16％的个体中可见 [Emerick et al 1999]. 其他心脏异常包括（按发生率递减顺序）心室间隔缺损、房间隔缺损、主动脉瓣狭窄、主动脉缩窄.

眼部表现. ALGS患者最常见的眼部表现是后胚胎环。前移的Schwalbe 氏线(后胚胎环) 是一种眼前房的缺陷，在78％-89％的ALGS患者中报道过 [Emerick et al 1999, Hingorani et al 1999]. 在裂隙灯检查中可以准确地识别出，后胚胎环不会影响视力，但可作为辅助诊断。普通人群中约有8％-15％的人也存在后胚胎环。若在不受影响的家系成员中发现该表现，可能使在先证者中发现 致病性变异的亲属鉴定更加复杂.

在ALGS中观察到的前房其他缺陷包括Axenfeld异常和Rieger异常。在20例ALGS儿童的眼部超声检查中发现90％的患者有视盘玻璃疣。视网膜色素变也很常见（一项研究中为32％） [Hingorani et al 1999, El-Koofy et al 2011]. 尽管这些变化最初被认为是饮食不足的结果，但在维生素A和E的血清浓度正常的人中已经发现了这些变化。 [Hingorani et al 1999]. 还包括有其他眼睛异常 [Makino et al 2012].

尽管视力可能会轻度下降，但视力通常预后良好，并且在极少数情况下，在ALGS患者中也发现了相关的特发性颅内高压，尽管尚不清楚颅内压升高的发病机制 [Narula et al 2006].

骨骼表现. 最常见的影像学发现是蝴蝶椎骨，椎体裂畸形，最常见于胸椎。ALGS患者报告的蝴蝶椎骨发生频率为33％至93％ [Emerick et al 1999, Sanderson et al 2002, Lin et al 2012]. 蝴蝶椎骨通常无症状。普通人群中的发病率未知，但怀疑较低。ALGS患者的其他骨骼异常表现较少报道 [Zanotti & Canalis 2012].

面部特征. 在患有ALGS的儿童中观察到的面部特征群包括额头宽大，眼窝深陷，中等眼距过宽，尖下巴，鼻梁凹陷或扁平，伴有球状鼻尖。这些特征使脸部看起来像倒三角形，典型的面部特征几乎普遍存在于Alagille综合征患者中(见 Figure 1).

Figure 1.

Alagille综合征典型的面部特征，注意宽额头宽，眼窝深陷，下巴尖.

尽管ALGS中的面部表型特定于该综合征，并且通常是一种强支持的诊断证据， Lin 等人指出北美形态学家在评估越南Alagille综合征儿童队列中的面部特征方面存在困难，这表明该诊断证据的价值因人群而异 [Lin et al 2012].

其他特征

• 肾脏异常, 结构性（小强回声肾，肾盂输尿管梗阻，肾囊肿）和功能性（最常见的是肾小管性酸中毒），在39％受累的个体中被发现(73/187) [Kamath et al 2012b]. 患有ALGS的成年人还患有高血压和肾动脉狭窄 [Salem et al 2012].
• 胰腺功能不全[Emerick et al 1999]
• 生长受限 (50%-90%) [Emerick et al 1999, Arvay et al 2005]
• 在16％受累的 个体中发现有轻度运动技能迟缓，初步报告表明，有30％的受累个体存在智力障碍，Emerick等人报道2%受影响个体中有轻度智力障碍 [Emerick et al 1999]. 发病率下降归因于更积极的营养管理和干预.
• 神经血管意外, 已报道的发生率高达15％ [Emerick et al 1999] 在一项大型研究中占死亡率的34％ [Kamath et al 2004]. 肾血管异常，中度主动脉综合征和烟雾病综合征已被报道 [Woolfenden et al 1999, Rocha et al 2012] . 基底动脉，颈动脉和大脑中动脉也出现异常 [Kamath et al 2004, Emerick et al 2005].
• 青春期延迟和音调高
• 额外的手指屈曲折痕 [Kamath et al 2002a]
• 颅骨前突 [Kamath et al 2002b]
• 下肢骨折 [Bales et al 2010]

基因型-表型相关性

由于 JAG1 或NOTCH2基因突变引起的ALGS 的 表型没有显著差别.最初，在NOTCH2中具有致病性变异的3/3亲属患有严重的肾脏疾病，通常导致终末期肾脏疾病 [McDaniell et al 2006]. 最近的研究表明，在评估肾异常的4/9受累的 患者中发现了肾脏受累.该观察结果与在JAG1病原体变异中观察到的肾脏受累一致。 然而，重要的是要注意，由NOTCH2突变引起的被鉴定为ALGS的个体数量仍然太少，无法得出有关基因型-表型相关性的任何结论 [Kamath et al 2012a].

在ALGS的临床表现与特定JAG1 致病性变异 类型或 基因内位置之间尚无基因型-表型相关性 [Krantz et al 1998, Crosnier et al 1999, Spinner et al 2001, McElhinney et al 2002]. 不过, 2个发现 JAG1 基因致病性 错义 变异家系中报道，在没有肝脏疾病的情况下也会有孤立性心脏疾病 [Eldadah et al 2001, Le Caignec et al 2002]. 对其中一个家系的分子检测分析显示出'leaky'的致病变异，其中Jagged1蛋白的产生量介于 单倍剂量不足 与JAG1的两个正常拷贝之间。 心脏对JAG1的剂量比对肝脏更敏感 [Eldadah et al 2001, Lu et al 2003].

患有ALGS并伴有其他异常的个体，其20p12染色体 的 缺失可能会更大，包括整个JAG1基因以及该区域的其他基因.

外显率

ALGS表现出可变的表现度 ，其临床特征从亚临床表现到严重程度不等.

JAG1 致病变异. 为了确定具有JAG1致病性变异 及其个体的临床表现的范围和 外显率, Kamath et al [2003] 研究了53位ALGS中的已确认为JAG1基因突变的先证者及其亲缘家属 ，他们发现:

• 21%符合诊断标准，与家族病史无关.
  
• 32％无症状，但在进行其他检查（肝酶分析，心脏检查，眼睛检查或骨骼X线检查）时达到临床诊断标准.
  
• 43% 有 ALGS的一个或两个临床特征.
  
• 4% 没有 ALGS临床特征.
  

基于这些, 外显率 是96%; 不过, 只有53% 符合ALGS的临床诊断标准。.

NOTCH2 致病变异. 截止目前，已在10个受累个体确定完全为NOTCH2致病变异，尽管具有可变表现度 [Kamath et al 2012a].

Anticipation

ALGS 没有呈现 遗传早现. 可能存在确定性偏倚，具有 JAG1 致病性变异 的个体与具有新生儿胆汁淤积或严重 表型 的婴儿相比，病情相对轻 [Author, personal observation].

患病率

最初估计ALGS的患病率为活产儿中为1:70,000 。 但是，这很可能被低估了，因为病例仅根据新生儿肝脏疾病的存在而确定 [Danks et al 1977]. 基于研究 Kamath et al [2003], ALGS的患病率估计为活产儿的 1:30,000-1:50,000,但由于可变 表型,可能仍未得到充分诊断 [Kamath et al 2003]. 各人群的患病率似乎是稳定的.

初步诊断后评估

为了明确诊断为Alagille综合征（ALGS）个体的疾病程度，建议进行以下评估:

• 胃肠科医生的评估，包括全套肝功能检测，凝血研究，以及必要时进行血清胆汁酸，脂溶性维生素水平，肝超声, (99m)Tc-DISIDA肝胆显像扫描和肝活检
  
• 全面的心脏评估，包括超声心动图
  
• AP&侧面胸部X线照片评估蝴蝶椎骨的存在
  
• 眼科检查以确定前房是否受累
  
• 肾功能检查和肾脏超声检查（尤其是新生儿期）
  
• 发育评估，如果发现明显的发育落后，应进行更详细的评估
  
• 测量生长参数并绘制年龄相关的生长图
  
• 医学遗传学咨询
  

对症治疗

由于涉及多系统，因此需要多学科方法来管理ALGS个体的对症治疗。 根据患病者的年龄和临床情况，可能需要由多学科团队(临床遗传学，胃肠病学，营养学，心脏病学，眼科，肾脏病，肝脏移植和儿童发育)根据临床表现进行评估 [Kamath et al 2010a].

• 瘙痒被认为是所有小儿肝病中最严重的一种。 瘙痒和黄色瘤已成功地使用了缓释药（熊去氧胆酸）和其他药物（消胆胺，利福平，纳曲酮）进行了治疗。 还报道Alagille综合征患者有内胆部分转移（PIBD）和 ileal exclusions； 然而，尽管这些治疗手段有可能缓解肝病的顽固性症状（如瘙痒症）并改善ALGS患者的生活质量，但不能认为可用来预防肝病的进展 [Emerick & Whitington 2002, Mattei et al 2006, Dingemann et al 2012, Sheflin-Findling et al 2012].
  
• 终末期肝病的肝移植手术的5年生存率达到80.4％，并可改善90％受累的患者的肝功能，并有一定的追赶性增长； 但是，在移植后患有Allagille综合征的个体中所观察到的追赶性生长仍然低于在患有其他胆汁淤积性肝病的个体中所观察到的追赶性生长 [Quiros-Tejeira et al 2000, Kasahara et al 2003, Pawlowska et al 2010]. 在一项关于几种疾病肝脏移植后生存率的最新研究中，Kamath等人表明，ALGS患者的一年生存率是87％，而对照组（胆道闭锁患者的一年生存率是96％ ）。 ALGS肝移植成功率较低的原因可能是由于并发较严重的心脏病，肾病或血管受累 [Kamath et al 2012c]. 此外，长期服用镇静抑制剂对其他相关器官系统（包括脉管系统，骨骼系统和肾脏）进展的影响仍然未知 [Englert et al 2006, Kamath et al 2010b, Shneider 2012].
  
  注意：由于ALGS经常伴有新生儿黄疸，并且可以模仿胆道闭锁，因此ALGS婴儿可能会进行术中胆道造影和Kasai手术。 不过，通过一项研究 Kaye et al [2010]表明，Kasai手术不能使ALGS儿童受益，并且可能使结果恶化 [Kaye et al 2010].
  
• 以标准方式治疗心脏受累.
  
• 以标准方式治疗肾脏异常.
  
• 以标准方式治疗血管意外.
  
• 应当积极评估头部外伤和神经系统症状.
  
• 眼科异常很少需要干预.
  
• 椎骨异常很少有症状.
  

注意: Elisofon et al [2010] 研究表明，Alagille 综合征（ALGS）儿童的健康相关生命质量（HRQOL）受到损害，要进行心导管检查或手术，心理健康诊断，ALGS儿童睡眠不良与得分较低相关[Elisofon et al 2010]. 尽管外科手术和心理健康诊断可能不受医生和护理人员的控制，但ALGS儿童的睡眠不足通常是严重瘙痒的结果，如上文所述，可通过使用止痛药改善这种情况。

预防继发并发症

以下是适当的:

• 优化营养以最大化增长和发展
  
• 密切监测脂溶性维生素的血浆浓度，营养优化和维生素替代疗法，以最大程度地发挥生长潜力并防止早期研究中记录的某些发育迟缓
  
• 对于患有脾肿大或已知慢性肝病的患者，在活动期间使用脾脏防护罩
  

监测

应使用标准生长曲线图监测生长情况，以便可以根据需要来调整营养摄入量

应适当由心脏病专家，胃肠病专家和营养学家定期进行监测.

同时, 对无症状的ALGS患者进行血管异常筛查的效果尚未得到正式评估。在任何有症状的个体中均应考虑发生血管意外的可能性，并应按要求积极进行MRI，磁共振血管造影和/或血管造影，以发现动脉瘤，夹层或出血.

避免药物/情况

所有个体，尤其是患有慢性肝病，脾肿大和血管异常的个体，都应避免接触运动。

肝病患者应避免饮酒.

亲属患病风险的评估

鉴于这种情况的医学问题及可变性，应该评估一级亲属的疾病表现.

• 如果 先证者  JAG1 or NOTCH2 致病性变异 已明确, 可以通过基因测试评估高危亲属.
  
• 如果没有明确的JAG1 or NOTCH2 致病性变异 , 可以通过测量肝酶，心脏检查，眼睛检查，骨骼X射线和评估面部特征来评估高危亲属.
  

见 遗传咨询 有关检测高危亲属的 遗传咨询 问题

在研治疗

检索 ClinicalTrials.gov用于获得有关各种疾病和状况的临床研究信息. 注意：可能没有针对该疾病的临床试验

遗传模式

Alagille 综合征 (ALGS) 呈 常染色体显性遗传 方式.

家系成员风险

先证者父母

• 被诊断为ALGS受累的 个体中约有30％-50％的父母也是患者.
  
• 约50%-70%ALGS 受累的 个体是 de novo 致病性变异 [Krantz et al 1998, Crosnier et al 1999, Spinner et al 2001].
  
• 单发的病例的父母评估 (如, 有ALGS疾病表现但没有ALGS家族史) 则由临床遗传学家进行肝功能检查，心脏评估，脊柱X光片，眼科检查以及面部特征评估.
  
  • 如果 先证者 已明确有 JAG1 or NOTCH2 致病性变异,建议对其父母进行 分子遗传学检测 .
    
  • 如果 先证者 已通过 FISH  检测明确有 20p12微缺失, 建议对其双亲进行FISH检测.
    

 先证者同胞

• 先证者同胞的风险取决于先证者父母的临床/遗传状况.
  
• 如果双亲之一 受累的,同胞患病风险是50%.
  
• 若父母为受累,  先证者 同胞患病风险常较低 不过, 已有多个病例报道ALGS儿童患者其父母未受累, 父母表型正常可能是已报道过的20p 微缺失嵌合体 [Laufer-Cahana et al 2002].
  
• 如果 JAG1 或 NOTCH2 致病性变异 或 缺失 在 先证者 的双亲中未发现, 同胞患病风险较低,但由于可能存在 胚系嵌合而比一般人群要高 [Giannakudis et al 2001].
  

 先证者后代. 患有ALGS的个体的后代有50％的概率遗传与ALGS相关的 JAG1 or NOTCH2 致病性变异. 杂合子后代的临床表现常无法预测，范围从轻度或亚临床特征到严重的心脏和/或肝脏疾病不等.

 先证者其他家系成员. 对其他家系成员的风险评估取决于先证者父母的情况：如果父母受累的或具有与ALGS相关的遗传变异，则其家人有患病风险.

遗传咨询相关问题

有关家系成员风险评估以及进行早期诊断和治疗的信息，见管理和 家系成员风险评估 .

家系中明确 de novo 致病性变异的注意事项. 对于常染色体显性遗传，如果先证者 的父母均为检测到在先证者中鉴定的致病变异，并且无诊断为该疾病的临床证据时，该致病变异很可能是新发变异。或者可能存在非医学解释，包括非生物学父亲 (例如辅助生殖) 或未公开的收养关系.

家庭生育计划

• 确定遗传风险或明确携带者身份的最佳时间是在怀孕之前进行产前检测.
  
• 向受累的患者，携带者或有携带者风险的成年人提供遗传咨询是适当的(包括讨论对后代的潜在风险和生育选择).
  

DNA 库是DNA的存储（通常从白细胞中提取），以备将来使用。由于检测方法和我们对基因，等位基因变异，疾病的理解在将来可能会改变，应考虑到对受累的患者建立DNA库.

产前检测

分子遗传学检测. 如果 JAG1 or NOTCH2 致病性变异 已经在家系中明确,可以对风险较高的孕妇进行 产前诊断 ，临床实验室可以对后代进行检测 基因 或 定制产前检测致病变异. 产前检查无法预测临床表现的发生或严重程度。.

胎儿超声检查.在患ALGS风险为50％的胎儿中，胎儿超声心动图可能检测到心脏的重大结构缺陷。但是，正常的胎儿超声心动图不能完全排除胎儿ALGS或结构性心脏异常的可能性.

植入前遗传学诊断 (PGD) 可能是一个对于某些在受累的 家系成员中识别出致病性变异 的选择.

引用文献

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作者履历

Lynn D Bason, MS, CGC; Children's Hospital of Philadelphia (2000-2003)
Anne L Hutchinson, BS; Children's Hospital of Philadelphia (2010-2013)
Binita M Kamath, MBBChir MRCP; The Hospital for Sick Children (2003-2013)
Ian D Krantz, MD (2000-present)
Laura D Leonard, BA (2013-present)
Nancy B Spinner, PhD (2000-present)

修订记录

• 2013年2月28日(me) 全面更新实时发布
  
• 2010年7月20日（cd）修订：可对NOTCH2突变进行产前检查
  
• 2010年5月11日 (me) 全面更新实时发布
  
•  2007年7月2日 (me) 全面更新实时发布
  
• 2006年5月18日（cd）修订：在Alagille综合征患者中鉴定出NOTCH2突变
  
• 2005年2月18日(mr) 全面更新实时发布
  
• 2004年2月2日（ns）作者修订
  
• 2003年6月16日（cd）修订：DNA和RNA序列分析 可在临床基础上进行
  
• 2003年2月4日(me) 全面更新实时发布
  
• 2000年5月19日(me) 实时发布评论
  
• 2000年1月（ns）原始提交