【初稿】 Acute Intermittent Porphyria

Acute Intermittent Porphyria

急性间歇性卟啉病
英文原文链接

, PhD and , PhD, FRCPath.

Author Information

翻译者：王萍,金润铭

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2019-07-25 03:49:54.

简介

临床特征  急性间歇性卟啉症（在该GeneReview中称为AIP）是由血清羟甲基胆素合成酶（HMBS）活性下降至50%引起的。临床表现为危及生命的脑脊髓交感神经发作，严重腹痛不伴腹膜征，常伴有恶心，呕吐，心动过速和高血压。神经系统发现（精神变化，抽搐和可能发展为呼吸麻痹的周围神经病变）和低钠血症可能使发作复杂化。可能由某些药物，酒精饮料，内分泌因素，卡路里限制，压力和感染引起的急性发作通常会在两周内消退。大多数患有AIP的人都有一次或几次发作;大约5％（主要是女性）有可能持续多年的反复发作（定义为> 4次/年）。其他长期并发症是慢性肾功能衰竭，肝细胞癌（HCC）和高血压。发作在青春期之前非常罕见，在女性中比男性更常见。所有易患AIP的HMBS遗传改变的个体都有发生急性发作的风险;然而，大多数人从未出现过症状，故有潜伏（或症状前）的AIP之说。

诊断/检测  除了一个例外（5-aminolevulinate dehydratase deficiency，ALAD]），卟啉症的急性发作与胆碱基尿素（PBG）的尿浓度增加有关。证明AIP引起的PBG浓度增加需要通过分析粪便和血浆中的卟啉来排除其他急性卟啉症。在有症状的个体中使用分子遗传学测试来鉴定 ，然后可以用于鉴定的亲属中的AIP。红细胞HMBS酶活性的测定可用于其中无法鉴定HMBS致病变异或无法进行分子检测的家族。

管理  治疗表现：

急性脑脊髓交感神经发作：

  • 停止可能加剧AIP的药物;如果需要，通过静脉输注提供足够的热量摄入（应避免低渗右旋糖水溶液）。
  • 使用已知在急性卟啉症中安全的药物治疗任何并发感染或疾病。
  • 用阿片镇痛治疗疼痛（通常大量）;可能需要疼痛团队的支持。
  • 使用安全药物治疗躁动，呕吐，高血压，心动过速。
  • 监测液体平衡并纠正电解质紊乱，尤其是低钠血症;用盐水输注治疗严重低钠血症，而不是限制液体。
  • 仔细监测神经状态并根据需要提供呼吸支持。
  • 及时给予人血红素（血红素或血红素精氨酸）是减少急性脑脊髓交感神经侵袭和避免麻痹的特定治疗选择。

轻度发作：通过对症治疗，增加卡路里摄入量和补液来管理。

反复发作的急性发作：与卟啉症专科医生一起治疗;治疗选择包括使用促性腺激素类似物的排卵抑制，常规血红素输注，或（作为最后的手段）肝移植。

风险亲属的评估：如果一个家庭知道HMBS ，那么有风险的亲属可以从 中获益，以明确其遗传状态，从而使那些发生AIP急性发作的风险增加的人可以及早发现并就预防措施提供咨询。

预防主要表现：所有患有潜伏性卟啉症的人， 个体的父母和处于缓解期的患者都应被告知有关减少急性发作风险的措施：

  • 避免促成因素（不安全的处方和非法药物，过量饮酒，吸烟和严重的卡路里限制）。
  • 采取安全措施（保持定期，均衡的饮食;及时治疗感染;减轻压力）。

预防继发性并发症：定期用血红素治疗的患者需要监测铁状态以检测铁超负荷。

监测：经历过急性发作的个体需要监测肾功能;在一些国家，每年50岁后患有HMBS 的患者（无论他们是否经历过急性发作）都会进行年度肝脏成像以检测HCC。

遗传咨询  AIP以遗传。大约1％的先证者可能具有 de novo 。具有HMBS致病变体的个体的同胞和后代具有50％的遗传HMBS致病变异的风险;然而，因为低，具有遗传性HMBS致病变异的个体急性发作的可能性很小。产前检查是可能的，但很少需要，因为绝大多数有症状的成人临床外显率低，临床结果良好。 .



诊断

临床诊断

急性间歇性卟啉症（AIP）患者可分为两类:

  • 临床表现（或明显）AIP。目前有症状或在急性发作后处于缓解期的个体。在症状消退后很久，缓解的人通常会继续排出尿液中过多的PBG。
  • 潜在（或症状前）AIP。通常通过级联筛查（即筛查有风险的家庭成员）检测个体，这些患者从未出现过AIP症状。高达50％的潜伏性AIP成人尿中PBG排泄增加。患有潜伏性AIP的个体后来出现症状的风险取决于年龄，性别，接触激发剂和其他因素;然而，大多数人一生都会保持无症状。

对于以下人群，应怀疑AIP发生急性发作：

  • 原因不明的严重，急性腹痛无体征（见注）。疼痛，有时可能在背部或大腿更严重，通常需要阿片类镇痛。恶心，呕吐，便秘，心动过速和高血压是常见的。肌肉无力，抽搐，精神变化和低钠血症都是可能单独或联合存在的特征，并且增加了急性卟啉症的可能性[Hift & Meissner 2005, Puy et al 2010]。尿液可能是红褐色或红色;然而，这不是一个持续的发现，特别是如果样品是新鲜的。通过暴露于空气和光来增强颜色，并反映由卟啉前体胆色素原（PBG）形成的卟啉和卟啉的尿浓度增加。

注意：几乎所有急性发作都存在腹痛;非典型的表现罕见[Hift & Meissner 2005, Puy et al 2010]。临床难以区分的急性发作在其他急性卟啉症中发生。参见Differential Diagnosis。

测试

临床表现AIP。 使用特定的定量分析，尿液中PBG浓度增加的证据对于确定症状性个体中急性卟啉症的明确诊断至关重要。

确认尿液PBG增加是由AIP引起的（Table 1）需要证据证明：

  • 总粪便卟啉浓度或粪卟啉异构体比例正常;
  • 等离子体卟啉荧光发射扫描显示在619nm附近的峰值或是正常的。Table 1.

临床表现AIP的生化特征

酶的缺陷酶活性红细胞尿大便血浆

血清羟甲基胆素合成酶

(HMBS) (EC2.5.1.61)		HMBS 正常的~50% of   1, 2红细胞卟啉: 正常PBG 3 and ALA 4: 增加
卟啉
: increased 5		总卟啉：正常或小幅增加 6 粪卟啉异构体III / I比例：正常 7等离子体卟啉：荧光发射峰增加~619nm 8
1.

所有组织中的活性均降低，除了3％的具有红细胞HMBS活性正常的AIP的非红细胞变异的个体。

2.

测量红细胞HMBS活性不是诊断AIP急性发作所必需的。 平均红细胞HMBS活性是正常值的50％，当非红细胞变异患者被排除在外时，AIP和参考范围之间的重叠减少了其作为AIP诊断测试的和特异性 [Kauppinen & Fraunberg 2002].

3.

PBG（胆色素原）比ALA（5-氨基乙酰丙酸）增加更多。 有症状个体的正常PBG浓度排除了AIP的诊断。 缓解期间PBG浓度降低，可能持续数月或数年持续增高。

4.

ALA通常由专业实验室用PBG测量，但似乎没有在简单的AIP中提供任何重要的额外诊断信息 (见 Differential Diagnosis).

5.

增加主要表明PBG与尿卟啉的体外结合。 总的尿卟啉，但不是PBG，各种疾病浓度可能会增加，包括酒精滥用和肝脏疾病[Badminton et al 2012].

6.

如果使用包含醚不溶性卟啉（例如尿卟啉）的分析方法，则增高很多[Rossi 1999].

7.

不包括遗传性粪卟啉病（见Differential Diagnosis)

8.

在急性发作期间，血浆卟啉浓度通常会增加。 如果峰值小于622 nm，则等离子体卟啉荧光发射扫描排除多种卟啉症（见 Differential Diagnosis).

尿液中PBG的测定。最好在随机尿液样本上进行测试，在分析前避免光照。注意：（1）不必要收集24小时尿液而延误分析，并可能导致PBG降解; （2）非常稀释的尿液可能会产生假阴性结果。

  • 特异的定量测试。在最广泛使用的方法中，PBG（和ALA）通过离子交换柱层析与尿液中的其他色原体分离，并且在与改良的Ehrlich试剂反应后通过分光光度法测量PBG [Badminton et al 2012]。

          注意：PBG和ALA的尿液（和血浆）浓度也可以通过高效液相色谱 - 质谱法量化[Floderus et al 2006, Zhang et al 2011]。应通过PBG与            肌酸酐的比率来校正尿液浓度的结果。

  • PBG的定性/半定量筛选试验。 Watson-Schwartz测试或Hoescht测试很容易执行;然而，两者都存在 和特异性问题。当尿液中PBG浓度是正常上限值的5倍时，它们是阳性的，并且当尿液中PBG浓度超过正常值的10至20倍时，它们始终为阳性，这通常发生于急性AIP发作时。 

一些国家可以进行PBG的快速半定量分析（Trace PBG试剂盒，Thermo Trace / DMA，Arlington，Texas）。与Watson-Schwartz检验相比，为95％vs 38％，特异性为99％vs 82％[Deacon & Peters 1998]。
注意：（1）所有阳性定性和半定量测试必须通过特定的定量测量来确认，以避免误报。 （2）如果临床怀疑急性卟啉症持续存在，也应以相同方式确认阴性试验，以检测假阴性和低于筛查试验的PBG浓度。
解释。正常尿PBG浓度排除了具有与AIP一致的症状的个体的诊断。

在患有AIP症状的个体中，尿液中的PBG浓度总是增加。在急性发作期间，PBG浓度通常超过参考上限的10-20倍[Kauppinen & Fraunberg 2002, Anderson et al 2005, Elder et al 2013]。

患有潜伏性AIP的成人和急性发作后缓解的人可能排泄增加量的PBG。因此，尿PBG排泄增加并不一定证实症状是卟啉症的结果。值得注意的是，尿液中PBG浓度至少高于基线的两倍有助于AIP的诊断 [Aarsand et al 2006];但实际上，很少有基线信息可用。

潜伏（症状前）AIP。参见Related Genetic Counseling Issues，测试有风险的无症状家庭成员。

分子遗传学检测   Gene HMBS是唯一已知突变导致AIP的。

临床测试Table 2.

用于急性间歇性卟啉症的分子遗传学检测综述

基因1测试方法检测等位变异2测试方法检测变异的频率的3
HMBS测序 4测序98% 5
缺失/ 分析 6外显子 或全 缺失/重复
1.
2.

等位基因信息见Molecular Genetics .

3.

测试方法用于检测指示的中存在的 的能力

4.

通过检测的致病变异可包括小的基因内缺失/插入和 , 变异; 通常，未检测到或全缺失/重复。 有关序列分析结果解释时需要考虑的问题，请单击here.

5.

通过缺失/重复分析补充的序列分析的检测频率为98.1％（95％置信区间：95.6％-99.2％）[Whatley et al 2009].

6.

通过对 DNA的编码和侧翼 区域的  来识别不易检测的缺失/重复的测试; 包括在可以使用的各种方法中的是：，长程PCR，多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和包括该 /片段的（CMA）.

测试策略

确认的诊断。有症状个体的AIP诊断基于随机尿液样本中的PBG增加（分析前避光），以及正常粪便卟啉或正常粪卟啉异构体比例的证据，以及血浆卟啉荧光发射扫描：正常或显示619 nm附近的峰值发射。

不需要在有症状的个体中确认诊断，但可能有助于确认或反驳先前在完全临床和生化缓解中的明显AIP诊断 [Whatley et al 2009]。此外，如果临床特征和/或生化结果表明存在HMBS致病变异或双卟啉症（两个独立的卟啉症相关基因的致病变异）则源头患者的有诊断意义。

具有生物化学证明的AIP的个体的的主要用途是鉴定用于个体家族的（即，级联筛选）。

当使用时，通常以HMBS的 开始，然后如果未识别则进行deletion/duplication analysis。

分子遗传学检测对评估预后无效。

预测性测试  对有风险的无症状成年家庭成员进行预测性测试需要事先确定家庭中的 。

产前诊断和（PGD）  对于高危妊娠的产前诊断和植入前遗传诊断（PGD）需要事先确定家庭中的。



临床特征

临床表现

症状仅存在于少数具有易患急性间歇性卟啉症（AIP）的遗传改变的患者中。女性的症状比男性更常见，青春期前非常罕见。发病通常发生在第三或第四个十年 [Anderson et al 2001, Elder et al 2013]。

急性间歇性卟啉症（AIP） 在AIP中，内脏，外周，自主神经和/或中枢神经系统可能是，导致一系列发现通常是间歇性的，有时甚至是危及生命的。急性发作的过程在个体内和个体之间变化很大。

受影响的个体可能在几天内从急性AIP发作中恢复，但是从未被及时识别和治疗的严重发作中恢复可能需要数周或数月。 AIP的临床表现通常是由大多数个体暴露于某些内源性或外源性因素引起的，但是个体患急性发作并不罕见，其中没有可以鉴定出促发因子。

急性发作。严重的腹痛可能是全身性或局限性的，并且没有腹壁肌卫 ，是最常见的症状，通常是急性发作的初始征兆。背部，臀部或肢体疼痛可能是一个特征。胃肠道特征包括恶心，呕吐，便秘或腹泻，腹胀和肠梗阻也很常见。心动过速和高血压是常见的，而发烧，出汗，烦躁不安和震颤的频率较低。可能存在尿潴留，尿失禁和排尿困难。

周围神经病变  主要是运动性的，现在比过去少见。肌肉无力通常在腿部的近端开始，但可能涉及远端的手臂或腿部，并且可以进展为包括呼吸肌，导致呼吸衰竭完全瘫痪。双侧轴索运动神经病变也可能涉及远端桡神经[King et al 2002]。运动神经病变也可能影响颅神经或导致延髓麻痹。

也可能出现斑片状感觉神经病变[Wikberg et al 2000]。

心理变化在高达30％的有症状个体中存在，但很少是该疾病的主要特征[Hift & Meissner 2005, Puy et al 2010]。变化包括失眠，焦虑，抑郁，幻觉，意识模糊，偏执，失忆和/或从嗜睡到昏迷的意识改变。虽然焦虑可能持续存在，但这些症状会在发作后消失。

癫痫发作可能发生在急性发作中，特别是在患有低钠血症的个体中，这可能因呕吐和/或不适当的液体治疗而恶化。低钠血症的原因尚不清楚;已经提出SIADH（不适当的抗利尿激素释放的综合征）和肾性低钠作为机制。

癫痫发作也可能是急性发作中枢神经系统受累的表现。

MRI发现。在具有CNS受累迹象的七个个体中的两个中观察到MRI变化。主要发现是后部可逆性脑病综合征 [Celik et al 2002, Bylesjö et al 2004, Pischik & Kauppinen 2009]。一些MRI发现可能是由于低钠血症的快速纠正而不是AIP[Susa et al 1999]。

AIP中不会出现卟啉症的皮肤表现。

参与因素。急性卟啉症的发作可能是由内源性或外源性因素引起的 [Anderson et al 2001]。这些包括：

  • 通过细胞色素P450在肝脏中解毒和/或导致ALA合酶和血红素生物合成的诱导的处方和非法药物。可以促成发作的处方药包括例如巴比妥酸盐，含磺酸的抗生素，一些抗癫痫药物，孕激素和合成雌激素（参见 Agents/Circumstances to Avoid）。
  • 内分泌因素。生殖激素在AIP的临床表达中起重要作用。在女性中，与月经周期相关的急性脑脊髓神经发作，通常是黄体期，是常见的[Andersson et al 2003, Hift & Meissner 2005]。然而，大多数患有AIP的女性在怀孕期间表现良好，尽管各种类固醇激素的血清浓度大幅增加[Andersson et al 2003, Marsden & Rees 2010]。
  • 禁食。一个公认的促发因素是热量摄入不足[Anderson et al 2005]与节食或重度运动时间表有关。
  • 压力。心理社会和其他压力，包括并发疾病，感染，酒精过量和手术，都可能导致发作。

慢性并发症

  • 肝细胞癌（HCC）。患有AIP的个体，无论是临床表现还是潜伏，似乎都有增加患原发性HCC的风险 [Linet et al 1999, Innala & Andersson 2011]，通常在54岁之后。瑞典报告的风险最高;目前尚不清楚为什么其他人群的风险似乎较低[Deybach & Puy 2011]。
  • 肾脏受累。有些人，尤其是那些长期反复发作的人，在没有其他明显原因的情况下患有肾功能不全。虽然许多人患有高血压，但其他人尽管肾功能不全仍然是血压正常的[Andersson et al 2000b]。肾组织病理学通常表现为弥漫性肾小球硬化，间质改变和缺血性病变。 AIP发作中持续的血管痉挛是可能的原因[Andersson et al 2000b]。
  • 反复发作的急性发作大约3％-5％的AIP患者，主要是女性，经历多年的重复发作（通常定义为> 4 /年）[Elder et al 2013]。

死亡。由于改善了治疗（使用人体氯化血红素）以及对无症状亲属的鉴定和咨询，大多数国家的急性发作直接导致的死亡率现在非常罕见。死亡可能是HCC或肝移植的并发症。

纯合HMBS缺乏症    迄今为止，已经描述了5名患有 HMBS致病变异的儿童。发现的HMBS酶活性均低于3％对照。

  • 在10中具有四个致病变异。症状在儿童期早期开始，包括严重的共济失调，构音障碍，严重的精神运动延迟以及中枢和外周神经系统表现。一项MRI研究显示白质异常表明大脑少突胶质细胞的选择性出生后受累[Solis et al 2004]。
  • 在 6中，一种是 ，并且比上述四种[Hessels et al 2004]的 程度要小得多[Hessels et al 2004]。

发病机理

已经提出了引起急性卟啉症临床特征的神经病变发病机理的两个主要假设：ALA毒性和/或神经元血红素缺乏。然而，肝移植治疗复发性急性发作的成功[Soonawalla et al 2004]和将AIP患者的肝移植到未受影响的人中，然后经历急性发作[Dowman et al 2011]明确暗示肝脏释放神经毒素，可能是ALA，是其原因。 ALA生成增加是由于肝脏ALA合成酶活性的诱导，这是引起AIP急性发作的许多因素中之一[Thunell 2006]。

基因型 - 表型相关性

基因型 - 相关性在AIP中不明显，除了一些证据表明保持10％正常活性的致病变异可能比保留少于10％正常活性的致病变异外显率更低[Andersson et al 2000a, Fraunberg et al 2005]。

外显率

HMBS 临床表现的尚不清楚。

在一项研究中，通过级联筛查确定的52％的亲属被发现具有“典型的”临床症状，其中ALA和PBG增加并且瑞士患者的HMBS活性降低 [Schuurmans et al 2001]。然而，经验丰富的卟啉症专家撰写的大多数评论都引用了，这意味着急性发作（急性腹痛 - 相关的自主神经，运动或中枢神经系统症状）导致10％-20 ％入院治疗[Anderson et al 2005, Puy et al 2010, Badminton et al 2012]。

人口调查显示数字较低。

法国疾病特异性HMBS变异的最低流行率为每百万居民597[Nordmann et al 1997]。最近报道了法国公开AIP的 为5.5：1,000,000 [Elder et al 2013]，表明外显率约为1％。

流行

在大多数国家，AIP是急性肝卟啉症中最常见的 [Anderson et al 2001, Puy et al 2010]。

  • 在欧洲（不包括瑞典），新诊断的AIP症状个体的发病率据报道为每年0.13：1,000,000，计算患病率为5.9：1,000,000 [Elder et al 2013]。
  • 在瑞典，由于源自拉普兰的 ，AIP的发病率和患病率比欧洲高约四倍[Floderus et al 2002]。

遗传相关（等位）疾病

除了在本GeneReview中讨论的表型之外，没有已知的表型与HMBS的突变相关。

鉴别诊断

急性间歇性卟啉症（AIP）和其他三种急性卟啉症（hereditary coproporphyria，HCP），variegate porphyria（VP）和ALAD缺乏性卟啉症（ADP））临床无法区分急性脑脊髓神经发作，并可能使hereditary tyrosinemia type 1 (Table 3) [Puy et al 2010].。

铅中毒也可能类似症状并扰乱血红素的生物合成; 然而，贫血症是铅中毒的一个特征，不是AIP的特征。

Table 3.

临床表现AIP的鉴别诊断中应考虑的疾病

疾病临床特征尿大便血浆红细胞
Hereditary coproporphyria (遗传性粪 卟啉症，HCP)急性发作 ± 皮损 1 PBG, ALA升高 2, 卟啉3粪卟啉III升高升高的血浆卟啉; 荧光发射峰~620nm 4

Variegate porphyria

(变异性卟啉症，VP)

急性发作 ± 皮损 1PBG, ALA升高 2, 卟啉 3 原卟啉升高​​​​​​​5升高的血浆卟啉; 荧光发射峰~620nm 6
ALAD 缺乏性卟啉症急性发作 ALA升高, 粪卟啉III, 正常 PBG

升高的锌原卟啉; ALAD活性降低 
Hereditary tyrosinemia type 1（遗传性酪氨酸血症）急性发作ALA升高

ALAD活性降低 
Lead poisoning（铅中毒）腹痛，贫血 ALA升高, 正常粪卟啉III, 正常 PBG

升高的锌原卟啉; ALAD活性降低 

显示诊断异常。 关于临床表现的AIP的生化特征，参见Table 1  


ALA = 5-aminolevulinic acid


ALAD = 5-aminolevulinate dehydratase

1.

急性脑脊髓神经发作伴有卟啉性皮肤病变（大疱，脆弱的皮肤）发生于约15％的HCP患者和约60％的VP患者。

2.

PBG增加超过ALA; 随着症状消退，两者都可能迅速减少

3.

PBG和粪卟啉体外聚合的尿卟啉; 诊断不需要测量，可能误导。

4.

血浆卟啉浓度有时可能正常; 荧光发射光谱不区分HCP和AIP

5.

原卟啉是主要的粪卟啉，但也观察到粪卟啉III的少量增加

6.

血浆卟啉浓度总是增加，荧光发射光谱法区分VP与所有其他卟啉症。

在其他卟啉症（例如，porphyria cutanea tarda, congenital erythropoietic porphyria）中，血尿，摄入甜菜根，一些药物和食品添加剂以及卟啉排泄可能产生类似的尿液红色变色。

管理

诊断后的评估

为了确定诊断为急性间歇性卟啉症（AIP）的个体的疾病和需求程度，建议进行以下评估：

  • 完整的临床病史和检查，包括神经系统评估，如果有症状
  • 审查药物以评估风险与收益（见Agents/Circumstances to Avoid）
  • 尿中胆色素原排泄的定量，以建立一个基线，用于与未来提示活动性卟啉症时的测量值进行比较
  • 有关AIP的更详细的临床建议，请咨询卟啉症专家
  • 转诊至临床遗传学进行咨询

治疗表型

急性脑脊髓交感神经​​​​​​​发作   急性脑脊髓交感神经需立即治疗，并不需要确认特定类型的急性卟啉症。

临床评估应包括完整的神经系统评估。

在已知患有AIP的人中，除了卟啉症外，还要考虑腹痛的其他原因。

调查应包括：

  • 全血细胞计数（FBC）;
  • 测量血清/血浆中尿素，肌酐和电解质的浓度;
  • 血清和尿液渗透压;
  • 尿钠浓度如果低钠血症;
  • 其他血液检查由患者的病情和可能的发作原因指示，例如CRP，血培养，CK，镁。

如果存在CNS症状，应考虑MRI。

一般措施

  • 检查所有药物并停止任何可能加剧急性卟啉症的药物 [Elder & Hift 2001]。请参阅 Agents/Circumstances to Avoid。
  • 如果可能，使用肠道途径恢复能量平衡。必要时，静脉注射液应含​​有至少5％的葡萄糖;但是，应该避免低渗葡萄糖 - 水溶液，因为存在低钠血症的风险。
  • 及时治疗并发感染和其他疾病。

支持治疗

  • 缓解疼痛。应尽快提供有效镇痛，通常以肠外阿片类药物的形式提供（吗啡，二吗啡和芬太尼是安全的）。在严重的急性发作中可能需要非常大的量。考虑患者控制的镇痛和疼痛团队的支持。
  • 恶心和呕吐。 Prochloperazine，promazine或ondansetron被认为是安全的。
  • 高血压。 β受体阻滞剂被认为是安全的。
  • 惊厥。 可以用静脉注射地西泮，氯硝西泮或硫酸镁终止惊厥。
  • 液体平衡和电解质。葡萄糖盐水是优选的，严重的低钠血症应该用静脉注射生理盐水而不是液体限制治疗[Hift & Meissner 2005]。

具体治疗

  • 对于轻度急性脑脊髓交感神经发作，高碳水化合物摄入量，最好是口服，并与其他支持措施（参见Acute Neurovisceral Attack）一起使用，可使用长达48小时。如果改善不令人满意或者存在其他和进行性神经系统特征，建议静脉注射氯高铁血红素制剂。
  • 静脉注射人血红素是治疗急性脑脊髓交感神经最有效的方法。当神经元损伤仍然可逆时，静脉内施用氯高铁血红素制剂可以挽救生命，并且可以避免麻痹或阻止其进展。
    • 氯化血红素的推荐剂量为3-4 mg / kg IV，每日一次，连续4天。根据临床过程，可以延长治疗时间。
    • Panhematin™（Ovation Pharmaceuticals，Deerfield，IL）被批准用于治疗美国的急性发作。该产品以干粉形式提供，必须在静脉注射前立即用无菌水重建，并在10-15分钟内给药。因为用无菌水重建的Panhematin™的给药与短暂的轻度凝血病有关，应该避免同时进行抗凝治疗。
    • 血红素精氨酸（Normosang Orphan Europe，Paris）是一种精氨酸稳定形式的人血红素，可在大多数其他国家获得，包括欧洲，非洲，中东和南美洲。它注入至少30分钟。它具有与氯高铁血红素治疗急性神经内脏侵袭相同的优势，但报告的副作用较少[Hift & Meissner 2005, Puy et al 2010].


注意：（1）通过在20％人血清白蛋白溶液中混合血红素和/或使用大静脉或中心导管输注，可以最大限度地减少静脉注射后的静脉炎。用于施用血红素的外周套管应在每次使用后更换。 （2）建议使用带有在线过滤器的输液器去除任何未溶解的颗粒物质。 （3）建议使用总量为100 mL的盐水冲洗静脉导管。

反复发作的急性发作   经卟啉症专家的支持和建议可以最好地控制复发性急性发作。请参阅porphyria.eu的专业porphyria中心的信息和联系方式。

药物治疗旨在通过以下措施降低急性发作的频率和/或严重程度：

  • 对于复发性月经周期相关的急性脑脊髓交感神经发作患者，使用促性腺激素类似物抑制排卵[Innala et al 2010]。长效类似物可以用于预防排卵，并且应该在月经周期的前几天施用，以最小化对激素释放的早期刺激作用，这可以引发发作。通过施用雌激素，优选通过贴剂，可以使副作用最小化。建议进行妇科检查和骨密度监测。
  • 预防性氯高铁血红素输注。应采用最小有效输注频率，通常是通过住院静脉导管输注的每周一剂的氯化血红素。问题包括与静脉通路装置（感染，阻塞）和铁过载相关的问题（参见Prevention of Primary Manifestations, Prevention of Secondary Complications）。

其他治疗方法   肝移植是治愈性的，几个中心已报道 [Soonawalla et al 2004, Wahlin et al 2010, Dowman et al 2012]。适应症包括反复危及生命的急性发作，药物治疗失败和生活质量差 [Seth et al 2007]。

已经成功的肝肾联合移植可以在患有反复严重发作和肾功能衰竭的AIP患者中考虑 [Wahlin et al 2010]。已经对具有明显和潜伏AIP的人的肾衰竭进行了肾移植[Nunez et al 1987, Warholm & Wilczek 2003]。

西咪替丁被认为是一种替代疗法[Rogers 1997];然而，临床疗效的证据仍然难以捉摸。最近没有正式的研究，但经验丰富的临床医生在国际卟啉症会议上的非正式反馈表明，很少有患者从这种治疗中受益。

其他

应建议患者在发生事故时提供警告帮助的组织（例如MedicAlert®或类似产品）进行注册。

应告知患者可获得的国家患者协会提供的支持。

现在，患者或专业组织可以以纸质形式或从互联网上广泛获得高质量的信息;参见Resources.

在European Porphyria Network Web site和/或Porphyria South Africa Web site上可获得关于在某些特定临床情况（例如，癫痫，HIV，疟疾，肺结核，高脂血症和高血压）中安全治疗卟啉症的建议。


预防主要表现

为防止急性发作，建议避免潜在触发因素如下：

  • 确保正常均衡饮食提供充足的营养。避免无人监督的卡路里限制饮食，特别是那些完全排除碳水化合物的饮食。
  • 避免使用已知加剧卟啉症的药物和化学品，特别是处方药和非处方药。请参阅Agents/Circumstances to Avoid。
  • 寻求及时治疗全身性疾病或感染。
  • 避免过量饮酒和吸烟。

预防继发性并发症

终末期肾病被认为是由慢性全身动脉高血压引起的，可通过有效的血压控制来延迟 [Andersson et al 2000b]。

因为100毫克氯化血红素含有8毫克铁，频繁给予氯化血红素可能会增加铁超负荷的风险。因此，对用氯化血红素重复治疗的个体，定期监测血清铁蛋白浓度和/或转铁蛋白饱和度是合适的。

监控

鉴于瑞典AIP患者的HCC风险较高，50岁后即可进行年度肝脏成像。它已被证明可以提高生存率[Innala & Andersson 2011]。其他一些国家也开始进行筛查。目前尚不清楚是否应该更广泛地提供类似的测试，因为在一些国家风险似乎较低[Deybach & Puy 2011, Stewart 2012]。注意：血清甲胎蛋白测量没有帮助。

要避免的药物/情况

应避免过量饮酒和吸烟。

关于急性卟啉症中许多药物和其他非处方制剂的安全性的知识是不完整的; 然而，已公布了用于评估药物成卟啉性的循证指南[Thunell et al 2007, Hift et al 2011].

风险亲属的评估

如果HMBS在一个家庭中是已知的，那么有风险的亲属可以从中获益，以澄清其遗传状态，从而可以及早发现那些发生AIP急性发作的风险增加的人并就预防性进行咨询措施。

有关为目的测试有风险亲属的相关问题，请参阅Genetic Counseling。

怀孕管理

大多数患有AIP的女性完全正常怀孕，没有与卟啉症相关的临床问题[Marsden & Rees 2010]。然而，怀孕可能引发或加重卟啉症状的可能性很小。

当患有AIP的女性在怀孕期间经历腹痛，高血压和心动过速时，应该排除妊娠并发症，然后才能将结果归因于急性发作。

妊娠期间发生急性发作的对症治疗应考虑到致畸性和卟啉症急性发作的药物安全性。

静脉注射人血红素（两种可用制剂）已用于治疗妊娠期急性发作并且似乎是安全的[Anderson et al 2005, Marsden & Rees 2010]。英国和法国的几位女性在怀孕期间接受了常规的血红素精氨酸输注，对母亲或儿童没有任何明显的不良影响[Badminton & Deybach 2006]。

在分娩和分娩过程中应避免长时间禁食，也应避免使用不安全的药物，例如麦角新碱。

注意：在产科急诊中，如果药物可能具有重大临床益处或在危及生命的情况下需要，则不应限制药物。

应通过提供良好的镇痛作用来减轻压力。使用布比卡因进行脊髓或硬膜外麻醉的局部麻醉已被安全使用。

正在观察的疗法

基于腺相关病毒（AAV）的AIP的临床试验正在欧洲进行（详见 cima.es/aipgene）。

在ClinicalTrials.gov中搜索有关各种疾病和病症的临床研究信息。


遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质，遗传和影响的信息的过程，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。 以下部分涉及遗传风险评估以及使用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状况。 本节不是为了解决个人可能面临的所有个人，文化和矿物问题，也不是用遗传专业人员代替咨询。-ED。

遗传模式

急性间歇性卟啉症（AIP）是 方式

家庭成员的风险

 的父母

  • 大多数被诊断患有AIP的人从他们的父母之一遗传了HMBS ，他们可能有症状，也可能没有症状。 
  • 具有AIP的 也可能因为 de novo 而患有该病。 大约1％的先证者可能具有新发致病变异[Whatley et al 1995].
  • 评估具有明显de novo 的的父母的建议包括尿PBG测定，或者HMBS的，如果先证者的HMBS致病变异已被鉴定 
    注意：在患有AIP的人中，家族病史有时是阴性的，因为未能识别具有潜伏AIP的家庭成员中的病症（即，具有HMBS而没有临床或生化表现的那些）。
     

 的同胞

  • 的同胞的风险取决于先证者父母的遗传状况（即父母中的一方或双方是否具有HMBS ）。 
  • 如果的父母只有一个有HMBS ，这是规则，继承致病变异的每个同胞的风险是50％。 由于临床外显率较低（10％-50％），因此不可能预测遗传HMBS致病变异的个体是否具有症状，或者是否是症状的发病年龄，严重程度或类型。 

的后代。患有HMBS缺陷的个体的每个孩子有50％的机会继承HMBS 。

的其他家庭成员。其他家庭成员面临的风险取决于先证者父母的状况。如果父母是 或具有，他或她的家庭成员将面临风险。

相关的遗传咨询问题

有关为早期诊断和治疗目的评估高危亲属的信息，请参阅管理，评估Evaluation of Relatives at Risk。

测试有风险的无症状家庭成员

  • 当已经在家族中鉴定出HMBS 时， 是鉴定具有HMBS致病变异且因此具有急性发作风险的个体的选择方法。
  • 红细胞HMBS活性的测量不太敏感，但可用于无法鉴定HMBS 或无法进行分子检测的少数家族。
  • 不应使用尿PBG排泄，因为在所有具有潜伏AIP的青春期前儿童和至少50％的成人中是正常的[Kauppinen & Fraunberg 2002]。

测试18岁以下的高危人群。尽管在青春期之前罕见发生急性发作，但在患有AIP的家庭中的儿童应在父母或监护人的适当同意下接受检测，以便优先考虑这种可能性。这提供了提供避免促发因素的建议/教育的机会，并确保在急性发作时迅速诊断并及时治疗。

对具有明显de novo 的家庭的考虑。当具有 条件的的父母都没有该病症或致病变异的临床证据时，先证者可能具有新发致病变异。但是，也可以探讨可能的非医学解释，包括或产假（例如，辅助生育）或未公开的领养。

家庭计划

  • 确定遗传风险的最佳时间以及对产前检测的可用性和适应症的讨论是在怀孕前进行的。
  • 向或有风险的年轻人提供 （包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）是适当的。

DNA库是DNA的存储（通常从白细胞中提取），以备将来使用。因为测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解将来可能会有所改善，所以应该考虑个体的银行DNA。

 产前检查和植入前遗传学诊断

一旦在家庭成员中发现了HMBS，可以选择和 。

因为（a）大多数HMBS缺乏症患者终生无症状，（b） 和生化检测结果都无法预测AIP的临床发作，（c）AIP患者的治疗和预后有很大改善，要求 用于产前检查并不常见。 医疗专业人员和家庭内部关于使用产前检查的观点可能存在差异，特别是如果考虑将检测用于终止妊娠而不是早期诊断。 虽然大多数中心会认为有关产前检查的决定是父母的选择，但对这些问题的讨论是恰当的。

资源

GeneReviews的工作人员选择了以下疾病特异性和/或orumbrella支持组织和/或登记处，以使这种疾病患者及其家人受益。 GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。 有关selectioncriteria的信息，请单击here.

  • American Porphyria Foundation (APF)
    4900 Woodway
    Suite 780
    Houston TX 77056-1837
    Phone: 866-273-3635 (toll-free); 713-266-9617
    Fax: 713-840-9552
    Email: porphyrus@aol.com
  • My46 Trait Profile
  • National Library of Medicine Genetics Home Reference
  • European Porphyria Network
    Email: contact@porphyria.eu
  • NCBI Genes and Disease
  • Swedish Porphyria Patients' Association
    Karolinska Universitetssjukhuset
    Huddinge M 96
    Stockholm Stockholms Lan SE-141 86
    Sweden
    Phone: +46 8 711 56 09
    Email: porfyrisjukdomar@gmail.com
  • RDCRN Patient Contact Registry: Porphyrias Consortium

分子遗传

Molecular Genetics和OMIM表中的信息可能与GeneReview中的其他信息不同：表格可能包含更多最新信息。-ED。

Table A.

急性间歇性卟啉症：基因和数据库

基因染色体定位蛋白Locus SpecificHGMD
HMBS11q23??.3Porphobilinogen deaminaseHMBS databaseHMBS

数据来自以下标准参考：来自HGNC的基因; 来自 OMIM的染色体位点，基因座名称，关键区域，互补组; 来自UniProt的蛋白质。有关提供链接的数据库（Locus Specific，HGMD）的描述，请单击here。 Table B.

急性间歇性卟啉症OMIM条目 (View All in OMIM)

176000PORPHYRIA, ACUTE INTERMITTENT; AIP
609806HYDROXYMETHYLBILANE SYNTHASE; HMBS

 分子遗传发病机制

急性间歇性卟啉症（AIP）是由HMBS缺陷引起的[Grandchamp 1998]。

基因结构。由分布在10kb以上的15个外显子组成，编码普遍存在的HMBS亚型（外显子1和3-15），在所有组织中表达[Puy et al 1998]和红细胞亚型（外显子2-15），仅限于红细胞 [Grandchamp et al 1989]。

然而，2仅编码红细胞特异性亚型的5'非翻译区的RNA。

通过在两个启动子（最长转录变异NM_000190.3的参考序列）的控制下的替代 产生红细胞特异性和管家mRNA。上游启动子在所有组织中都是有活性的，而位于3kb下游的另一个启动子仅在红系细胞中有活性。红细胞启动子显示其他红细胞特异性启动子的一些结构特征，包括CACCC基序，两个GATA-1位点和一个NF-E2结合位点。该发现表明，常见的反式作用因子可共同调节这些基因的HMBS酶活性的转录。有关和蛋白质信息的详细摘要，请参见Table A，基因。

致病等位基因变异。在HMBS中已鉴定出超过386种致病变异（参见Table A，HGMD）。大多数HMBS致病变异在蛋白质编码区中是/nonsense或小缺失/插入。在每个外显子侧翼的剪接共有区域中的变异是常见的。已经报道了更大的缺失/重复/插入甚至全基因缺失。

正常。 HMBS（胆色素原脱氨酶）是血红素生物合成途径中的第三种酶。它起到位于细胞质内的单体的作用，其中它催化由四分子胆色素原合成线性四吡咯羟基甲硅烷[Anderson et al 2001]。

异常。大部分致病变异（~85％）与所有组织中酶蛋白减少50％（以前称为CRIM阴性突变）相关，这是由于突变导致蛋白质不稳定或不存在。其余主要由于错义突变（以前称为CRIM阳性），导致对蛋白质稳定性和折叠，辅因子组装和催化过程的影响。基于晶体结构的建模研究为这些机制提供了重要的见解[Gill et al 2009]。

References

Literature Cited

  • Aarsand AK, Petersen PH, Sandberg S. Estimation and application of biological variation of urinary delta-aminolevulinic acid and porphobilinogen in healthy individuals and in patients with acute intermittent porphyria. Clin Chem. 2006;52:650??6. [PubMed: 16595824]
  • Anderson KE, Bloomer JR, Bonkovsky HL, Kushner JP, Pierach CA, Pimstone NR, Desnick RJ. Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias. Ann Intern Med. 2005;142:439??50. [PubMed: 15767622]
  • Anderson KE, Sassa S, Bishop DF, Desnick RJ. Disorders of heme biosynthesis: X-linked sideroblastic anemia and the porphyrias. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: McGraw-Hill; 2001:2991-3062.
  • Andersson C, Floderus Y, Wikberg A, Lithner F. The W198X and R173W mutations in the porphobilinogen deaminase gene in acute intermittent porphyria have higher clinical penetrance than R167W. A population-based study. Scand J Clin Lab Invest. 2000a;60:643??8. [PubMed: 11202057]
  • Andersson C, Innala E, Bäckström T. Acute intermittent porphyria in women: clinical expression, use and experience of exogenous sex hormones. A population-based study in northern Sweden. J Intern Med. 2003;254:176??83. [PubMed: 12859699]
  • Andersson C, Wikberg A, Stegmayr B, Lithner F. Renal symptomatology in patients with acute intermittent porphyria. A population-based study. J Intern Med. 2000b;248:319??25. [PubMed: 11086643]
  • Badminton MN, Deybach JC. Treatment of an acute attack of porphyria during pregnancy. Eur J Neurol. 2006;13:668??9. [PubMed: 16796597]
  • Badminton MN, Whatley SD, Deacon, AC, Elder GH. The porphyrias and other disorders of porphyrin metabolism. In: Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE, eds. Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics. 5 ed. St Louis, MO: Elsevier Saunders; 2012:1031-55.
  • Bylesjö I, Brekke OL, Prytz J, Skjeflo T, Salvesen R. Brain magnetic resonance imaging white-matter lesions and cerebrospinal fluid findings in patients with acute intermittent porphyria. Eur Neurol. 2004;51:1??5. [PubMed: 14631121]
  • Celik M, Forta H, Dalkiliç T, Babacan G. MRI reveals reversible lesions resembling posterior reversible encephalopathy in porphyria. Neuroradiology. 2002;44:839??41. [PubMed: 12389134]
  • Deacon AC, Peters TJ. Identification of acute porphyria: evaluation of a commercial screening test for urinary porphobilinogen. Ann Clin Biochem. 1998;35:726??32. [PubMed: 9838985]
  • Deybach JC, Puy H. Hepatocellular carcinoma without cirrhosis: think acute hepatic porphyrias and vice versa. J Intern Med. 2011;269:521??4. [PubMed: 21323767]
  • Dowman JK, Gunson BK, Bramhall S, Badminton MN, Newsome PN. Liver transplantation from donors with acute intermittent porphyria. Ann Intern Med. 2011;154:571??2. [PubMed: 21502660]
  • Dowman JK, Gunson BK, Mirza DF, Bramhall SR, Badminton MN, Newsome PN., UK Liver Selection and Allocation Working Party. Liver transplantation for acute intermittent porphyria is complicated by a high rate of hepatic artery thrombosis. Liver Transpl. 2012;18:195??200. [PMC free article: PMC3472026] [PubMed: 21618697]
  • Elder G, Harper P, Badminton M, Sandberg S, Deybach JC. The incidence of inherited porphyrias in Europe. J Inherit Metab Dis. 2013;36:849??57. [PubMed: 23114748]
  • Elder GH, Hift RJ. Treatment of acute porphyria. Hosp Med. 2001;62:422??5. [PubMed: 11480131]
  • Floderus Y, Sardh E, Möller C, Andersson C, Rejkjaer L, Andersson DE, Harper P. Variations in porphobilinogen and 5-aminolevulinic acid concentrations in plasma and urine from asymptomatic carriers of the acute intermittent porphyria gene with increased porphyrin precursor excretion. Clin Chem. 2006;52:701??7. [PubMed: 16497943]
  • Floderus Y, Shoolingin-Jordan PM, Harper P. Acute intermittent porphyria in Sweden. Molecular, functional and clinical consequences of some new mutations found in the porphobilinogen deaminase gene. Clin Genet. 2002;62:288??97. [PubMed: 12372055]
  • Fraunberg M, Pischik E, Udd L, Kauppinen R. Clinical and biochemical characteristics and genotype-phenotype correlation in 143 Finnish and Russian patients with acute intermittent porphyria. Medicine (Baltimore) 2005;84:35??47. [PubMed: 15643298]
  • Gill R, Kolstoe SE, Mohammed F. Al D-Bass A, Mosely JE, Sarwar M, Cooper JB, Wood SP, Shoolingin-Jordan PM. Structure of human porphobilinogen deaminase at 2.8 A: the molecular basis of acute intermittent porphyria. Biochem J. 2009;420:17??25. [PubMed: 19207107]
  • Grandchamp B, Picat C, de Rooij F, Beaumont C, Wilson P, Deybach JC, Nordmann Y. A point mutation G----A in exon 12 of the porphobilinogen deaminase gene results in exon skipping and is responsible for acute intermittent porphyria. Nucleic Acids Res. 1989;17:6637??49. [PMC free article: PMC318356] [PubMed: 2789372]
  • Grandchamp B. Acute intermittent porphyria. Semin Liver Dis. 1998;18:17??24. [PubMed: 9516674]
  • Hessels J, Voortman G, van der Wagen A, van der Elzen C, Scheffer H, Zuijderhoudt FM. Homozygous acute intermittent porphyria in a 7-year-old boy with massive excretions of porphyrins and porphyrin precursors. J Inherit Metab Dis. 2004;27:19??27. [PubMed: 14970743]
  • Hift RJ, Meissner PN. An analysis of 112 acute porphyric attacks in Cape Town, South Africa: Evidence that acute intermittent porphyria and variegate porphyria differ in susceptibility and severity. Medicine (Baltimore) 2005;84:48??60. [PubMed: 15643299]
  • Hift RJ, Thunell S, Brun A. Drugs in porphyria: From observation to a modern algorithm-based system for the prediction of porphyrogenicity. Pharmacol Ther. 2011;132:158??69. [PubMed: 21704073]
  • Innala E, Andersson C. Screening for hepatocellular carcinoma in acute intermittent porphyria: a 15-year follow-up in northern Sweden. J Intern Med. 2011;269:538??45. [PubMed: 21198994]
  • Innala E, Bäckström T, Bixo M, Andersson C. Evaluation of gonadotropin-releasing hormone agonist treatment for prevention of menstrual-related attacks in acute porphyria. Acta Obstet Gynecol Scand. 2010;89:95??100. [PubMed: 20021268]
  • Kauppinen R, Fraunberg M. Molecular and biochemical studies of acute intermittent porphyria in 196 patients and their families. Clin Chem. 2002;48:1891??900. [PubMed: 12406973]
  • King PH, Petersen NE, Rakhra R, Schreiber WE. Porphyria presenting with bilateral radial motor neuropathy: evidence of a novel gene mutation. Neurology. 2002;58:1118??21. [PubMed: 11940707]
  • Linet MS, Gridley G, Nyrén O, Mellemkjaer L, Olsen JH, Keehn S, Adami HO, Fraumeni JF Jr. Primary liver cancer, other malignancies, and mortality risks following porphyria: a cohort study in Denmark and Sweden. Am J Epidemiol. 1999;149:1010??5. [PubMed: 10355376]
  • Marsden JT, Rees DC. A retrospective analysis of outcome of pregnancy in patients with acute porphyria. J Inherit Metab Dis. 2010;33:591??6. [PubMed: 20567908]
  • Nordmann Y, Puy H, Da Silva V, Simonin S, Robreau AM, Bonaiti C, Phung LN, Deybach JC. Acute intermittent porphyria: prevalence of mutations in the porphobilinogen deaminase gene in blood donors in France. J Intern Med. 1997;242:213??7. [PubMed: 9350165]
  • Nunez DJ, Williams PF, Herrick AL, Evans DB, McColl KE. Renal transplantation for chronic renal failure in acute porphyria. Nephrol Dial Transplant. 1987;2:271??4. [PubMed: 3118271]
  • Pischik E, Kauppinen R. Neurological manifestations of acute intermittent porphyria. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2009;55:72??83. [PubMed: 19268005]
  • Puy H, Gouya L, Deybach J-C. Porphyrias. Lancet. 2010;375:924??37. [PubMed: 20226990]
  • Puy H, Gross U, Deybach JC, Robréau AM, Frank M, Nordmann Y, Doss M. Exon 1 donor splice site mutations in the porphobilinogen deaminase gene in the non-erythroid variant form of acute intermittent porphyria. Hum Genet. 1998;103:570??5. [PubMed: 9860299]
  • Rogers PD. Cimetidine in the treatment of acute intermittent porphyria. Ann Pharmacother. 1997;31:365??7. [PubMed: 9066947]
  • Rossi E. Increased fecal porphyrins in acute intermittent porphyria. Clin Chem. 1999;45:281??3. [PubMed: 9931052]
  • Schuurmans MM, Schneider-Yin X, Rüfenacht UB, Schnyder C, Minder CE, Puy H, Deybach JC, Minder EI. Influence of age and gender on the clinical expression of acute intermittent porphyria based on molecular study of porphobilinogen deaminase gene among Swiss patients. Mol Med. 2001;7:535??42. [PMC free article: PMC1950064] [PubMed: 11591889]
  • Seth AK, Badminton MN, Mirza D, Russell S, Elias E. Liver transplantation for porphyria: who, when, and how? Liver Transpl. 2007;13:1219??27. [PubMed: 17763398]
  • Solis C, Martinez-Bermejo A, Naidich TP, Kaufmann WE, Astrin KH, Bishop DF, Desnick RJ. Acute intermittent porphyria: studies of the severe homozygous dominant disease provides insights into the neurologic attacks in acute porphyrias. Arch Neurol. 2004;61:1764??70. [PubMed: 15534187]
  • Soonawalla ZF, Orug T, Badminton MN, Elder GH, Rhodes JM, Bramhall SR, Elias E. Liver transplantation as a cure for acute intermittent porphyria. Lancet. 2004;363:705??6. [PubMed: 15001330]
  • Stewart MF. Review of hepatocellular cancer, hypertension and renal impairment as late complications of acute porphyria and recommendations for patient follow-up. J Clin Pathol. 2012;65:976??80. [PubMed: 22851509]
  • Susa S, Daimon M, Morita Y, Kitagawa M, Hirata A, Manaka H, Sasaki H, Kato T. Acute intermittent porphyria with central pontine myelinolysis and cortical laminar necrosis. Neuroradiology. 1999;41:835??9. [PubMed: 10602858]
  • Thunell S, Pomp E, Brun A. Guide to drug porphyrogenicity prediction and drug prescription in the acute porphyrias. Br J Clin Pharmacol. 2007;64:668??79. [PMC free article: PMC2203267] [PubMed: 17578481]
  • Thunell S. (Far) Outside the box: genomic approach to acute porphyria. Physiol Res. 2006;55 Suppl 2:S43??66. [PubMed: 17298222]
  • Wahlin S, Harper P, Sardh E, Andersson C, Andersson DE, Ericzon BG. Combined liver and kidney transplantation in acute intermittent porphyria. Transpl Int. 2010;23:e18??21. [PubMed: 20028496]
  • Warholm C, Wilczek H. Renal transplantation in a case of acute intermittent porphyria. J Clin Pharmacol. 2003;43:1158??60. [PubMed: 14517198]
  • Whatley SD, Mason NG, Woolf JR, Newcombe RG, Elder GH, Badminton MN. Diagnostic strategies for autosomal dominant acute porphyrias: retrospective analysis of 467 unrelated patients referred for mutational analysis of the HMBS, CPOX, or PPOX gene. Clin Chem. 2009;55:1406??14. [PubMed: 19460837]
  • Whatley SD, Roberts AG, Elder GH. De-novo mutation and sporadic presentation of acute intermittent porphyria. Lancet. 1995;346:1007??8. [PubMed: 7475550]
  • Wikberg A, Andersson C, Lithner F. Signs of neuropathy in the lower legs and feet of patients with acute intermittent porphyria. J Intern Med. 2000;248:27??32. [PubMed: 10947878]
  • Zhang J, Yasuda M, Desnick RJ, Balwani M, Bishop D, Yu C. A LC-MS/MS method for the specific, sensitive, and simultaneous quantification of 5-aminolevulinic acid and porphobilinogen. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2011;879:2389??96. [PMC free article: PMC3269068] [PubMed: 21783436]

Chapter Notes

Author History

Michael Badminton, PhD, FRCPath (2013-present)
Shigeru Sassa, MD, PhD; The Rockefeller University (2005-2010)
Stig Thunell, MD, PhD; Karolinska University Hospitall Huddinge (2010-2013)
Sharon Whatley, PhD (2013-present)

Revision History

  • 7 February 2013 (me) Comprehensive update posted live
  • 1 September 2011 (cd) Revision: addition of links to Rare Diseases Clinical Research Network Porphyrias Consortium and Registry (Management)
  • 23 March 2010 (me) Comprehensive update posted live
  • 27 September 2005 (me) Review posted to live Web site
  • 3 January 2005 (ss) Original submission