摘要
临床特征.
KMT2B-相关性肌张力障碍 (DYT-KMT2B)是一种复杂的儿童期发病(中位数年龄为7岁) 的运动障碍性疾病，迄今为止已发现39例患者。该病的特点是渐进性进展，通常从下肢局灶性肌张力障碍发展至全身性肌张力障碍，并伴有明显的颈、颅、喉侵犯表现。沟通困难，继发于发音困难和讲话音调低，是正常的。 延髓功能障碍导致吞咽障碍. 智力障碍 (ID) / 发育迟缓 (DD) 的报道较为普遍。
其他表现可能包括：眼球运动异常，皮肤变化，精神疾病合并症(注意力缺陷/多动障碍，焦虑症，抑郁症和强迫症), 肌阵挛，癫痫发作，痉挛，感音神经性耳聋。大多数 受累的 个体都遵循类似的病程，尽管已经描述了有较轻和非典型的表现的患者。
管理.
对症治疗:
- 肌张力障碍: 尽管使用左旋多巴及其他常用的抗张力药物治疗通常不会为大多数患者带来长期获益，但对这些药物的试验被认为是合理的。一组观察到使用抗毒蕈碱（抗胆碱药）可显著改善运动表现。双侧苍白球内部深部脑刺激可显著改善临床情况，尤其在年轻患者中更为明显。
- 其他: 建议尽早进行物理治疗和量身定制的运动计划，并根据需要使用适应性辅助性工具（例如脚踝矫形器，助行器）以支持和保持下肢活动。言语和语言疗法对于协助进食和沟通至关重要。需要营养专家/营养师来评估卡路里需求并减少营养不良的风险。通过合适的专家/机构解决DD/ID的问题。
监测: 定期监测儿童的身高，体重，营养状况，吞咽功能，言语和语言发展，适应性功能（进行日常活动的能力），骨科并发症（髋关节脱位和后凸畸形），听力，眼球运动，皮肤和精神状态。
遗传咨询.
DYT-KMT2B 呈常染色体显性遗传 。目前为止，约84% 的患者是由于KMT2B基因的新发变异的 致病性变异，约16%是由于遗传的KMT2B 变异 (10% ：有一位 受累的 父母; 6% ：父母无临床症状)。每个患有 DYT-KMT2B 的患者都有 50% 的概率将KMT2B 致病性变异遗传给其后代; 外显率 降低和家系内临床异质性已有报道。 一旦 KMT2B 致病性变异在家系成员中诊断出来，可以对处于高风险的女性亲属进行孕前检查和 植入前遗传诊断 。
诊断
迄今为止，尚未发布 DYT-KMT2B 的正式诊断标准。
提示性发现
当患者有以下的表现时，DYT-KMT2B应该被怀疑 。
临床发现
典型病程 [Zech et al 2016, Lange et al 2017, Meyer et al 2017, Zech et al 2017a, Zech et al 2017b]:
- 肌张力障碍的发作通常在第一个十年内，也可能在第二个十年或更晚
- 初步评估：
- 在大多数情况下，下肢肌张力障碍（表现为行走异常，步态异常和平衡困难）
- 在某些上肢肌张力障碍中，较少见的是颈肌或躯干肌张力障碍
- 随着年龄的增长：明显的颈，喉和/或颅肌张力障碍（表现为颈后倾，斜颈，构音困难/厌食，发声困难以及吞咽和咀嚼困难）
在发病后的第2至11年内：发展为全身性肌张力障碍
神经影像学
脑MRI异常在年轻 受累的 个体中被频繁报道 (年龄范围: 3-18岁) ，包括苍白球外部微小且对称的低位横向条纹 (Figure 1)在 T2-加权像, T2*-加权像, 磁敏感加权成像, 和b0-弥散平面回波成像数据集 [Meyer et al 2017].
Figure 1.
KMT2B 变异患者的MRI影像学特征a-l. T2*-加权像 (a, d) 和 T2-加权像 (b, c) ; 回波平面技术扩散成像数据集图像，b值为零 (e-h); 磁敏感加权成像 (i-l)
注意: 这种模式可能代表了一种与年龄有关的现象，因为这些特征通常在成年人中并不明显，并且随着时间的推移可能会变得更加不明显。实际上，与在13岁时进行的神经影像学检查相比，在17岁时进行MRI检测的患者中，这种MR变化不明显。
DaTSCAN 和 FDG-PET-CT扫描 ，用这种方法在三个受累个体检测结果是正常的。
实验室发现
对13名受累的 的患者进行CSF进行分析表明，单胺能代谢物有以下轻微变化 [Meyer et al 2017]:
- 在三个病例中有5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）轻度减低
- 在两个病例中有5-HIAA和四氢生物蝶呤（BH4）轻度升高
建立诊断
DYT-KMT2B患者诊断的建立在先证者 中有以下的情况之一[Zech et al 2016, Lange et al 2017, Meyer et al 2017, Zech et al 2017a, Zech et al 2017b] (见 Table 1):
分子遗传学检测应包括有：依赖于表型的目标 基因-检测 (单基因检测, 多基因 panel) 和更为广泛的基因组的 检测 (染色体芯片分析, 基因测序, 外显子测序)。
具有提示性发现 中所描述的患者都应该通过目标 基因-检测 (见 Option 1), 然而对于那些难以明确诊断的患者应该使用更为广泛的 基因组的 检测 (见 Option 2)。
Option 1
当临床表现和神经影像学发现都倾向诊断为 DYT-KMT2B, 分子遗传学检测 建议包括 染色体芯片 分析 (CMA) (如果尚未进行检测) 接下来通过目标 基因-检测 (单基因测序或肌张力障碍的多基因 panel):
- 肌张力障碍的多基因 panel 应包含 KMT2B 和其他相关基因 (见 鉴别诊断) ，是最有可能以最合理的方式鉴定出该病的遗传原因，同时限制了对不能解释潜在表型的基因的意义不确定变异和致病变异的鉴定。注意: (1) Panel中包含的 基因 以及每个基因所用测试的诊断敏感性因实验室而异，并可能随时间而变化。(2) 一些多基因Panel可能包含与本GeneReview中讨论的病症无关的基因 (3).在一些实验室中，panel可能包括实验室设计的定制panel和/或针对表型的定制外显子组分析。(4) Panel中使用的方法可能包括 序列分析, 缺失/重复分析, 和/或其他非测序为主的检测。 对于这种疾病，建议应用还包括缺失/重复分析在内的检测方案。 (见 Table 1).
Option 2
当肌张力障碍的 表型 与其他遗传性疾病的表型没有显著性特征，更全面的基因组的 检测是最好的选择 (不需要选择感兴趣的包含基因 ) 。 外显子测序 最常用; 基因组测序应用也是可能的. 如果 外显子组测序 不能诊断，外显子组微阵列可以考虑 (临床上可用) ，尤其是 常染色体显性遗传 。
有关 基因组的检测的介绍，请单击这里。有关订购基因检测的更多详细信息，请参见这里。
Table 1.
KMT2B-相关性肌张力障碍的分子遗传学检测
| 基因1 | 方法 | 见过检测手段可诊断出致病变异的比例2 |
|---|---|---|
| KMT2B | 测序方法 3 | 26/36 4, 5 |
| 基因目标的 缺失/重复分析 6 | 未知（无资料显示） | |
| CMA 7 | 10/36 4, 8 |
- 1.
见 Table A. 基因数据库 染色体 位点 数据库和蛋白库。
- 2.
- 3.
- 4.
- 5.
- 6.
- 7.
染色体微阵列分析 (CMA) or SNP arrays 可检测19q13.12 缺失 。
- 8.
临床特征
注意: 除非另有说明，以下信息均来源于 Zech et al [2016], Lange et al [2017], Meyer et al [2017], Zech et al [2017a], Zech et al [2017b], 和 Gorman et al [2018].
临床描述
KMT2B-相关性肌张力障碍 (DYT-KMT2B) 是一种复杂的儿童期发病的运动障碍疾病。它的典型表现是：它通常表现为进行性疾病过程，通常从下肢局灶性肌张力障碍发展为全身性肌张力障碍，伴有明显的颈，颅和喉部侵犯。也报道有其他的神经，精神和全身性疾病表现。大多数 受累的患者都有相似的疾病进程和表现, 尽管有些表现为轻度或非典型表现。
DYT-KMT2B 目前已报道有36 例先证者. 其中, 1位 先证者 的妈妈也是 受累的 患者，以及1位患者的父亲和祖父也有类似表现 (总共有 39 例已报道的患者)。
疾病的典型发病年龄通常在1和10岁之间 (33/39 ); 不过，也有报道有5例患者是在二十多岁发病的。在38例患者中的平均发病年龄为7.05岁 。
临床表现形式包含以下内容 (针对37/39个体的描述):
- 下肢肌张力障碍的特征是脚姿势异常，脚趾行走异常和步态障碍 (在 28 位患者中)
- 上肢肌张力障碍导致手/手臂姿势异常，肌张力障碍性震颤以及手写和手活动困难 (6)
- 颈肌张力障碍 (1)
- 躯干/四肢 肌张力障碍 (1)
- 肌张力性震颤和（动作）肌阵挛 (1)
随着时间的发展，大多数人发展为进行性颅，颈和喉肌张力障碍，表现为颈后倾，斜颈，构音困难/口吃，发声困难以及吞咽和咀嚼困难。
受影响的人经常会出现沟通困难，继发于发音困难和言语不清。
延髓功能障碍导致吞咽障碍，由于存在吸入性肺炎的风险，导致发病风险增加。 少数患有DYT-KMT2B的个体因喂养困难而需要进行胃造口术。
大多数患者（34/39），在初次发病的2到11年内出现肌张力障碍。运动障碍的严重程度包括从轻微步态障碍到轮椅依赖的广泛范围 (GMFCS II-V).
在39例受累的 患者中已报道有16例出现发育迟缓, 通常在肌张力障碍发作之前发生，被认为是非进行性的。在表现为神经发育迟缓8例患者中，其中7例有孤立的 言语发育迟缓，只有1例仅有精细运动技能的获得性延迟。
据报道，在39例受累的患者中，有21例患有轻度认知障碍，其中大多数患者在青春期和成年期都有不同程度的功能独立性。
预期寿命未知，但是70岁的DYT-KMT2B患者已有报道。[Zech et al 2016].
DYT-KMT2B的其他临床特征包括以下内容（请注意，有9例患者具有至少> 1个其他临床特征）：
- 眼球运动异常包括斜视，散光，眼睛扫视启动延迟，视力过低，动眼运动失用 ( 8 例患者)
- 外胚层发育不良的皮肤病学特征包括角质层发育不全，头发稀疏，睫毛或眉毛稀疏至稀疏，肥大性增生和鱼鳞病皮肤，在脚下和膝盖处呈十字形 (5). 尽管术后瘢痕形成和“包茎”已有报道，但是目前尚不清楚这些特征是偶发性还是与疾病真正相关性。进一步对DYT-KMT2B的个体进行分子遗传学诊断，可能会更好地阐明之间的关联性。
- 精神性疾病合并症，包括注意缺陷/多动症（ADHD），焦虑症，抑郁症和强迫症 (3)
- 肌阵挛 (3)
- 小头畸形 (3)
- 癫痫 (2),包括一种无发作的癫痫
- 痉挛(1)
- 感音神经性听力丧失 (1)
非典型的 DYT-KMT2B 的疾病特征很少被报道 [Meyer et al 2017] :
- 阵发性颈肌张力障碍，仅在1例患者中报道。 值得注意的是，这位先证者的母亲被发现带有这种KMT2B变异，并在成年初期就出现了症状。她出现步态异常，进行性渐进性跑步异常，周期性阵发性上肢和颈部肌张力障碍。
- 没有颌骨肌张力障碍的临床证据仅颌下颌骨特征。
基因型-表型相关性
Meyer and colleagues [2017] 报道了早期发病的DYT-KMT2B 功能丧失性 变异个体，与错义突变相比，更具有统计学意义 (如, 缺失; 移码, 剪接位点, 和无义突变) 。不过, 基因型 似乎并不影响疾病进展的速度，疾病的严重程度或对脑深部刺激的临床反应。
在10例早期出现神经发育迟缓的5例患者中是由于19q13.12 杂合的 邻近基因缺失, 基因内发生KMT2B 致病性变异的比例是11/29。 同样，与具有基因内KMT2B致病性变异的13/29相比，具有杂合的19q13.12连续基因缺失的大多数个体（8/10）具有轻度的认知障碍。 鉴定具有DYT-KMT2B的其他个体将确定这是否具有 基因型-表型 相关性。
外显率
DYT-KMT2B 假定存在 外显率 降低，因为已有无症状的杂合子被鉴定出来。尽管并不总能判断父母的遗传情况，但迄今为止，已报道的32例患者中有2例（6％）患者的致病性变异是从无症状的父母遗传而来。 [Meyer et al 2017].
迄今为止尚未发现性别差异。
患病率
疾病流行病学尚未建立。迄今为止，已经报道的DYT-KMT2B有39例患者（来自36个家系）。
遗传相关的等位基因疾病
除此GeneReview中讨论的表型外，无其他相关表型与KMT2B胚系致病变异有关。
鉴别诊断
Table 2.
具有复杂的早期发病的肌张力障碍疾病需要和KMT2B-相关性肌张力障碍进行鉴别诊断。
| 疾病 | 基因(s) | 遗传方式 | 额外或重叠的临床特征 | 疾病鉴别诊断的特征描述 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 临床 | MRI | 实验室发现 | ||||
| 遗传性肌张力障碍 1 | ||||||
| DYT-TOR1A (DYT1) | TOR1A | AD | 孤立的肌张力障碍 w/病程早期不太明显的颈/颅/延髓特征 | |||
| DYT-THAP1 (DYT6) | THAP1 | AD | 早期颅面受累 &喉肌张力障碍 | 孤立的肌张力障碍 w/平均起病年龄最大 | ||
| DYT-PRKRA (DYT16) | PRKRA | AR | 轻度帕金森症 | |||
| 发起发病的 NBIA 疾病 2 | ||||||
| PKAN | PANK2 | AR |
| 特征性的苍白球的 T2-加权像低强度 & 黑质 | ||
| PLAN | PLA2G6 | AR | ||||
| MPAN | C19orf12 | AR | ||||
| BPAN | WDR45 | XL | ||||
| FAHN | FA2H | AR | ||||
| Kufor-Rakeb 综合征 | ATP13A2 | AR | ||||
| CoPAN | COASY | AR | ||||
| 金属离子代谢异常 | ||||||
| Wilson 病 | ATP7B | AR | 精神性疾病合并症 |
| 面部熊猫脸样标志 |
|
| SLC39A14 缺陷 | SLC39A14 | AR |
| 基底神经节T1-加权像 高强度 & T2-加权像 低强度 &垂体前叶，小脑，脑桥，脊髓 | 高锰血症 | |
| 肌张力障碍/帕金森症, 高锰血症，红细胞增多症和慢性肝病 | SLC30A10 | AR |
| 基底神经节T1-加权像 高强度 |
| |
| 神经递质失调 | ||||||
| Sepiapterin 还原酶缺乏症 | SPR | AR | 低钾血症 |
| DaTSCAN图像示踪剂吸收减低(DTDS) | CSF 神经递质异常 |
| GTPCH1 缺陷 (OMIM 233910) | GCH1 | AR | ||||
| 酪氨酸羟化酶缺乏症 | TH | AR | ||||
| 芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症 (OMIM 608643) | DDC | AR | ||||
| 脑5-羟色胺-多巴胺缺乏症 [Rilstone et al 2013] | SLC18A2 | AR | ||||
| SLC6A3-相关性多巴胺转运蛋白缺乏症 | SLC6A3 | AR | ||||
| 线粒体疾病 | ||||||
| 线粒体细胞病变 | 见footnote 3 | AD AR Mat | 多系统受累表现 |
|
| |
| POLG-相关性疾病 | POLG | AR | ||||
| 其他遗传代谢病 | ||||||
| Alpha-岩藻病 (OMIM 230000) | FUCA1 | AR |
| |||
| 戊二酸血症 1型 (OMIM 231670) | GCDH | AR |
|
|
| |
| 晚发型甲基丙二酸血症 (见孤立性甲基丙二酸血症) | MCEE MMAA MMAB MMADHC MUT | AR | 低钾血症 精神性疾病 |
|
| |
| 丙酸血症, 晚发型 | PCCA PCCB | AR |
|
| ||
| 尼曼匹克病C型 | NPC1 NPC2 | AR |
| ↑ 氧胆固醇水平 | ||
| GM1神经节病, III型 (see GLB1-相关性疾病） | GLB1 | AR |
| |||
| Lesch-Nyhan 综合征 | HPRT1 | XL |
| 高尿酸血症 | ||
| 其他具有明显肌张力障碍 表型的单基因病 | ||||||
| ADCY5-相关性运动障碍疾病 | ADCY5 | AD | 低钾血症 |
| ||
| 快速发作的肌张力障碍-帕金森病 (见 ATP1A3-相关性神经性疾病) | ATP1A | AD |
| ↓ DaTSCAN图像示踪剂吸收减低 | ||
| 青少年帕金森病 (见 帕金森病 Overview) | DNAJC6 FBX07 PARK7 (DJ1) PINK1 PRKN (PARK2) | AR | ||||
| 年轻起病的肌张力障碍-帕金森病 (DYT16) [Camargos et al 2008] | PRKRA | AR | ||||
| TUBB4A-相关性脑白质营养不良 (H-ABC) | TUBB4A | AD |
|
| ||
| 耳聋-肌张力障碍-视神经病综合征 | TIMM8A | XL | ||||
| 丙酮酸羧化酶缺乏症 | PC | AR | ||||
- 1.
见 遗传性肌张力障碍概述.
- 2.
- 3.
线粒体疾病是由于线粒体呼吸链功能障碍而引起的临床上异类疾病。 它们可能是由核DNA或线粒体DNA编码的基因突变引起的。
管理
初步诊断后评估
为明确诊断为DYT-KMT2B的个体的患病程度，建议进行本节概述的评估（如果未作为导致诊断的评估的一部分，请另行参阅）：
考虑尽早评估深部脑刺激的可能有效性
- 物理疗法，职业疗法以及言语和语言疗法评估
吞咽安全性评估（可能需要视频透视检查）
- 营养评估以确保摄入足够的卡路里
- 发育评估 / IQ 测试
骨科检查是否存在继发性并发症，包括关节挛缩，关节脱位和/或后凸畸形
眼科检查，包括视力和眼球运动的评估
- 听力评估
- 正式的神经精神科检查
- 皮肤科检查
- 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师
对症治疗
肌张力障碍. 尽管尚未证明左旋多巴和其他常用的抗张力抑制剂（例如三苯哌啶，巴氯芬，加巴喷丁，丁苯那嗪，苯二氮卓类药物）进行治疗可为大多数DYT-KMT2B患者带来长期获益 [Zech et al 2016, Meyer et al 2017, Zech et al 2017a], 这些抗肌张力障碍药物的试验被认为是合理的。 Lange and colleagues [2017] 观察到在用抗毒蕈碱（抗胆碱能）药物治疗时，运动表现有显着改善。
双侧苍白球内部深部脑刺激（DBS）带来了显着的临床改善，尤其是在年轻患者中，并且基于以下结果，应考虑将其作为DYT-KMT2B患者的一种可能的治疗途径 [Zech et al 2016, Meyer et al 2017, Zech et al 2017a, Zech et al 2017b]:
三名患者恢复了独立的行走。
植入后八年内有五名患者表现出持续的临床效果。
尽早开始理疗和量身定制的运动计划对于维持功能和预防继发性骨科并发症（如关节挛缩，髋关节脱位和/或后凸畸形）至关重要。
应提供适应性辅助工具（例如脚踝矫形器，助行器）以支撑和保持下肢活动。
语言和言语治疗对提高进食技能和沟通至关重要。一些患者可能需要通信设备。
营养专家/营养师对评估卡路里需求并减少营养不良风险至关重要。
荧光透视检查可用于评估误吸风险并评估是否需要其他喂养方式。
对于因脊柱侧弯相关的胸部畸形而导致呼吸困难的患者，在冬季，应预防性应用抗生素，定期进行理疗和流感疫苗免疫，因为这会增加肺部感染的风险。
发育迟缓 / 智力障碍管理问题
以下信息代表了针对美国发育迟缓/智力障碍人士的典型管理建议；标准建议可能因国家/地区而异。
0-3 岁. 建议转而接受早期干预计划，以获取职业，物理，言语和进食疗法，在美国，早期干预是一项由联邦政府资助的计划，可在所有州使用。
3-5 岁. 在美国，建议通过当地公立学区发展幼儿园，在安置之前，将进行评估以确定所需的服务和疗法，并制定个性化的教育计划（IEP）。
5-21 岁
在美国，应该由当地公立学区制定基于个人功能水平的IEP。 受影响的儿童被允许留在公立学区，直到21岁。
有关过渡计划（包括财务，职业/就业和医疗安排）的讨论应从12岁开始。 发展中的儿科医生可以为过渡到成年提供帮助。
全部年龄. 建议与发育儿科医生协商，以确保适当的社区，州和教育机构的参与，并支持父母最大程度地提高生活质量。
建议根据 受累的需求考虑使用私人支持疗法。有关治疗类型的具体建议可以由发育儿科医生提出。
在美国:
建议注册发育障碍管理（DDA）。 DDA是向合格人员提供服务和支持的公共机构。 资格因州而异，但通常取决于诊断和/或相关的认知/适应性障碍。
- 收入和资源有限的家庭也可能有资格为其残疾儿童获得补充安全收入（SSI）。
运动功能障碍
粗大功能运动障碍
- 建议进行物理治疗以最大程度地提高活动能力。
考虑根据需要使用耐用的医疗设备（例如轮椅，助行器，浴椅，矫形器，适应性手推车）。
精细运动功能障碍. 对于不具备良好运动技能的患者（影响进食，梳理，穿衣和书写等适应功能），建议进行职业治疗。
口腔运动功能障碍. 假设该名患者可以安全地经口进食，建议对由于口腔运动控制不佳而进食困难的受累的患者由专业的言语治疗师进行的进食治疗。
沟通问题. 考虑为表达能力较弱的人评估其他交流方式。 (如, 增强与替代沟通 [AAC])
社会/行为问题
儿童可能有资格获得诸如应用行为分析（ABA）之类的干预措施并从中受益。 ABA疗法针对个别孩子的行为，社交和适应能力的优缺点，通常与董事会认证的行为分析师一对一进行。
咨询发育儿科医生可能会帮助指导父母制定适当的行为管理策略或在必要时提供处方药（例如，用于治疗ADHD的药物）。
监测
监测包括定期监测以下内容：
使用适合儿童的年龄和性别匹配的生长图确定体重和身高
营养状况以评估饮食需求
吞咽以评估误吸风险
增强沟通需求的言语和语言监测
适应功能监测（执行日常生活活动的能力）
潜在的骨科并发症（例如，每6至12个月X线平片监测髋关节脱位和脊柱后凸）
- 听力丧失
- 斜视和屈光不正
- 皮肤检查是否有变化，需要适当的管理
- 精神状态
怀孕管理
在怀孕之前，应讨论抗张力药物对孕妇和胎儿发育的潜在影响的咨询，并应制定适当的妊娠期药物管理计划。患有DYT-KMT2B 的孕妇应当注意止吐药引起肌张力障碍的副作用 [Nageshwaran et al 2011]。
怀孕期间使用抗肌张力药的数据很少。尽管在妊娠期间使用三苯己基哌啶，左旋多巴/卡比多巴和 氯硝西泮 进行药物治疗的单例报告均未观察到对受累的 母亲或胎儿有不良影响 [Watanabe et al 2009, Mendhekar & Andrade 2011, Nageshwaran et al 2011, Robottom & Reich 2011, Serikawa et al 2011, Watanabe & Matsubara 2012, Dostal et al 2013],但应注意将口服药物优选可以逐渐减小至最低有效剂量。
在怀孕之前植入胚胎的一系列病例中，通过DBS进行治疗已有报道。 [Scelzo et al 2015, Ziman et al 2016, Park et al 2017].尚无对 受累的 母亲和胎儿的不良影响的报道。
有关怀孕期间使用药物的更多信息，请参见MotherToBaby。
在研疗法
在美国搜索ClinicalTrials.gov，在欧盟搜索EU Clinical Trials Register以获得有关各种疾病和状况的临床研究信息。注意：可能没有针对这种疾病的临床试验。
遗传咨询
遗传咨询是为个人和家庭提供有关遗传疾病性质，遗传特点和遗传病产生的影响与意义，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。接下来的章节主要讨论遗传风险评估，以及结合家族史和基因检测来阐明家族成员的遗传状况。本部分并非旨在解决所有个人，文化或道德问题个人问题可能需面对或由遗传学专家进行咨询。本部分目的不是解决个人可能面临的所有个人，文化或道德问题，或代替遗传学专家的咨询。 —ED.
遗传模式
KMT2B-相关性肌张力障碍呈 常染色体显性遗传 模式。
家系成员的患病风险
先证者 的父母
- 当父母的DNA可用评估, 约84% (32/39)确诊为DYT-KMT2B 的患者是由于 KMT2B基因的新发 致病性变异 [Zech et al 2016, Lange et al 2017, Meyer et al 2017, Zech et al 2017a, Zech et al 2017b].
- 约 16%确诊为DYT-KMT2B 的患者是由于遗传了 KMT2B 基因的变异: 10% 来自有表型 受累的 父母， 6%来自无典型症状的父母 (见患病率) [Zech et al 2016, Meyer et al 2017]. 已报道家系成员存在临床表现度差异。
先证者 的同胞
- 先证者 同胞的患病风险主要取决于先证者父母的遗传状态。
先证者的后代. 先证者的后代患有KMT2B 致病性变异的 DYT-KMT2B 几率为50% ; 已报道存在 外显率降低和临床表现度可变 [Meyer et al 2017, Zech et al 2016].
其他家系成员. 其他家系成员的患病风险主要取决于先证者父母的遗传状态:如果父母之一有 KMT2B 致病性变异, 他或他的家系成员就存在患病风险。
相关的遗传咨询问题
考虑到家系中出现 新发 致病性变异. 当 常染色体显性遗传，先证者的父母均未鉴定出先证者的致病变异或该疾病的临床证据时，该致病变异很可能是新发突变。不过,非医学可解释的 非生物学父亲 或母亲 (例如辅助生殖) 以及未公开的领养关系。
家庭生育计划
- 确定遗传风险和讨论是否可以进行产前检查的最佳时间是在怀孕之前。
DNA 库 是DNA的存储（通常从白细胞中提取），以备将来使用。由于检测方法和我们对基因，等位基因变异，疾病的理解在将来可能会改变，应考虑到对 受累的的患者建立DNA库。
产前检测和植入前遗传学诊断
一旦 在 受累的 家系成员中发现了KMT2B基因的 致病性变异 , 对风险较高的孕妇进行产前检测和植入前遗传诊断是必要的。
在医疗专业人员和家庭内部，在使用产前检查方面可能存在观点差异, 特别是考虑出于终止妊娠而不是早期诊断的目的而进行测试的情况。尽管有关产前检查的决定是父母的选择，但对这些问题的讨论是适当的。
资源
GeneReviews工作人员选择了以下特定疾病和/或伞式支持组织和/或注册管理机构，以保护患有该疾病的个人及其家人的信息。 GeneReviews对其他组织提供的信息概不负责。或有关选择标准的信息，请单击这里.
- Dystonia CoalitionThe Dystonia Coalition is a collaboration of medical researchers and patient advocacy groups that is working to advance the pace of clinical and translational research in the dystonias to find better treatments.
- Dystonia Medical Research FoundationOne East Wacker DriveSuite 1730Chicago IL 60601-1905Phone: 800-377-3978 (toll-free); 312-755-0198Fax: 312-803-0138Email: dystonia@dystonia-foundation.org
- Dystonia Society89 Albert Embankment3rd FloorLondon SE1 7TPUnited KingdomPhone: 0845 458 6211; 0845 458 6322 (Helpline)Fax: 0845 458 6311Email: support@dystonia.org.uk
- German Dystonia RegistryGermany
- Medline Plus
- Dystonia EuropeSquare de Meeus 374th FloorBrussels Hoofdstedelijk Gewest 1000BelgiumPhone: 46 739 98 49 61Email: sec@dystonia-europe.org
- Global Dystonia Registry
分子遗传学
分子遗传学和OMIM表中的信息可能不同于GeneReview中的其他信息：表中可能包含最新信息。 —ED。
Table B.
KMT2B-相关性肌张力障碍的OMIM数据库资料 (View All in OMIM)
分子致病性
KMT2B 编码普遍表达的赖氨酸特异性 组蛋白甲基转移酶。组蛋白甲基化代表翻译后表观遗传 机制，以残基特异性方式抑制或激活基因转录 [Shi & Whetstine 2007, Shilatifard 2008]. KMT2B是SET/MLL蛋白家族的成员，该家族专性参与组蛋白3赖氨酸4（H3K4）甲基化。H3K4富含启动子，增强子和其他调节序列，并与活性转录相关 [Barski et al 2007, Zhou et al 2011]。除基因激活外，H3K4还被认为对转录稳定性和增强转录一致性至关重要 [Muramoto et al 2010, Benayoun et al 2014]。
DYT-KMT2B中确切的致病机制仍待充分阐明。鉴于失调的H3K4甲基化 会对多种基因的转录激活和稳定性产生影响，DYT-KMT2B可能还有其他基因或其他遗传机制。
已报道几名患者在染色体 19q.13.12上存在微缺失，该区域涵盖KMT2B. 这些基因组的其他基因的缺失有可能可解释受累的患者表型。
基因结构. 蛋白编码转录本NM_014727.2 ，包含37个外显子。
致病性变异.KMT2B 变异已在39例早期发作的复杂肌张力障碍患者中发现 [Zech et al 2016, Meyer et al 2017]。 除了移码突变, 无义突变, 剪接位点, 和 错义 变异, 在 染色体 19q13.12 位置上也检测到微小缺失。对于已报道有微缺失的十例患者，重叠的最小区域为 36,191,000 bp至36,229,548 bp,包含两个基因, ZBTB32 和 KMT2B (MLL4). 鉴于DYT-KMT2B中报道了许多功能丧失性变异，变异可能导致KMT2B 单倍剂量不足。
最近，在另外四例无血缘关系的患者中报道了新的错义变异 [Zech et al 2017a, Zech et al 2017b]:
- 两个变异由于父母遗传来源不详，被评级为意义不确定 变异。
- 两个变体显示具有较强的保守性，并被预测影响蛋白结构的有害突变 [Zech et al 2017a]:
- p.Ala1541Val 被遗传给了两个未受影响的成年后代。
- p.Arg1779Gln 存在于ExAC人口数据库中。
Lange et al [2017] 鉴定出 先证者 患有早发性肌张力障碍，并伴有新发现的的3 bp非移码 缺失 ，该缺陷影响位于PHD样结构域 内的高度保守的氨基酸，这对DNA蛋白质和蛋白质蛋白质相互作用至关重要。蛋白质建模揭示了环形成的改变和锌离子的配位受损。
Table 3.
在此GeneReview里KMT2B 致病性变异的讨论
| DNA 核苷酸改变 | 蛋白氨基酸改变 | 参考转录本 |
|---|---|---|
| c.4622C>T | p.Ala1541Val | NM_014727 NP_055542 |
| c.5336G>A | p.Arg1779Gln |
关于变异分类的注意事项：表中列出的变体由作者提供。GeneReviews工作人员尚未独立验证变异的分类。命名注意事项：GeneReviews遵循人类基因组变异学会的标准命名约定(varnomen
- .hgvs.org ). 有关命名的说明，请参见 参考文献。
正常基因产物.KMT2B 具有 8,469 bp的单个蛋白质编码转录本。该蛋白质包含2,715个氨基酸，由多个功能域组成，包括CXXC锌指，三个PHD / PHD样锌指结构域，两个富FY域和一个C端SET结构域 (RefSeq, Jul 2008). KMT2B蛋白属于MLL（混合谱系白血病）蛋白家族，其特征在于保守的C端催化SET结构域。KMT2B在大脑中普遍表达，在小脑中表达最高 [Meyer et al 2017].
异常 基因产物.KMT2B功能丧失性的致病变异会改变基因剂量，从而导致 KMT2B 单倍剂量不足.错义变异的作用仍有待充分阐明，但它们可能会影响正常蛋白质的稳定性和功能。KMT2B蛋白功能异常可能导致基因表达失调。
已使用小鼠模型研究了KMT2B的作用 [Kerimoglu et al 2013]. 在前脑兴奋性神经元中条件性敲除KMT2B导致特定基因子集的下调。 小鼠模型有记忆形成受损的证据，但没有肌张力障碍。
参考文献
引用文献
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章节注释
作者须知
Dr Lucia Abela
Developmental Neurosciences
UCL-Great Ormond Street Institute of Child Health, London
Dr Abela is a senior resident in pediatric neurology and currently a research fellow in Dr Kurian's research group with a special interest in childhood movement disorders.
Dr Manju Kurian
Developmental Neurosciences
UCL-Great Ormond Street Institute of Child Health, London
Dr Kurian is a pediatric neurologist and clinician-scientist with a clinical and research interest in childhood movement disorders.
致谢
Dr Kurian is funded by an NIHR Research Professorship and the Wellcome Trust. Dr Abela is funded by a Swiss National Foundation Advanced Postdoc Mobility fellowship.
修订记录
- 2018年4月26日（bp）实时发布评论
2017年10月19日（la / mak）原始提交