【初稿】 Sotos 综合征（小儿巨脑畸形综合征）

Sotos Syndrome

英文原文链接

, BM BCh, MD, , MB ChB, and , BM BCh, PhD.

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翻译者：左扬瑾,沈亦平

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2017-11-25 09:31:04.

总结

临床特征.

Sotos 综合征患者表现出特殊面部容貌（前额宽而突出，额颞叶头发稀疏，下斜睑裂，颧部潮红，狭长脸，长下巴）；学习障碍（早期发育迟缓，由轻及重的智力障碍）； 过度生长（身高和/或头围超出平均值 ≥2 SD）。这三种临床表现被认为是Sotos综合征的基本特征。Sotos 综合征的其他主要特征还包括行为障碍、骨龄提前、心脏畸形、颅骨 MRI/CT 异常、关节高度松弛/扁平足、母亲妊娠期先兆子痫、新生儿黄疸、新生儿肌张力减退、肾功能异常、脊柱侧弯及癫痫等。

诊断/检测.

Sotos 综合征的诊断是基于对先证者的分子诊断，即先证者是否携带 NSD1 的杂合致病性突变。

治疗.

对症治疗: 若患者出现学习障碍/语言延迟、行为问题、心脏畸形、肾功能异常、脊柱侧凸及癫痫等症状，应转诊给相应的专科医生。如果脑核磁共振成像显示心室扩张但未引起颅内高压，则不推荐干预。

监控: 对于幼儿、多重医疗并发症患者及需要较多医疗支持的家庭来说，应在普通儿科医生处定期复查；对于较大的儿童/青少年及较少医疗并发症人群，可减少复查频率。

其他: 受累人群及其家人应被告知关于 Soto 综合征的自然历史、疗法、遗传方式、其他家庭成员的遗传风险及面向患者的资源；对于青年人群，应在遗传咨询时告知其后代患病的风险。

遗传咨询.

Sotos综合征是一种常染色体显性遗传病。超过95%的患病人群是由自发致病突变导致的。如果一名先证者的父母均不患有 Soto 综合征，则其他亲属的患病风险较低（<1 %）。受累个体后代患病几率为50%。若某位家庭成员已确定携带 NSD1 致病突变，孕妇可进行产前诊断来避免该出生缺陷。

 

诊断

推测性结论

对于 Sotos 综合征尚未有发表的临床诊断标准；具有以下特征的人群可被怀疑患有 Sotos 综合征：

  • 特殊容貌 –在1到6岁之间容易被辨认
    • 前额宽而突出并有狭长的头部
    • 额颞叶头发稀疏
    • 下斜睑裂
    • 颧部潮红
    • 脸部狭长（双颞尤为缩小）
    • 长下巴
      注意：面部形状会保留至成年期；随着年龄增长下巴会变得较宽（变为方形）。
  • 学习障碍
    • 早期发育迟缓
    • 由轻及重的智力障碍
  • 过度生长
    • 身高和/或头围超出平均值 ≥2 SD（接近98分位数）。
    • 成年期身高可能会正常。
    • 巨头畸形可能会存在于各年龄段。

注意：基于对超过230个携带NSD1致病突变个体的分析，这三种基本特征在至少90%的受累个体中出现 [Tatton-Brown et al 2005b].

诊断方法的建立

对 Sotos 综合征的诊断是通过对一名先证者的分子遗传检测中发现 NSD1 基因的一种杂合致病性突变而建立的（参见 Table 1），基于临床症状的诊断标准尚未被广泛地接受。

分子检测方法可包括单基因检测或使用多基因包测序。

  • 单基因检测：对于无日本血统的人群来说，应首先对 NSD1 基因进行序列分析，若未发现致病性突变则进行靶基因缺失/重复分析。在日本血统人群中，可优先考虑进行靶基因缺失/重复分析或 FISH 分析。
  • 多基因包检测不仅包含了 NSD1 基因，其他兴趣基因（查看 分辨诊断）也将被考虑在内。注意：基因包中包含的基因和检测灵敏度随着不同实验室及时间推移会发生变化。

Table 1.

Sotos 综合征的分子诊断

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基因 1检测方法通过此种方法可检测到致病突变 2 的比例
日本人群非日本人群
NSD1序列分析 3~12% 427%-93% 5
靶基因缺失/重复分析 6~50% 7, 8~15% 8
未知基因 9NA 
1.

该基因的染色体位点及表达蛋白参见 Table A. Genes and Databases .


2.

在该基因中检测到的等位基因变异信息参见  Molecular Genetics.


3.

序 列分析可以检测到确定良性的、可能良性的、临床意义不明的、可能致病的或确定致病的变异。致病突变可能包括基因内的微小插入/缺失突变、错义突变、无义突 变及剪接位点突变；通常，某个外显子或整个基因的缺失/重复是未被检测的。在对序列分析结果的解释中还应该考虑以下问题，点击 here.


4.

日本人群中进行了有限的序列分析 [Kurotaki et al 2003, Miyake et al 2003, Tei et al 2006].


5.

检测率的变化反映了不同的筛查标准 [Douglas et al 2003, Rio et al 2003, Cecconi et al 2005, Faravelli 2005, Melchior et al 2005, Waggoner et al 2005, Saugier-Veber et al 2007]. 当临床作出 Sotos 综合征的临床诊断时，NSD1 致病突变的检出率至少能达到90% [Türkmen et al 2003, Tatton-Brown et al 2005b].


6.

靶基因缺失/重复分析可以检测基因内部的缺失或重复。可使用的方法包括：定量PCR、长片段PCR、多重连接探针扩增 (MLPA) 以及靶向微阵列芯片，用于检测单个外显子的缺失或重复。


7.

基因内部分缺失对日本人群的 Sotos 综合征贡献目前尚不清楚 [Douglas et al 2005, Tatton-Brown et al 2005b].


8.

NSD1 基因部分缺失 (也就是一个或几个外显子缺失) 发生在约 5% 的非日本人群 Sotos 综合征患者中 [Douglas et al 2005, Tatton-Brown et al 2005b]. 缺失/重复分析 (参见 footnote 6) 是必需的；通常，FISH 不能检测外显子/多外显子的缺失。NSD1 全基因缺失 (可以通过靶基因缺失/重复分析和FISH 分析来检测) 发生在约10%的非日本人群 Sotos 综合征患者中。


9.

尚未有其他基因/基因位点已被证明会导致 Sotos 综合征。相反，在临床诊断为 Sotos 综合征但未检测出含有 NSD1 致病突变的患者中，有下列两种情况：(a) NSD1 致病突变是嵌合分布的 (因此在淋巴细胞DNA中无法发现该变异)； (b) 存在目前实验室技术尚未能检测的 NSD1 致病突变。

 

临床表现

临床描述

在对230名存在 NSD1 异常人群进行回顾性研究中，Sotos 综合征的临床特征被划分为基本特征 (发生在 90% 以上的患者中)，主要特征 (发生在 15%-89% 的患者中) 和相关特征 (发生在 2%-15% 的患者中) [Tatton-Brown et al 2005b].

当 新病例产生时，有可能会出现额外的相关特征。例如，最近有两项研究报告了具有结缔组织样的 Sotos 综合征患者：一项研究报告了 Sotos 综合征患者具有皮肤柔软松弛的，并且在某些情况下会发生主动脉扩张；另一项独立研究报告了两名 Sotos 综合征患者并发了肺部囊肿 [Balasubramanian et al 2014]. 另外，有一些相关特性 (例如：便秘) 发生的频率比较高，因此在未来可能被重新归类为主要特征。

基本特征 (发生在 90% 以上的 Sotos 综合征患者中)

  • 特殊面容
  • 学习障碍
  • 过度生长

主要特征 (发生在 15%-89% 的 Sotos 综合征患者中)

  • 行为障碍
  • 骨龄提前
  • 心脏畸形
  • 颅骨 MRI/CT 异常
  • 关节高度松弛/扁平足
  • 母亲妊娠期先兆子痫
  • 新生儿并发症
  • 肾功能异常
  • 脊柱侧弯
  • 癫痫

基本特征

特殊面容. 面部 Gestalt 测验是 Sotos 综合征的最特殊的诊断标准，也是最容易由于观察者失误及经验不足而误诊的特征。Sotos 综合征的面部特征在出生时就很明显，但在一岁到六岁之间会变得更容易辨认：头部狭长，前额宽而突出，额颞叶头发稀疏，腭裂通常是斜向下的，颧部可能会出现 潮红；在童年期，下巴窄而长，成年后，下巴会变宽 [Allanson & Cole 1996, Tatton-Brown & Rahman 2004]. 在年龄较大的儿童和成人中，虽然仍具有典型的面部特征，但却更为微妙 [Allanson & Cole 1996, Tatton-Brown et al 2005b].

学习障碍. 早期发育阶段的延迟是非常普遍的，运动技能可能会因为身材过大，张力减退和协调性差而显得特别延迟。有研究表明患有 Sotos 综合征的儿童在语言和文字表达上有困难，特别是表达能力和发音问题 [Ball et al 2005]. 大多数患有 Sotos 综合征的患者都有一定程度的智力缺陷。这一范围很广泛，从轻微的学习障碍 (受影响的个体可以独立生活，有自己的家庭) 到严重的学习障碍 (受影响的人不太可能像成年人那样独立生活)。智力障碍的水平一般在一生中保持稳定 [Tatton-Brown et al 2005b; Authors, unpublished data].

过度生长. Sotos 综合征与产前发病的过度生长有关。患儿通常是足月出生的，平均出生长度接近98分位数，平均出生头围在91-98分位数之间，平均出生体重在正常范围内 (50-91分位数)。

在10岁之前，患病的儿童通常会表现出快速的线性增长，他们通常会比同龄人高得多。大约90%的孩子身高和/或头围至少比平均值要高两个以上的SD [Tatton-Brown et al 2005b]. 然而，生长也会受到父母身高的影响，某些患儿的生长参数未超过98分位数 [Cole & Hughes 1994, Tatton-Brown et al 2005b].

在患者成年期，身高可能会正常化，但大头症通常出现在各个年龄段 [Agwu et al 1999; Cole, personal communication]. 成人的最终身高数据不足；然而，不管是男性还是女性，成人最终身高的分布范围广泛 [Agwu et al 1999; Tatton-Brown & Rahman, unpublished data].

 de Boer et al [2005] 对人类生长学数据的研究支持 Agwu et al [1999] 的观点，结果表明，携带 NSD1 致病突变的个体，其手臂/身高比例增加，坐/站立高度比降低，手长增加。这些数据表明，Sotos 综合征的身长增高主要是由于肢体长度的增加造成的 [Agwu et al 1999, de Boer et al 2005].

主要特征

行为障碍. 各种行为障碍在患者的各个年龄段都很常见：自闭症系列障碍、恐慌症和攻击性在 Sotos 综合征患者中都有被描述 [Tatton-Brown, personal communication]. 同辈之间的关系不和常常是由身材过大、天真幼稚及缺乏对社会暗示的意识造成的 [Finegan et al 1994]. 这些结果在一项对 Sotos 综合征患者的临床诊断中得到了证实 (某些患者携带 NSD1 致病，某些不携带)；另外研究还指出注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 在 Sotos 综合征患者中并不常见 [de Boer et al 2006].

骨龄提前. 骨龄通常反映了加快的生长速度，有 75%-80% 的青春期前患儿存在骨龄提前的现象。然而，骨龄的解释受到“阈值”的影响，即显著性、评估方法、主观解释误差以及评估的年龄。

心脏畸形. 大约有20%的患者存在心脏畸形，这些畸形的严重程度从单一的，通常是自限性异常，包括 PDA、ASD 和 VSD，到更严重、更复杂的心脏畸形。两名 Sotos 综合征患者 (无血缘关系) 已被证明患室心肌致密化不全症 [Martinez et al 2011]；在最近的另一项研究中，发现了患有主动脉扩张的 Sotos 综合征患者。

颅骨 MRI/CT 异常. 脑室扩张 (尤其是在三角区) 是最常见的异常，其他异常包括中线异常 (胼胝体发育不全，小脑延髓池扩大，第五脑室)，脑萎缩及小脑蚓部萎缩 [ Waggoner et al 2005].

关节高度松弛/扁平足. 据报道，至少有 20% 的 Sotos 综合征患者患有关节松弛症。

母亲妊娠期先兆子痫.  15% 的 Soto 综合征患儿母亲妊娠期会出现先兆子痫。

新生儿并发症. 新生儿可能并发黄疸 (65%)，肌张力减退 (75%) 及营养不良 (70%)。这些并发症往往是自发的，少数患者需要进行医疗干预。

肾功能异常. 大约有 15% 携带 NSD1 致病突变的人群存在肾功能异常；膀胱输尿管返流是最常见的症状。某些患儿的膀胱输尿管返流症是静止型的，在成年后可能出现肾功能损害。

脊柱侧弯. 在大约 30% 的受累个体中，脊柱侧弯很少严重到需要做支撑或手术矫正的程度。

癫痫. 大约有 25% 的 Sotos 综合征患者在日常生活中出现了不发热的癫痫症状，有些人需要进行持续治疗。失神发作、强直-阵挛发作、肌阵挛发作及部分复杂的癫痫发作都有被报道过。

其他

肿瘤 大约有 3% 的 Sotos 综合征患者患有肿瘤，包括骶尾部畸胎瘤，神经母细胞瘤，骶前神经节瘤，急性淋巴细胞性白血病 (ALL) 和小细胞肺癌 [Hersh et al 1992, Tatton-Brown & Rahman 2004]. De Boer 和他的同事们已经对这些问题进行了描述和评估，并将携带 NSD1 致病突变与未携带 NSD1 致病突变的 Sotos 综合征患者进行了比较 [de Boer et al 2006].

与 Sotos 综合征相关的各种其他临床特征。一些相关的特征，如便秘和由慢性中耳炎引起的听力问题，在 Sotos 综合征患者中是很常见的。如果未来有研究表明，超过 15% 的 Sotos 综合征患者发生了这些相关的特征，那么其发生频率是高于一般人群频率的，说明这些特征可能是受 NSD1 突变的影响而不是偶然发现。以下特征发生在 2%-15% 的 Sotos 综合征患者中 [Tatton-Brown et al 2005b]:

  • 散光
  • 白内障
  • 胆脂瘤
  • 传导性耳聋
  • 便秘
  • 挛缩
  • 颅缝早闭
  • 隐睾症
  • 胃食管返流
  • 血管瘤
  • 偏身肥大
  • 阴囊积水
  • 高血钙症
  • 远视
  • 缺牙症
  • 指甲发育不良
  • 尿道下裂
  • 甲状腺功能减退
  • 腹股沟疝
  • 近视
  • 新生儿低血糖
  • 眼球震颤
  • 漏斗胸
  • 包茎
  • 皮肤色素沉着
  • 皮肤色素减退
  • 斜视
  • 马蹄内翻足
  • 脐疝
  • 椎骨异常
  • 2/3 脚趾并趾

通过对 234 名 Sotos 综合征患者的评估，发现携带 NSD1 异常的患者中合并 5q35 微的个体一般来说比只携带 NSD1 突变的个体过度生长症状较轻但学习障碍更严重 [Tatton-Brown et al 2005b].

对于其他临床症状来说 (如心脏畸形、肾功能异常、癫痫及脊柱侧弯) NSD1 内致病突变和 5q35 微的并不明显。此外，在不同类型的 NSD1 内致病突变 (突变vs截短突变) 或致病突变位置 (5' vs 3') 与之间没有相关性 [Tatton-Brown et al 2005b].

100多名确诊的 Sotos 综合征患儿的父母已接受了检测 [Douglas et al 2003, Rio et al 2003, Türkmen et al 2003, Tatton-Brown et al 2005b]. 迄今为止，未父母或亲属中尚未发现有 NSD1 致病突变存在。因此，Sotos 综合征似乎是一种完全显性的疾病。

值得注意的是，该疾病的临床表现是高度可变的。具有相同致病突变的个体，即使在同一个家庭中，也会产生不同的 [Tatton-Brown et al 2005b].

命名

Sotos 综合征以前被称为巨脑症，这个术语现在已过时不应再使用。

发病率

Sotos 综合征发病率约为 1:14,000 [Rahman, unpublished data].

 

相关基因 (等位基因)失调

NSD1 异常对 Sotos 综合征来说具有高度的特异性和。在对超过 500 名具有其他临床但排除了Sotos 综合征诊断的个体中 ，分子检测未检出 NSD1 致病突变，其中包括 Marshall-Smith 综合征，非特异性过度生长，以及与自闭症谱系障碍相关的大头症患者 [Türkmen et al 2003, Tatton-Brown et al 2005b, Waggoner et al 2005, Buxbaum et al 2007].

在极少数情况下，其他与 Sotos 综合征及 NSD1 致病突变重叠的临床症状，有如下报道：

鉴别诊断

可能与 Sotos 综合征混淆的过度生长症状包括：

  • 与 EZH2 相关的 Weaver 综合征(又称为 Weaver-Smith 综合征)。 受累个体身材高大，具有典型但微妙的面部外观，出生时常患有肌张力低下症 (有时会伴有有中枢性/外周神经性肌张力低下)，并且经常有一些关节问题，例如指屈曲畸形和挛缩。其典型的面部特征与 Sotos 综合征重叠，尤其是在婴儿时期。Weaver 综合征与 Sotos 综合征相区别的面部特征，包括圆型脸及两眼距过宽。下颌前凸并不是一个典型特征，但Weaver 综合征患者的下巴看起来像“被粘住”，并且在下巴和下唇之间经常出现水平皱纹。由于 Weaver 综合征和 Sotos 综合征之间的临床症状有重叠，如果未检测到 EZH2 的致病突变，应当考虑进行 NSD1 检测。与 EZH2 相关的Weaver 综合征是一种病；生殖细胞的自发突变也是比较常见的。
  • Beckwith-Wiedemann 综合征(BWS). BWS 患者的身高和体重至少比平均值高 2SD 以上，巨体症是一个主要的诊断标准。然而，许多其他 BWS 的，包括巨舌畸形、前耳垂皱褶/耳轮畸形、脐突出和内脏肥大，在 Sotos 综合征中并没有明显的表现。分子诊断可以检测出 BWS 患者在11p15的表观遗传和组变化：(1) 50% 受累人群的母源中心2 (IC2) 程度降低； (2) 20% 的受累人群 11p15 为父源单亲二倍体； (3) 5% 受累人群母源中心1 (IC1) 的增加了5%。研究人员对大约 40% 的家族病例进行了 CDKN1C 的，确定了5%-10% 的患者无家族病史。接近 85% 的 BWS 患者没有家族 病史，而大约15%的人有家族病史，这符合的家族遗传规律。

    注意：尽管 Baujat et al [2004] 在 2004 年报告了两例携带 NSD1 致病突变的 BWS 患者，他们不完全符合 BWS 的诊断标准但完全符合 Soyos 综合征 (参见 Genetically Related Disorders). BWS 在临床上应该与 Sotos 综合征区分开来，这两种情况下的分子检测都是在临床症状重叠的个体中进行的。
  • Simpson-Golabi-Behmel 综合征 I 型(SGBS1). 这种 X-连锁的情况在男性中也与胎儿或出生后过度生长有关。然而，在 Sotos 综合征中通常不存在 SGBS 的其他特征，包括多指趾畸形、多乳头、腹直肌和漏斗胸，这两种疾病的面部形态也有不同， GPC3 的突变是致病原因。
  • Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征. 这种病的特征为：巨头畸形、血管畸形、回肠末端及大肠的错构瘤性息肉、阴茎体上的色素斑、脂肪瘤、甲状腺癌和乳腺癌的风险增加。在大约 65% 的病例中发现了PTEN 的致病突变。相似的面部形态和过度生长可能会引起其与 Sotos 综合征的混淆，但是详细的临床检查和分子遗传检测应该能够区分这两种情况。
  • 良性巨头畸形. 这种病的特征是，在其他神经正常的情况下患有长头畸形和/或巨头畸形。这很可能是一种异质的情况，通常是被当做排除性诊断。
  • 脆性 X 综合征. 脆性 X 综合征和 Sotos 综合征之间可能存在相似性。然而，这两种情况在临床上通常是可区分的；分子检测也能证实诊断结果。
  • 痣样基底细胞癌综合征(NBCCS, 或 Gorlin 综合征) 的特点是多发性角化囊肿，通常 10-20 岁左右开始发病，基底细胞癌通常发生在 20-30 岁。大多数人都存在骨骼异常，如肋骨分叉或楔形椎骨。大约 60% 的人都有巨头畸形，前额隆起和面容粗糙。患儿在第 10-18 个月时头围增大至第 98 分位数，但通常不出现全面发育迟缓。NBCCS 是由生殖系统 PTCH 的致病突变引起的，是一种显性遗传病。 
  • 异常. 一种综合征样已被证实与 4p 、 20p 三倍体 [Faivre et al 2000]，及 22q13.3 有关。
  • 非特异性过度生长. 许多有过度生长的个体并没有满足上述任何疾病的诊断标准，但仍有其他特征 (如学习困难，独特的面部特征) 暗示着潜在的遗传因素。非特异性的过度生长很可能是多种原因导致情况下的的异质性群体。
 

治疗

初步诊断后的评估

为了确定 Sotos 综合征患者的疾病程度和医疗需要，建议进行以下评估 [Tatton-Brown & Rahman 2007]:

  • 患者的详细病史，以确定 Sotos 综合征的已知特征：学习困难，心脏和肾脏异常，癫痫和脊柱侧弯。
  • 体格检查包括心脏听诊、血压测量和脊柱侧弯检查
  • 在导致显著的发病率/死亡率前进行检查以发现异常：
    • 在刚刚建立诊断的儿童中，进行超声心动图和肾脏超声检查。
    • 在刚刚建立诊断的成人中，进行肾脏超声检查以评估慢性膀胱输尿管返流造成肾损害。
    • 转诊进行听力评估。在 Sotos 综合征中，传导性耳聋的概率增高；评估转诊的临界值应当降低。
  • 咨询临床遗传学家和/或遗传顾问。

对症治疗

当出现临床问题 (例如发现有心脏异常、肾脏异常、脊柱侧弯、癫痫发作等)，或有学习/行为/语言障碍，建议转诊至合适的专科医生处。

如果 MRI 检查表现为室性扩张，则通常不需要进行心脏分流，因为与 Sotos 综合征相关的 “静止性脑积水” 通常是无阻塞性的，与颅内压升高无关。如果怀疑因此引起颅内压力，则应当与神经学家和神经外科医生进行会诊和治疗。

在北美，一些儿童使用哌醋甲酯进行治疗，取得了不同程度的成效；在欧洲，行为管理策略更为常用，同样也有不同的成效。

预防二级并发症

在患有膀胱输尿管返流的个体中使用抗生素预防。

医学观察

对于幼儿，我们推荐于一般儿科医生处进行定期评估，针对患有较多医疗并发症的患者及需要更多医疗支持的家庭来说，需要进行医疗专家会诊 [Tatton-Brown & Rahman 2007].

临床医生希望对年龄较大的儿童/青少年和那些没有很多医疗并发症的人群进行较低频率的评估。

以下为临床评估的适当性：

  • 问询全面病史以确定 Sotos 综合征所知的临床后遗症
  • 心脏听诊
  • 血压测量
  • 检查脊柱的弯曲度
  • 尿液分析以评估静止性尿路感染
  • 如果怀疑有斜视或其他视力问题，请转诊至眼科医生
  • 如果听力出现问题，或患儿存在多种上呼吸道感染，则需要进行听觉评估
  • 确定问题后应转诊至合适的专科医生处

注意：不推荐进行癌症筛查。 (1) 骶尾骨畸胎瘤和神经母细胞瘤的绝对风险性较低 (~1%) [Tatton-Brown et al 2005b, Tatton-Brown & Rahman 2007]. 这种风险水平并不保证常规筛查，特别是对于神经母细胞瘤的筛查没有显示出死亡率的降低，并可能导致假阳性结果 [Schilling et al 2002]. (2) 肾母细胞瘤患病风险没有显著增加，常规肾脏超声检查也未显示出显著异常 [Scott et al 2006].

评估亲属患病风险

参见 Genetic Counseling 为亲属患病风险测试所列的相关问题。

孕期治疗

在怀有 Sotos 综合征胎儿的妇女中，先兆子痫发生的频率略高，建议在高危妊娠中留心监测。

在研疗法

在 ClinicalTrials.gov 中检索可获得大量疾病及病情的临床研究资料。注意：这种疾病可能没有临床试验。

 

遗传咨询

咨询是为个人和家庭提供遗传疾病的性质、遗传方式和疾病影响等有关信息的过程，以帮助 他们做出知情的医疗选择和个人决定。以下部分涉及遗传风险评估、家族遗传史和检测的使用，以阐明家庭成员的状态。这一节并不能解决可能面临的所 有个人、文化或伦理问题，也不替代遗传学专业人士的会诊。—编者注.

遗传方式

Sotos 综合征的遗传方式为常染体显性遗传。

家庭成员的患病风险

父母

亲属

后代

其他家庭成员

的相关问题

对具有明确自发致病突变家庭的注意事项. 当一个 Sotos 综合征父母都没有 NSD1 致病突变或临床证据时，则该有可能存在自发致病突变。然而，可能的非医学解释包括非生父或生母 (如：辅助生殖) 或秘密收养也是可以探讨的原因。

计划生育

DNA 银行储存DNA (通常从白细胞中提取)，以备将来使用。鉴于检测方法及我们对、变异和疾病的理解将在未来得到改善，因此应该考虑将受累个体的 DNA 存入 DNA 银行。

产前检测和胚胎植入前诊断

分子检测. 一旦在受累家庭成员中发现了 NSD1 致病突变，使用产前检测和产前诊断来评估 Sotos 综合征的遗传风险是合适的选择。注意临床会在代与代之间产生变化；因此，在产前分子检测的基础上，不可能准确地预测。

在医学专业人员或受累个体家庭中，对产前检测可能存在不同观点，尤其是在应用产前检测来考虑进行终止妊娠而不是进行早期诊断的情况下。尽管大多数医疗中心会将产前检测的结果告知父母，由他们来决定是否进行医学干预，但讨论这些问题是适当的。

超声检查. 超声检查不能准确进行：超声检查可能检测到的 Sotos 综合征的特征，如巨头畸形和身长增加是非特异性的。

 

资源

GeneReviews的工作人员选择了以下疾病特异性和/或联盟组织和/或注册中心，以造福于患有这种疾病的个人和他们的家庭。GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。有关甄选准则的信息，点击 here.

 

分子遗传学

Molecular Genetics和 OMIM 表中的信息可能与 GeneReview 中的信息不同：这些表中可能包含更多的最新信息。—编者注.

Table A.

Sotos 综合征：及其数据库

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位置蛋白特异性HGMD
NSD15q35​.3Histone-lysine N-methyltransferase, H3 lysine-36 and H4 lysine-20 specificNuclear receptor binding SET Domain protein 1 (NSD1) @ LOVDNSD1
 

数据由以下标准引用编译：引用自 HGNC；，，，遗传互补群引用自 OMIM；蛋白引用自 UniProt。查询以上链接的数据库描述 (特异性，HGMD) 点击 here.

Table B.

OMIM 包含的 Sotos 综合征相关词条 (View All in OMIM)

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117550SOTOS SYNDROME 1; SOTOS1
606681NUCLEAR RECEPTOR-BINDING SET DOMAIN PROTEIN 1; NSD1

结构.NSD1 由 22 个成 (NM_022455.4)。有关和蛋白质信息的详细摘要参见 Table A, .

良性的变异. 许多已被确定 [Douglas et al 2003, Kurotaki et al 2003, Rio et al 2003, Türkmen et al 2003, Tatton-Brown et al 2005b].

致病的变异. 超过 100 种致病变异已被发表。未发现突变[ Douglas et al 2003, Kurotaki et al 2003, Rio et al 2003, Türkmen et al 2003, Faravelli 2005, Tatton-Brown et al 2005b]. 参见 Table A.

一个高发的 1.9-Mb 5q35 包括 NSD1 的微在很多患有 Sotos 综合征的日本人群及少数非日本人群中被报道 [Kurotaki et al 2003, Tatton-Brown et al 2005a, Tatton-Brown et al 2005b, Visser et al 2005]。大部分的微发生在侧翼低拷贝序列的非同源时 [Kurotaki et al 2003, Tatton-Brown et al 2005a, Visser et al 2005]. 许多高发的都有相同的断裂点，而特定的染色质结构可能会增加交叉互换的发生，并在 5q35 的位置进行 [Visser et al 2005].

正常. 对于 NSD1 编码的 2696-氨基酸蛋白的功能，仅存在有限的数据：一种组蛋白-赖氨酸 N 端甲基转移酶，对组蛋白 H3-36 及 H4-20 具有特异性，它在大脑、肾脏、骨骼肌、脾脏、胸腺和肺中表达。NSD1 蛋白包含至少 12 个功能领域，包括两个核受体相互作用域 (NID-L and NID+L)，两个脯氨酸-色氨酸-色氨酸-脯氨酸 (PWWP) ，五个植物同源 (PHD)，和一个 SET (su(var)3-9，zeste增强子，trithorax) 。 这些中最有特色的为 SET 及相关的 SAC (SET-associated Cys-rich)，它们存在于组蛋白甲基转移酶中以组织染色质状态。NSD1 蛋白的 SET 具有独特的组蛋白特异性，能使组蛋白 H3 的第 36 个赖氨酸残基和组蛋白 H4 的第 20 个赖氨酸残基 (K36H3 and K20H4) 发生 [Rayasam et al 2003]. PHDs 通常也存在于染色质水平的蛋白质中，PWWP 与蛋白-蛋白相互作用有关，通常在甲基转移酶中发现。NSD1 的核受体 NID-L 及 NID+L 在辅抑制物及辅激活因子中被发现 [Huang et al 1998]. 这些独特的存在表明，NSD1 是一种组蛋白甲基转移酶，它作为一种转录中转因子，既可以抑制转录产生，也可以激活转录，这取决于细胞所处环境 [Kurotaki et al 2001].

异常. 目前尚不清楚 NSD1 的功能性在 Sotos 综合征中的作用。

 

参考文献

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  • 26 May 2004 (tc) Original submission