临床特征.

TRIO-相关性智力障碍（ID）的临床特征是运动和语言技能发育迟缓、轻度到临界智力障碍和神经行为异常（包括孤独症或自闭症谱系障碍，注意力缺陷多动障碍和/或攻击性）。目前发现的最常见问题是新生儿期或婴儿期喂养困难，包括吮吸不良、奶瓶喂养不良和发育停滞。其他异常可能包括小头畸形、多变的手和牙齿异常，以及提示性面部特征。迄今为止已报道的20名TRIO致病性变异患者中只有10人有足够的信息对临床特征进行初步概括；可以预料，这种新描述疾病的表型将会不断发展完善。

诊断/检测.

通过分子遗传学检测在先证者中发现了一个杂合的TRIO致病性变异，从而建立了TRIO-相关性智力障碍的诊断。

管理.

对症治疗： 对症治疗包括发育迟缓/智力障碍、社交和行为问题、喂养困难和牙齿异常的常规管理。

监测：婴儿期定期进行饮食评估，以确保最佳营养状况；监测发育状况和教育需求；进行注意力、攻击性和/或社交沟通困难的行为评估；定期进行牙科评估。

遗传咨询.

TRIO-相关性智力障碍属于常染色体显性遗传。大多数受累个体是由于新发的致病性变异而患有该疾病；20％到40％个体是从同样患病的双亲之一遗传了TRIO致病性变异。TRIO-相关性智力障碍患者的每个孩子有50%的几率遗传到TRIO致病性变异。一旦在受累的家庭成员中发现了TRIO致病性变异，就可以对高危妊娠进行产前检测和植入前遗传诊断。

提示性发现

具有以下临床表现的个体，应怀疑TRIO-相关性智力障碍：

• 语言发育和精细/大动作发育迟缓，和/或轻度（IQ 50-70）至临界（IQ 70-85）的智力障碍；以及
• 以下一项或多项：
  • 小头畸形；枕额围 <2 SD
  • 轻度手部异常，手指短细/短指症，近端指间关节面较宽和第五指弯曲
  • 牙齿异常包括牙列拥挤和牙齿萌出延迟或不萌出
  • 面部特征包括面部不对称和/或小颌畸形

其他不太具体的特征：

• 新生儿喂养问题可能持续到婴儿期
• 行为问题包括孤独症或自闭症谱系障碍（ASD），注意力缺陷多动障碍（ADHD）和/或攻击性
• 脊柱畸形包括脊柱侧凸和/或脊柱后凸

建立诊断

TRIO-相关性智力障碍的诊断是通过分子遗传学检测在先证者中发现了TRIO的杂合性致病性变异而建立的（见表 1）。

分子遗传学检测方法包括基因组检测（全基因组测序）和靶向基因检测（表型靶向检测或单基因检测）的组合。

靶向基因检测需要临床医生确定可能涉及到哪些基因，而基因组检测则不然。由于遗传性智力障碍的表型经常重叠，大多数TRIO-相关性智力障碍患者可以通过以下推荐的检测或要考虑的检测来进行诊断。

临床描述

迄今为止，在患有ID或自闭症谱系障碍（ASD）的队列中发现了20个具有TRIO新发突变的个体，这些个体已被诊断为TRIO-相关性智力障碍（ID）[de Ligt et al 2012, O’Roak et al 2012, Sanders et al 2012, Allen et al 2013, De Rubeis et al 2014, Iossifov et al 2014, Fitzgerald et al 2015, Ba et al 2016, Pengelly et al 2016]。虽然在ID/ASD的病例中发现TRIO新发变异会提示其致病性，但需要考虑的是，迄今为止TRIO-相关性智力障碍的表型描述不完整，单纯的新发突变不足以得出该变异致病的结论[Richards et al 2015]。

这20个人中只有10人（包括年龄最大的，36岁）的临床信息足够对表型进行初步概括。特征性表现有发育迟缓、轻度到临界ID、神经行为问题以及小头畸形、多变的手和牙齿异常以及提示性面部特征。尽管如此，可获得详细表型信息的这10个个体中，部分个体没有明显的临床表现；因此，单独通过临床发现不能一致地识别（或甚至怀疑）TRIO-相关性ID。

发育迟缓和智力障碍. 所有十个人都迟迟未达到运动和语言发育标准。

十个人中有九个人的语言能力很差，受累最严重的个体在三到五岁时才说出第一个词。一名不善言辞表达的儿童在九岁时依赖其他形式的交流。

十个人中有四个人表现有运动迟缓：在9到11个月还不会独坐，在17个月到4、5岁之间还不会独立行走[Pengelly et al 2016]。

十个具有临床特征的患者中有八人具有轻度的智力障碍；另外两人的智力在临界/正常范围内。后一组中的患者表现有语言发育迟缓和学习困难，需要专门的学习环境。 值得注意的是，在调查了受累更严重的家庭成员之后，这里面的一些个体才被确定。

少数年龄较大的TRIO-相关性智力障碍患者表现有明显/严重的语言发育迟缓，包括：

• Individual 1 [Ba et al 2016]。七岁时能说五六个字
• Individual 5 [Pengelly et al 2016]。四、五岁时才说第一句话
• Individual 6 [Pengelly et al 2016]。九岁时采用非语言沟通

行为表型. 临床信息较完整的10个人中有7个被报道有行为问题，包括ASD、ADHD、刻板行为、强迫症状、攻击性、自残和睡眠中断。

值得注意的是，大型ASD队列中报道的TRIO-相关性智力障碍患者，没有特定行为表型的相关信息可用 [O’Roak et al 2012, De Rubeis et al 2014, Iossifov et al 2014]。

由枕额围决定的头部大小（OFC）. 在10个个体中观察到7个个体表现有小头畸形（<-2 SD），其中5个人的OFC低于平均年龄5个SD，表明显著的小头畸形可能是表型的一部分。

少数受累个体的头部测量值在正常范围内[Ba et al 2016] 甚至在高百分位 [Pengelly et al 2016]。目前缺乏关于小头畸形的发病时间数据，但有一个人是在出生后发病[Fitzgerald et al 2015]。

轻度手异常. 在大多数受累个体中已经观察到具有手指短细，近端指间关节较宽。其他罕见的特征可能包括第五指弯曲或短手掌外观。

牙齿异常包括牙列拥挤（4/10）和牙齿萌出延迟或不萌出（另外2人）。

面部特征. 似乎没有可识别的面部形式。受累个体的一个重要子集表现为面部不对称（5/10）以及小颌畸形（5/10）。其他特征包括高额头（3/10）和一字眉（3/10）。

新生儿期或婴儿期喂养困难包括吮吸不良、奶瓶喂养不良以及目前发现的最常见的发育停滞，这与其他原因引起的发育延迟和/或ID中观察到的特征相似。至少有一个孩子需要胃造口灌食法进行喂养。

脊柱畸形（5/10）主要是轻度脊柱侧凸（3/10）和脊柱后凸（2/10）。

在少数个体中观察到以下特征：

• 第二和第三脚趾并指 （3/10）
• 复发性感染（3/10）
• 便秘（2/10）
• 尿失禁（2/10）

其他异常，每种异常都有一个个体的相关报道：

• 先天性上睑下垂
• 弱视和斜视
• 高钙血症
• 癫痫
• 震颤
• 广义的共济失调
• 漏斗胸

从大的ID/ASD队列中确定了可能的TRIO新发性致病性变异的个体. 在这11个临床特征不太明确的个体中，少数可能伴随有其他遗传发现的个体表现有更严重或更复杂的表型，其他的遗传发现包括基因组其他位置的单核苷酸变异或拷贝数变异[de Ligt et al 2012, Allen et al 2013, Pengelly et al 2016]。

基因型-表型相关性

迄今为止，已发表的具有详细基因型和表型信息的病例数量（即10个）不足以根据TRIO致病性变异的类型或蛋白受累的结构域来鉴定基因型-表型相关性。

外显率

现有资料不足以得出有关TRIO致病性变异的外显率信息。从Pengelly et al [2016]报道的家族可以看到该疾病具有一定程度的家庭内临床变异性。可变表达可能导致不能明确识别轻度受累的个体，这可能也解释了在诸如外显子组整合数据库（ExAC）等队列中存在的对照样本可能携带有TRIO致病性变异（较为罕见）[Lek et al 2016]。

患病率

在以下三项研究中，在ID和/或ASD个体中，TRIO-相关性智力障碍患者有7人：

• 超过2300个ID患者中有三人具有通过靶向测序鉴定了功能丧失性致病性TRIO变异[Ba et al 2016]。
• 1133个未确诊的患有重度发育障碍的儿童中，有3人患有新发TRIO致病性变异[Fitzgerald et al 2015]。
• 209个ASD儿童中有一个单发病例（即在家庭中只出现了一次），并且初步调查排除了新发的大片段拷贝数变异，而是一个新发的TRIO致病性变异[O’Roak et al 2012]。

然而，TRIO-相关性智力障碍的患病率可能难以确定，这是因为受累不太严重的个体不能被明确识别，新发或功能丧失性杂合变异的个体、以及用于把已被诊断为TRIO变异的个体排除在ID/ASD队列之外的基因检测存在确定性偏差。

初步诊断后的评估

为了确定TRIO-相关性智力障碍（ID）患者的疾病程度和需求，建议采用表 2中的总结进行评估和转诊。

注意：一些评估具有年龄依赖性，并且不适用于初次诊断（例如，关于婴儿自闭症谱系障碍的建议）。

对症治疗

见 表 3.

监测

可进行以下监测：

• 在婴儿期进行定期饮食评估，以确保最佳营养状况
• 监测发育进度和教育需求
• 注意力、攻击性和/或社交沟通障碍的行为评估
• 早期儿童脊柱畸形监测
• 定期评估牙齿；由牙医根据牙齿状况确定监测频率

亲属风险评估

以遗传咨询为目的来检测亲属的患病风险的相关问题，请参阅遗传咨询。

正在研究的治疗方法

在ClinicalTrials.gov 中搜索有关各种疾病和病症的临床研究信息。

遗传方式

TRIO-相关性智力障碍以常染色体显性遗传方式遗传。

家庭成员患病风险

先证者父母

• 大多数TRIO-相关性智力障碍患者是由新发的致病性变异引起的。然而尚不清楚由新发致病性变异引起的病例比例。
• 一些TRIO-相关性智力障碍患者的父母也受累。由于有些TRIO-相关性智力障碍可能未被诊断，因此无法确定单发病例（即无明显家族史的个体）和家族性病例（定义为存在≥2个受累个体）的实际比例。
• 迄今为止发表的个人累计数据表明，在小型研究报告中，约40％患者的致病性变异遗传自同样受累的双亲[Ba et al 2016, Pengelly et al 2016]；在其他来自大型ID/ASD研究队列的疑似TRIO-相关性智力障碍患者中，该比例可能低至20％（尽管20％可能反映了在较大的研究中具有新发致病性变异的个体的确认偏倚）。
• 在先证者中鉴定出TRIO致病性变异 后，应向父母双方提供详细的病史评估、全面的临床检查和分子遗传学检测，以确定是否存在先前未知的TRIO变异。
• 如果在父母的白细胞DNA中均未检测到先证者的致病性变异，那么可能的解释是先证者的致病性变异是新发的或来源于亲本中的胚系嵌合（尽管理论上可行，但迄今为止还没有报道过胚系嵌合的实例）。
• 由于未能识别家庭成员的异常，一些TRIO-相关性智力障碍患者可能无家族史记载。因此，除非对先证者的父母进行分子遗传学检测，否则无法确认阴性家族。

先证者同胞. 先证者同胞的患病风险取决于先证者父母的遗传状况：

• 如果先证者的父母存在TRIO致病性变异，那么其同胞遗传到该变异的风险是50％；已观察到家族内临床表型具有变异性[Pengelly et al 2016]。
• 如果在父母的白细胞DNA中均未检测到先证者的TRIO致病性变异，那么由于亲本胚系嵌合的理论可能性，其同胞的再发风险约为1％[Rahbari et al 2016]。

先证者后代. TRIO-相关性智力障碍患者的每个孩子有50％的概率遗传到TRIO致病性变异；已观察到家族内临床表型具有变异性[Pengelly et al 2016]。

其他家庭成员. 其他家庭成员的患病风险取决于先证者父母的情况：如果父母存在TRIO致病性变异，他或她的家人可能有该疾病的风险。

遗传咨询相关问题

明显具有新发致病性变异的家族需要考虑的情况. 如果先证者的疾病属于常染色体显性遗传，但在其父母中均未检测到先证者携带的或临床证据中发现的致病性变异，则认为该致病性变异为新发变异。但是，也可以探讨非医学解释，包括非生物学父亲或母亲（例如辅助生育）、秘密收养。

计划生育

• 确定遗传风险和讨论产前检测可用性的的最佳时间是在孕前。
• 可以为受累的或可能面临风险的年轻人提供遗传咨询（包括讨论后代的潜在风险和生殖选择）。

DNA banking是用来存储DNA（通常从白细胞中提取）以备将来使用。由于未来的检测方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解可能会有所改善，因此应考虑储存受累个体的DNA。

产前检查和植入前遗传学诊断

一旦在受累的家庭成员中发现了TRIO致病性变异，就可以对高危妊娠孕妇进行产前检测和植入前遗传诊断。

在产前检查方面，医疗专业人士和家庭内部可能存在不同的观点，特别是以终止妊娠而不是早期诊断为目的而进行的产前检查。虽然大多数中心都认为产前检查的决定权在父母，但讨论这些问题是有必要的。

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• 10 August 2017 (bp) Review posted live
• 23 December 2016 (kv) Original submission