临床特征。

黏多糖贮积症I型（MPS I）是一种进行性多系统疾病，伴有严重的持续功能紊乱。虽然受影响的个体传统上被归类为三种MPS I综合征（Hurler综合征，Hurler-Scheie综合征或Scheie综合征）之一，但尚未发现容易测量的生物化学差异和临床表现重叠；因此，受影响的个体最好被描述为患有严重或轻微的MPSI，这一区别会影响治疗的选择。

• 严重型MPS I。婴 儿出生时正常。典型的早期表现是非特异性的（例如，脐疝或腹股沟疝，1岁以前频繁的上呼吸道感染）。一岁以前，面部特征的粗化可能不明显。脊椎下段驼背畸 形是常见的，且经常在一岁以内被注意到。涉及所有骨骼的进行性骨骼发育不良（脂肪软骨营养不良）是普遍的。 到三岁，线性生长变缓。 智力障碍是进行性和严重的。听力受损是常见的。由心肺功能衰竭引起的死亡通常发生在十岁以前。

• 轻型 MPS I。疾病恶化的严重性和发病率从严重危及生命的并发症最终导致二、三十年内死亡，到正常的寿命并发渐进的关节表现和心肺疾病。虽然一些患儿在儿童早期没有累及神经系统，心理运动发展是正常的，但可能存在学习障碍。临床起病通常在三至十年之间。听力损伤和心脏瓣膜病是常见的。

诊断/测试。

MPS I的诊断建立在有提示性临床表现和实验室结果的先证者中，并对IDUA的双等位基因致病变体进行分子基因检测，或发现溶酶体酶α-L-艾杜糖苷酶的活性不足。

处理。

临床表现的治疗：婴幼儿学习计划/发育迟缓的特殊教育；遮阳帽/太阳镜减少眩光；根据需要进行心 脏瓣膜替换；物理治疗，根据需要进行骨科手术（关节置换，寰枢椎稳定，基于临床表现发展前的神经传导研究，在腕管综合征的早期行正中神经减压）；脑脊液 （CSF）分流脑积水；扁桃体切除术和腺样体切除术用于咽鼓管功能障碍和/或上呼吸道阻塞；气管切开术用于睡眠呼吸暂停，肺动脉高压，右心衰竭；PE管； 手术干预颈椎病。

早期临床表现的预防:

• 造血干 细胞移植（HSCT）被认为是严重MPS I儿童的治疗标准。来自HSCT的结果在诊断时（以及因此患者的年龄）受到疾病负担的显著影响。HSCT可以增加生存率，改善生长，减少面部粗糙和肝脾肿 大，改善听力，改变心脏和呼吸道症状的自然病史。HSCT对骨骼和关节表现或角膜混浊的影响较小。在移植时，HSCT可能会使轻型而非严重型患儿的认知功能障 碍衰退过程放缓。由于HSCT的发病率和死亡率，目前主要推荐给患有MPS的儿童。

• 含有艾杜糖醛酸酶（Aldurazyme®）的酶替代疗法（ERT）可用于治疗非-CNS表现的MPS I，改善轻型患者的肝脏大小，线性生长，关节活动性，呼吸和睡眠呼吸暂停。ERT启动的时机可能会影响结果。

预防继发并发症：心脏受累者的细菌性心内膜炎预防； 特别注意麻醉风险。

监测：早期和持续监测婴儿和儿童头部生长；常规正中神经传导速度测试；并在小学入学之前对轻型疾病患儿进行教育评估。年度评估：骨科医生、神经病学家（脊髓压迫证据）、眼科医生、心脏科医师（包括超声心动图）、听力学家和耳鼻喉科医师。

风险亲属的评估：在重大疾病表现之前的早期诊断在有风险的亲属中是有必要的，以便尽可能早的在疾病进程中开始治疗。

遗传咨询。

MPS I以常染色体隐性的方式继承。怀孕时，一对夫妇的每个孩子，其父母对于IDUA致病变体是杂合的，有25%的几率受到影响，有50%的几率是无症状携带者，25%的几率不受影响，不是携带者。如果家族中已鉴定到致病性IDUA变体，那么对危险性亲属的携带者检测和怀孕风险增加的产前检测是合适的。

提示性表现

在具有以下临床和支持性实验室检查结果的个人中应怀疑黏脂贮积症I型（MPS I）。

临床表现

• 粗糙面容

• 早期频繁的上呼吸道感染，包括中耳炎

• 腹股沟疝或脐疝

• 肝脾肿大

• 特征性骨骼和关节表现（驼背畸形；关节运动范围受限）

• 特征性眼部表现（角膜混浊）

注意：临床表现因疾病严重程度而异。单独的临床发现不能诊断。

支持性实验室检查。尿糖胺聚糖（GAG）（即肝素和硫酸皮肤素）的分析可以是定量的（测量总尿酸）或定性（GAG电泳以分析排泄的特异性GAG）。

• 定量和定性方法都不能诊断特异性溶酶体酶缺乏症，包括MPS I；然而，通过任一种或两种方法检测到的异常表明可能存在MPS病症。

• GAG电泳可以排除并包括某些MPS疾病；然而，确定性诊断需要额外的测试 (见建立诊断)。

• 两种方法的敏感性都较低，特别是当尿液稀释时。

建立诊断

MPS I诊断是在一个有提示性临床和实验室表现的先证者中建立的，并且在IDUA的分子遗传检测中发现双等位基因（见表 1）或发现缺乏溶酶体酶α-L-艾杜糖苷酶的活性。

分子检测方法可以包括单基因检测和多基因组的使用。

• 单基因检测。首先进行IDUA的序列分析，如果仅发现一种或没有致病变体，则进行基因靶向缺失/重复分析。值得注意的是，没有报告外显子或全部IDUA的缺失或重复导致MPS I；因此，这种测试的有用性是未知的。

• 也可以考虑包括IDUA和其他感兴趣基因的多基因组（见鉴别诊断）。注意：（1）面板中包含的基因和用于每种基因检测的诊断灵敏度因实验室和时间而异。（2）一些多基因组可能包括与GeneReview中讨论的病症无关的基因；因此，临床医生需要确定哪个多基因组提供了以最合理的价格鉴定突变基因的最佳机会。

表 1.

MPS I中使用的分子遗传学检测总结

1.

见染色体 位点和蛋白质的表 A. 基因和数据库

2.

见分子遗传学在基因中发现的等位基因变体信息

3.

序列分析检测是良性的，可能是良性的，不确定意义的，可能是致病的或致病的。致病变体可能包括小的基因缺失/插入和错义，无义和剪接位点变体；通常，没有检测到外显子或全基因缺失/重复。要解决序列分析结果时要考虑的问题，请点击此处。

4.

在85  [Beesley 等人 2001]和102 [Beesley 等人 2001]个体中，MPS I的序列分析检测到的致病变体的检出率为95％-97％。

5.

基因靶向缺失/重复分析检测基因内的缺失或重复；可以使用的多种方法包括：定量PCR，长程PCR，多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和旨在检测单个外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。

在大多数组织中可以测量α-L-艾杜糖苷酶酶活性；通常使用外周血白细胞、血浆或培养的成纤维细胞。

• 几乎所有MPS I的个体在标准样品上都没有可检测的酶用于诊断。

• 用MPS I患者成纤维细胞的研究表明，仅有0.13％的正常α-L-艾杜糖苷酶酶活性似乎足以产生轻型表型[Ashton 等人 1992, Oussoren 等人 2013]。在患有严重型和轻型疾病个体的成纤维细胞中记录的残留IDUA活性的重叠范围排除了该措施在临床上有用。

• 伪缺陷型等位基因的存在也使得对α-L-艾杜糖苷酶酶活性的解释变得困难。伪缺陷涉及使用人造底物发现降低或不可检测的α-L-艾杜糖苷酶酶活性，但没有使用放射性标记（35S）GAG的糖胺聚糖代谢改变的证据 [Aronovich 等人 1996]。

临床描述

黏多糖贮积症I型（MPS I）是具有范围广泛连续这一特征的进行性多系统疾病，被认为是原型溶酶体贮积症。虽然受影响的个体传统上被归类为三种MPS I综合征（Hurler综合征，Hurler-Scheie综合征或Scheie综合征）之一，但尚未发现容易测量的生物化学差异 [Muenzer 2004]和临床表现重叠；因此，受影响的个体最好被描述为具有严重型或轻型的MPS I，这一区别影响治疗选择。在具有轻型MPS I的个体中观察到最大的变异性。

尚未公布精确测定严重型或轻型MPS I的个体比例。来自2011年国际MPS I登记册的数据显示，在注册中包括的891人中，57％被归类为Hurler综合征，23.5％为Hurler-Scheie综合征，10％为 Scheie综合征；8.6％被归类为未知或不确定。在数据解释中应考虑注册管理机构数据的潜在确认偏倚以及缺乏对每个子类别的表型特征的明确定义 [D'Aco 等人 2012].

严重型 MPS I (Hurler Syndrome)

严重型MPS I的特征在于涉及多种器官和组织的慢性和进行性疾病过程 [回顾于 Clarke 1997, Neufeld & Muenzer 2001, Muenzer 等人 2009]中综述。严重型MPS I的婴儿出生时看起来正常，但可能有腹股沟疝或脐疝。严重型MPS I诊断的平均年龄约9个月；受影响最严重的儿童在18个月之前就被诊断出来。由心肺功能衰竭引起的死亡通常发生在生命的前十年内。

颅 面与外观。粗糙的面部特征，是由GAG存储在颜面部区域和面部骨发育不全的软组织中而引起的，在第一、两年内变得明显。增厚的鼻翼、唇、耳小叶、舌，逐渐 变得更加明显。颅骨增厚导致巨头。舟状头畸形很普遍。面部和身体多毛症通常从24个月开始，在这段时间头发粗、直，和杂草相似。

肝脾肿大。由进行性肝脾肿大引起的腹部隆起是常见的[Clarke 1997]。 虽然器官大小可能很大，但在肝脏和脾脏中黏多糖的储存不会导致器官功能障碍。

骨骼。在 所有患有严重型MPS I的个体中均观察到涉及所有骨骼的进行性骨骼发育不良（多发性骨折）。儿童有明显的早期骨受损。出生时可以在放射照片上检测到轻型骨发育障碍，特别是髋关 节炎以及肋骨增厚。驼背畸形（前腰椎后凸畸形）在前14个月内临床表现明显；早在6个月就已有报道 [Mundada & D'Souza 2009]。

到三岁时线性增长减少。椎体的骨化中心缺损导致扁平和喙椎骨以及随后的脊柱畸形。并发症可能包括脊髓神经压迫，急性脊髓损伤和寰枢椎不稳定性。

锁骨短、增厚、不规则。长骨短而宽；膝盖容易出现外翻和内翻畸形。软骨内生长板增厚、无序。通常，骨盆形成不良。股骨头小，髋外翻是常见的。股骨头和髋臼的参与致使髋关节畸形进行性衰弱。导致严重关节畸形的进行性关节病是普遍的；关节僵硬在两岁以前是常见的。

指骨发育不全及滑膜增厚导致爪形手畸形。腕管综合征和指间关节受累常导致手部功能差。腕管综合征由于其起病隐匿往往被忽视；除了鱼际肌萎缩很少出现其他症状和体征。

眼科。角膜混浊发生在所有患MPS I的个体中。其进展可导致严重的视力损害。可能发生开角型青光眼。视网膜变性导致外周视力下降，夜盲症是常见的。失明可由视网膜变性、视神经压迫和萎缩以及皮质损伤组合引起。

心血管。在所有患严重型MPS I的个体中都有心脏受累。心脏受累超声心动图异常显著早于临床观察到的异常。瓣膜小叶逐渐增厚和硬化可导致二尖瓣和主动脉瓣反流，可能在疾病的后期血液动力学异常逐渐变得显著。二尖瓣反流是严重型MPS I患者中更常见的瓣膜疾病[Neufeld & Muenzer 2001]。随着溶酶体在心脏中持续贮积，可能发生心肌病、致死性心律失常、冠状动脉疾病和心血管塌陷。患严重型MPS的一小部分个体具有早发性致死性心内膜纤维增生症。

听力受损。在严重型MPS I中常见的听力受损与体细胞疾病的严重程度相关。听力受损是由于口腔内GAG贮积引起的咽鼓管功能障碍，导致频繁的中耳感染，中耳小骨发育不全，鼓膜瘢痕和第八对颅神经受损。

ENT（耳鼻喉科）。慢 性复发性鼻炎和持续性流鼻涕而无明显感染是常见的。在伴随扁桃体和腺样体扩张的口咽部贮积GAG可能导致上呼吸道并发症，气管狭窄，声带增厚，上呼吸道多 余组织和舌头增大。这种上呼吸道感染导致呼吸费力，特别是夜间呼吸困难，而且是阻塞性睡眠呼吸暂停的主要表现，特别是在疾病的后期阶段是常见的并发症。涉 及CNS也可能加剧睡眠呼吸暂停。

声音低沉沙哑。

胃肠道系统。腹股沟疝应手术修复，预计可能会复发。脐疝通常无需治疗，除非它们非常大并且引起问题。

由于原因不明，许多患严重型MPS I的儿童周期性经历拉稀便和腹泻，有时候交替出现严重便秘。这些问题可能随着年龄的增长而消失，也可能不消失；肌肉无力和身体不运动会使问题加剧，还有用于其他问题时抗生素的使用[Clarke & MacFarland 2001]。[Wegrzyn 等人 2005]提出，非典型胃肠道微生物感染可能是MPSs中胃肠道紊乱的基础。这种感染的流行是未知的。

脑积水。贯通高压脑积水在严重型的MPS I中很常见。脑脊液的吸收受损导致颅内压升高，导致脑部压迫。颅内压升高可导致一些个体的快速认知衰退。症状可能难以评估，暗中进展。脑积水对患严重型MPS I儿童神经系统恶化的程度尚不清楚。

智力。虽然早期精神运动发展可能正常，但发育迟缓通常在18个月时就显现。可测的智力水平下降可能每月都发生（按Bayley心理发展指数评分）[Krivit 等人 1999]。 随后，大多数儿童都没有进步，但是有数年的平台期，其次是知识能力下降缓慢。患儿在八至十岁死亡的时候，大多数儿童有严重的智力低下。

严重型MPS I的儿童只能发挥有限的语言技能，可能合并三个发展迟缓，慢性听力损失和舌头增大 [Neufeld & Muenzer 2001]。

与MPS II和MPS III相比，MPS I儿童的严重发育影响是轻微的，而不是严重行为。即使在疾病的最后阶段，癫痫发作似乎也不常见 [Clarke 1997]。

病理生理学。在大脑中发现硫酸肝素是细胞外基质的一部分。α- L-艾杜糖醛酸酶的缺乏导致神经元溶酶体中的糖胺聚糖积累（在糖胺聚糖硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素的溶酶体降解过程中除去非还原性末端α-L-艾杜糖苷残基 的糖苷酶），通过尚未知的机制形成斑马体糖脂的二次贮积。糖胺聚糖的储存和次级糖脂的贮积可能导致严重的智力障碍和脑积水。

轻型MPS I (Hurler-Scheie 综合征 / Scheie 综合征)

如果在24个月时发育正常，如果有明显中度体细胞参与，则应将患儿归类为轻型MPS I。轻型MPS I儿童的疾病起病是可变的，通常发生在三至十岁之间。疾病进展的速度可以从严重危及生命的并发症最终导致二、三十年内死亡，到正常的寿命（尽管重大疾病发 病率很高）。罕见的MPS I（特别是轻型MPS I）导致难以发展特征性的表型描述[Thomas 等人 2010]。

虽然儿童早期发育可能是正常的，但儿童轻型MPS可能有学习障碍。已观察到轻型MPS I患儿躯体疾病的程度和智力缺陷之间没有相关性。[Vijay & Wraith 2005]。

颅面和容貌。患有轻型MPS I的患儿容貌各不相同。面部特征的粗糙程度不如严重型MPS I明显。表现为短脖子、嘴巴宽、方颌和小颌畸形。

患轻型MPS I的儿童有不同程度的生长迟缓。

肝脾肿大。在患有轻型MPS I的个体中观察到程度可变的肝肿大。

骨骼。骨骼和关节表现是导致患轻型疾病的个体残疾和不适的最重要来源，可能会有严重的骨受累但没有认知障碍 [Clarke 1997, Vijay & Wraith 2005]。MPS I登记处显示，超过85％的轻型MPS患者主要在脊椎和股骨中发生骨发育障碍[Thomas 等人 2010]。脊柱后凸、脊柱侧凸和严重的背痛很常见。可能会发生导致脊髓压迫的下脊椎的脊椎前移。

影响所有关节并最终导致关节无法运动或运动严重受限的进行性关节病是普遍的。MPS I登记处收录的患轻型MPS I并伴有腕管综合征的中位数年龄为13.1岁，约占67％，[Thomas 等人 2010]。 经常观察到特征性爪形手畸形，腕管综合征和指间关节僵硬导致手的功能变差。大多数人没有腕管综合征的特征性早期症状 (见处理)。

在MPS I登记处登记的人中，超过90%患轻型MPS I的患儿有弓形足、膝外翻，和“脚尖走路” [Thomas 等人2010]。

眼科。约82％的轻型MPS I儿童出现角膜混浊，中位年龄为9.1岁[Thomas 等人 2010]。角膜混浊可导致严重视力障碍。可能发生青光眼、视网膜变性和视神经萎缩。

心血管。估计心脏受累发生在约88％的中位年龄为11.7岁的轻型MPS I患儿中[Thomas 等人 2010]。心脏受累可以表现为二尖瓣和主动脉瓣的进行性疾病，反流和/或狭窄，可能需要进行瓣膜置换。轻型MPS I的儿童比严重型更易发生主动脉瓣膜疾病[Neufeld & Muenzer 2001]；然而，在某些患儿中，所有瓣膜都受影响。 在一组患轻型MPS I的78人中，40％的患儿有一个瓣膜受累，60％的患儿有两个或更多个瓣膜受累[Thomas 等人 2010]。

冠状动脉疾病也可能是轻型MPS I的特征。

听力损伤。许多患有轻型MPS I，特别是有重大体细胞病的患儿，有中度至严重的听力损伤。听力障碍，最常见于高频范围，可能是由于咽鼓管功能障碍，中耳小骨发育不良和第八对颅神经受累结合引起的。

ENT (耳鼻喉)。流鼻涕很常见。

由于阻塞性气道疾病和可能的CNS受累引起的睡眠呼吸暂停发生在轻型MPS I中。

胃肠系统。MPS I登记处录入的轻型MPS I患儿[Thomas 等人 2010]中约有65％并发疝。许多患儿婴儿期有腹股沟疝，通常需要多次手术矫正。

呼吸系统。进行性肺部疾病可能表现为用力肺活量的异常。呼吸道并发症（和心脏受累）是导致过早死亡的主要原因之一。

脑积水。轻型MPS I与严重型MPS I相关的脑积水及其并发症的发生风险较低。但脑积水可能起病隐匿。

其他神经病学发现。蛛网膜囊肿可能发生。在MRI上记录的变化预测能力在轻型MPS I的个体上似乎并不显著[Neufeld & Muenzer 2001, Matheus 等人 2004]。

由于硬脑膜增厚（肥厚性脑膜炎）导致脊髓增生，颈椎病变进一步压迫脊髓常见于患轻型MPS I的患儿中。颈椎病可能最初表现为活动减少或运动不耐受，直到损伤不可逆转。[Neufeld & Muenzer 2001]。

智力。在轻型MPS中，智力可能正常或接近正常。如果智力下降，那么病情比严重型的患儿更长。

基因型-表型相关性

多达70％的致病变体是复发的，因此可能有助于表型预测。

IDUA酶活性的完全丧失，通常是由于普通p.Glu70Ter或p.Typ402Ter致病变体的纯合性或复合杂合性与严重型MPS I相关。两种“严重”变体的任意组合导致严重型MPS I。

轻型MPS I通常与一个“严重”变体和允许一些残留酶活性的第二致病变体有关；然而，由于已经鉴定了许多无再发性致病变体，所以基于基因型准确预测表型的能力是有限的[Terlato & Cox 2003, Bertola 等人 2011]。

命名法

虽然受影响的个体传统上被归类为三种MPS I综合征–Hurler综合征、Hurler-Scheie综合征或Scheie综合征–没有鉴定出生物化学差异，临床表现重叠；因此，受影响的患儿最好能被描述为严重型或轻型MPS I，这一区别会影响治疗的选择。

现在普遍接受使用严重型MPS I和轻型MPS I两种分类，能更准确地反映MPS I的表型，而不是先前的命名系统，其将轻型分为中等和轻微。

流行病学

在所有人群中，严重型MPS I的发病率约1：100,000，轻型MPS I的发病率约1：500,000[Lowry 等人 1990, Meikle 等人 1999, Poorthuis 等人 1999]。

初步诊断后评估

为了确诊I型黏多糖贮积症（MPS I）患儿的疾病程度和需要，建议进行以下评估：

• 骨骼检查确定脊柱的受累程度和关节的活动范围及程度

• 眼科检查、视力和眼内压测量，角膜裂隙灯检查，视网膜电图和视野检查评估视网膜功能

• 心脏评估与超声心动图评估心室大小和功能

• 听力评估

• ENT评估和给予考虑复发性中耳炎的患儿通气管

• 考虑睡眠学习

• 颅脑成像，MRI优先，包括评估可能的脑积水

• 评估脊髓和周围神经受累

• 生长评估

• 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

临床表现的治疗

我已经开发了MPS管理指南[Muenzer 等人 2009]。

支持或对症处理可以改善受影响个人及其家属的生活质量。

患有严重型MPS I的婴儿需要一个刺激的环境来促进早期学习，因为在一般恶化期间可能会保留一些技能。

骨骼。物理治疗是MPS I治疗的关键方面[Tylki-Szymanska 等人 2010a]。运动范围练习似乎在维持关节功能方面提供了一些好处，应该尽早开始。一旦出现重要的关节运动受限，没有造血干细胞移植（HSCT）可能不能恢复运动范围。

可以进行各种矫形方法，特别是在轻型疾病的个体中。可能需要联合置换和寰枢椎稳定。这些步骤要在个人临床进展的适当时候进行，并且必须考虑存在其他疾病并发症。

腕管综合征特别适合治疗患有轻型MPS I的个体和严重型MPS I进行过HSCT的个体。大多数人在严重压迫发生之前，缺乏典型的症状（疼痛，刺痛或麻木） [Haddad 等人 1997, Van Heest 等人 1998, Bahadir 等人 2009]；因此，在手术过程中早期应该使用神经传导研究来识别手术释放神经，这样可能最有利于腕管综合征的患者。正中神经手术减压使手的运动活动恢复[Van Heest 等人 1998]。在严重神经损伤之前早期干预，优化结果；可能需要重复手术。

眼科。佩戴遮阳帽或太阳镜可以帮助减少角膜混浊导致的眩光。角膜移植对轻型患儿是成功的，尽管供体移植物最终也会变得混浊。 有清晰移植物的个体由于视网膜和/或视神经的参与，仍然可能视力不佳[Neufeld & Muenzer 2001]。

心血管。 应早期考虑心脏瓣膜置换。

听力损伤。扁桃腺切除术和腺样体切除术可矫正咽鼓管功能障碍并减少上呼吸道阻塞。在严重受影响的个人中建议尽早放置通气管。 还应考虑助听器。

ENT（耳鼻喉科）。睡眠呼吸暂停可能需要气管切开补充氧气或高压连续气道正压（CPAP） 气管造口术，睡眠呼吸暂停通常需要维持气道并控制肺动脉高压和右心衰竭。

胃肠系统。一些胃肠道症状（腹泻和便秘）可以通过饮食控制，包括控制粗粮。 增加粗粮，保守使用泻药可缓解便秘。

脑积水。脑脊液（CSF）压力和进行性脑室扩大表明需要引流装置。有中度至重度脑积水的MPS I患者的脑室腹膜分流术通常是姑息治疗，改善生活质量。

其他。在患有减退性疾病的个体或进行过HSCT的轻型患儿中，应积极且快速地评估脊髓的进行性压迫与颈椎病。早期手术干预可以预防严重并发症。

主要表现的预防

造血干细胞移植 (HSCT)

HSCT被认为是严重型MPS I患儿的治疗标准。在诊断时（因此，随着患者的年龄），HSCT的结果受到疾病负担的显著影响。由于HSCT相关的发病率和死亡率，目前主要针对严重型MPS I的儿童。

HSCT应仅在仔细选择的儿童中进行广泛的移植前临床评估和咨询，其中可能进行系统的长期监测 [Aldenhoven 等人 2015a, Aldenhoven 等人 2015b]。 成年患者没有接受过HSCT。

移植术后肺和心脏并发症似乎是移植并发症的重要预测因素 [Orchard 等人 2010]。

一般来说，接受HSCT的儿童的结果是不同的，这取决于临床参与程度和移植时的儿童年龄。通常建议在两岁以内进行HSCT，可以最大限度地获益。

HSCT已经成功地减少了严重型MPS I患儿一些进展表现[Vellodi 等人 1997, Guffon 等人 1998, Neufeld & Muenzer 2001, Souillet 等人 2003, Staba 等人 2004, Aldenhoven 等人 2015b]。虽然疾病的异质性使得HSCT的结果有点难以解释，可用数据显示：

• 成功的HSCT可减轻面部粗糙、肝脾肿大，改善听力，维持正常的心脏功能；

• 骨骼表现和角膜混浊在接受HSCT治疗的儿童和未经治疗的儿童中以相同的速度继续进展 [Weisstein 等人 2004, Taylor 等人 2008];

• HSCT缓解除进行性智力衰退之外的神经系统并发症的程度不清楚：少数报告表明改善 [Munoz-Rojas 等人 2008, Valayannopoulos 等人 2010]而其他的则表明无改善[Eisengart 等人 2013, Aldenhoven 等人 2015b]。在出现显著发育迟缓的证据（通常在12至18个月之间）之前接受HSCT的儿童中，HSCT似乎减慢了认知衰退的进程。 在进行HSCT之前显示出明显的认知障碍的儿童则不会表现对现有损伤的矫正。

HSCT不能治愈，不改善心脏瓣膜或骨骼表现。

在根据已知严重致病变体的存在而预测具有严重MPS I的个体中，使用HSCT导致心肌功能稳定和改善，伴随着心肌肥厚和心室大小标准化回归[Braunlin 等人 2003]。在该队列中，HSCT似乎没有显示对瓣膜受累和进展的显著影响。

部分原因是HSCT后寿命延长，受治疗的个体会增加髋关节和膝盖的疼痛和僵硬，腕管综合征，脊髓压迫和进行性胸腰椎后凸[修订 Neufeld & Muenzer 2001]。 因此，在HSCT之后进行了旨在保持功能和步态的各种矫形手术[Masterson 等人 1996, Tandon 等人 1996]。

病理生理学。HSCT有效被认为是由构成正常酶能力的正常骨髓来源的供体巨噬细胞（Kupffer细胞；肺，脾，淋巴结，扁桃体和腹膜巨噬细胞；以及小神经胶质细胞）替代缺陷型巨噬细胞的结果，可以访问各种存储站点[Guffon 等人 1998, Prasad & Kurtzberg 2010]。 由于现有的损伤不能逆转，对于最佳效果，早期HSCT至关重要。

关于HSCT治疗骨骼表现失败的一个假设是骨组织相对较差的血管[Taylor 等人 2008]。

酶替代疗法 (ERT)

拉罗尼酶（Aldurazyme®）目前在美国、欧洲和加拿大获得许可，用于治疗MPS I的非CNS表现。目前的剂量方案涉及用抗炎和抗组胺药物进行预处理，每周静脉滴注100U / kg的Aldurazyme®超过4小时。请注意，包装说明书会提供因国家/地区而异的细节。

Aldurazyme®对身体表现的进展和（更重要的是）Aldurazyme可能在治疗患轻型疾病的个体早期开始时产生的影响的潜在作用仍有待回答。后者尤为重要，因为早期诊断至关重要。Aldurazyme®不会穿过血脑屏障，因此预计不会改变受影响个体的严重CNS疾病。

一项I期开放式标记研究包括10位使用α-L-艾杜糖苷酶处理的轻型MPS I患者，研究了一年以上。这项研究显示肝脏大小、生长、关节活动性、呼吸和睡眠呼吸暂停有所改善。据报道，患者日常生活能力得到了提高[Kakkis 等人 2001]。五名受治疗个体的六年随访显示，运动和睡眠呼吸暂停持续改善，心脏病未进展，但有瓣膜受累进展的证据[Sifuentes 等人 2007]。

一项III期双盲安慰剂对照研究包括45名患有轻型MPS I的患者，治疗52周，其中26周安慰剂治疗[Wraith 等人2005]。本研究显示肺功能有统计学意义的显著改善，6分钟的步行试验和明确的生物学效应，尿GAG排泄减少并且肝体积减小。在研究开始时患有明显睡眠呼吸暂停的患者，情况显著改善。

代表少数治疗患者的其他病例报告对治疗显示出不同的反应性。迄今为止发表的治疗病人的异质性使可以得出的任何结论复杂化。ERT在轻型疾病的个体中逆转疾病症状的能力似乎与开始治疗前的疾病负担密切相关。

所有已发表的报告表明ERT耐受性良好。虽然在临床试验中治疗的大多数人都产生了IgG抗体，但未见明显的临床效果。然而，这些抗体可能通过促进酶的更快速清除，阻碍了治疗益处。I期和III期研究的一部分个体的随访表明最终达到了免疫耐受[Kakavanos 等人 2003, Wraith 等人 2005]。

一项III期延长试验包括40名来自III期试验的个体，进行了额外四年的治疗[Clarke 等人 2009]。

• 在12周后（平均15％的患者达到正常值）减速率趋于稳定之前，尿GAG水平降低60％-70％。

• 肝体积标准化92%。

• 呼吸功能稍有改善或保持不变。

• 肩关节活动度逐渐增加，病情较重者肩关节活动度增加更多。

• 步行时间测量值基本上保持不变。

• 生活质量指数提高（特别是关于痛苦）。

• 视力提高24%，虽然角膜依旧混浊。

• 生长恢复约70%，虽然治疗后增长率增加，但最终高度仍然降低。

最常见的反应是自然免疫反应；大多数不严重，表明Aldurazyme®通常耐受性良好。在93％的患者中产生了针对Aldurazyme®的IgG抗体，与尿GAG排泄水平成反比；然而，他们并不直接与不良免疫反应有关。

其他研究表明：

• 与以前的给药（年龄≥3岁）相比，早期给药Aldurazyme®（年龄<1岁）可以改善身高和颅骨直径，尽管在一岁开始治疗，生长率并没有显著改善 [Tylki-Szymanska 等人 2010b]；

• 改善了三位患者中一位患者的学习成绩，并在三位轻型患者中进行了3.5-4.5年的ERT，MRI图像显著改变，[Valayannopoulos 等人 2010]。然而，更多的患者需要进行此项试验才能证实这一发现。

• 在患轻型MPS I的同胞上，早期开始（5个月）和晚期开始（5岁以上）ERT，结果有明显差异 [Coppa等人 2010]。

病理生理学。ERT的有效性取决于重组酶（静脉内供应）进入细胞并将其定位于溶酶体（适当的细胞内部位）的能力[Russell & Clarke 1999]。

预防继发并发症

建议对心脏异常的个体进行细菌性心内膜炎预防 [Neufeld & Muenzer 2001]。

患MPS I的个体目前主要的麻醉风险，包括死亡[Moores 等人 1996]。受影响的个人在管理患有黏多糖贮积症的麻醉师所在的中心进行全身麻醉是适当的 [Neufeld & Muenzer 2001]。以下是重要的考虑因素：

• 脂肪软骨营养不良可导致脊柱不稳，包括寰枢关节。仔细的定位及回避颈部过伸是必要的。

• 由于难以维持足够的气道通畅，任何目的诱导麻醉都是困难的。气管插管可能需要小于预期的气管内套管，因为气管可能变窄，声带增厚。

• 插管可能需要光纤喉镜检查。

• 麻醉恢复可能较慢，术后气道阻塞是常见的问题。

监测

Muenzer等人强调了推荐的最低评估时间 2009]。

一个拥有MPS疾病个人护理经验的中心应该积极追踪MPS I的患者，不论疾病的严重程度和治疗方式如何。

• 无论治疗选择和疾病严重程度如何，对所有患者进行骨科治疗；推荐经验丰富的骨科医生进行每年或更频繁的评估。

• 由于腕管综合征发生率高，应进行常规正中神经传导速度检测 [Van Heest 等人1998]

• 每年进行眼科评估，评估角膜状态和视网膜功能

• 心脏评估，包括每年进行超声心动图检测

• 听力学家和耳鼻喉科医师进行每年评估，以确定听力损伤的程度和原因

• 通过测量婴儿和儿童的枕骨前缘（OFC）来早期和连续地监测头部生长

  • 如果发生OFC快速增加，建议使用颅内超声检查和其他脑成像研究。

  • MRI可显示脑室流通，但成像研究往往无法可靠地区分脑萎缩和脑压迫。

  • 测量脑脊液开放压力的腰椎穿刺是评估压力升高程度的首选方法[Neufeld & Muenzer 2001]。

• 通过神经系统检查对脊髓压迫的证据进行每年评估，同时考虑脊柱MRI研究

• 所有患者的发展评估；考虑在小学入学之前对轻度疾病的儿童进行心理教育评估

风险亲属评估

受影响个体的同胞应通过IDUA的分子遗传学检测来识别，如果家族中的两种致病变体都是已知的，测定IDUA酶活性，以便尽可能早地开始治疗疾病。

有关遗传咨询目的的危险亲属检测相关问题，请参阅遗传咨询。

怀孕管理

MPS I怀孕妇女管理的关键要素涉及评估和频繁监测心肺和脊髓。

研究中的治疗方法

随着临床试验证明ERT的成功，我们正在加紧努力，以提高MPS I患者对ERT的反应性，并开发针对可能对ERT无反应的区域/器官的其他形 式的治疗，如骨骼和神经系统。

ERT联合HSCT。长期ERT联合HSCT能否改善严重受影响个体的预后是有意义的。

向中枢神经系统输送酶。静脉注射重组蛋白不会使蛋白质穿过血脑屏障。目前正在研究各种向中枢神经系统提供酶的方法。这些方法包括脑脊液内直接注入酶、连续泵、微囊植入物和嵌合重组蛋白的产生，使穿过血脑屏障的通路得以通过。

目前正在对有脊髓受累证据的患者进行脊髓鞘内注射ERT的临床试验。迄今为止，这种方法降低了CSF的GAG水平和CSF压力，并已被发现是安全的。鞘内注射ERT的疗效尚不清楚。[Munoz-Rojas 等人 2008, Dickson 等人 2015a, Dickson 等人 2015b]。

用 底物类似物稳定突变的酶。现在普遍认为溶酶体酶必须在运送到溶酶体之前通过复杂的细胞内分选机制进行处理。许多基于溶酶体酶缺陷的单核苷酸变体通过改变翻 译后蛋白质的折叠导致疾病，使得错误折叠的蛋白质不能被转运到溶酶体。小分子底物类似物已证明能够稳定组织培养中突变的溶酶体蛋白，从而使这些酶转运到溶 酶体。一旦在溶酶体中，这些突变的酶可能能够代谢足够的底物来改变疾病过程。由于大多数患轻度MPS的个体至少有一个IDUA致病性错义变体，所以α-L-艾杜糖苷酶底物类似物的开发可能带来疾病的新形式治疗。

底物剥夺。减少溶酶体疾病中存储底物的数量，目前正在研究戈谢病的治疗方法 [Cox 等人 2003]。类似分子的潜在使用可能会降低储存在MPS疾病中的GAGs或其他底物的产生可能在未来的治疗中有作用[Piotrowska 等人 2006]。这些方法仍在动物模型阶段，有一些尝试，比如抑制关键GAG合成酶[Kaidonis 等人 2010]。

基因和细胞治疗。基因和干细胞基因治疗遗传疾病的进展可能潜在地影响MPS I的治疗[Punnett 等人 2004, Di Domenico 等人 2005]。

搜索ClinicalTrials.gov获取关于各种疾病和病症的临床研究的信息。

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Author History

Lorne A Clarke, MD (2002-present)
Jonathan Heppner, PhD; University of British Columbia (2011-2016)
Cheryl L Portigal, MSc; University of British Columbia (2002-2004)

Revision History

• 11 February 2016 (bp) Comprehensive update posted live
• 21 July 2011 (me) Comprehensive update posted live
• 21 September 2007 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 6 August 2004 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 13 June 2003 (cd) Revision: Resources
• 31 October 2002 (me) Review posted to live Web site
• 14 March 2002 (cp) Original submission