临床特征.

非综合征型听力损失与耳聋 (DFNB1)以先天的非进行性轻度到极重度感音神经性听力受损为特征。无其他相关医学发现。

诊断/检测.

DFNB1诊断取决于由分子遗传学检测出GJB2双等位基因的致病变异 (基因碱基序列变异以及相同染色体上游改变间隙连接beta-2蛋白[连接蛋白26]表达的顺式-调控元件变异)。

管理.

对症治疗:助听器; 参加合适的教育项目; 对极重度耳聋患者考虑人工耳蜗移植。

监控:监控包括年检和重测听力确定听力损失的稳定性。

有风险亲属评估:如果两个致病变异均已在受累的家庭成员中发现, 可用分子遗传学检测在有风险亲属幼年时来明确基因型从而可提供合适的早期支持与管理。

遗传咨询.

DFNB1循常染色体隐性遗传方式。先证者父母每次怀孕有25%几率生耳聋孩子，50%几率生携带者健听孩子以及25%几率生非携带者健听孩子。 当导致DFNB1的GJB2致病变异已在受累的家庭成员中检出，可对有风险的亲属做携带者检测，在孕期做产前检测，以及植入前遗传诊断。

提示性发现

病人若有以下表现当怀疑患有由GJB2双等位基因的致病变异造成的非综合征型听力损失与耳聋 (DFNB1):

• 由听觉脑干反应或纯音听力测试检出轻度到极重度的先天的一般非进行性感音神经性听力损失
  注：(1) 听力以分贝 (dB)衡量。每个频率阈值 0-dB 标志正常年轻成人50%的时间能听到发出音调的听力水平。听力阈值在25 dB之内认为听力正常。 (2) 听力损失程度分级为轻度（26-40 dB）、中度(（1-55 dB）、中重度（56-70 dB）、重度（71-90 dB）、或极重度（>90 dB）。 听力损失频率分为低频（<500Hz）、中频（501-2000 Hz），或高频（>2000 Hz）(见遗传性听力损失与耳聋概论)。
• 病历和体检无相关系统发现
• 非综合征型听力损失家族史符合常染色体隐性遗传

建立诊断

患有轻度到极重度先天的一般非进行性感音神经性听力损失的先证者，若分子遗传学检测出GJB2(编码连接蛋白26)双等位基因的致病变异则DFNB1诊断成立(见表1).

DFNB1患者有以下两者之一:

• 纯合或复合杂合的GJB2致病变异(99%); 或
• GJB2致病性变异和包含GJB2上游序列和GJB6一部分的三个大片段缺失之一构成复合杂合的情况(<1%).

分子遗传检测方法包括目标基因检测(单基因检测和／或多基因包) 和基因组的检测(全面的基因组测序)。

目标基因检测要求临床医生根据表型数据决定可能牵涉到什么基因， 而全面的基因组的检测则不要求。因为造成遗传性听力损失与耳聋许多原因表型有交叉，多数遗传性听力损失与耳聋患者凭以下两种方法之一来确诊: 全面基因组测序(建议) 或目标基因检测(考虑)。

建议检测

建议最先进行全面耳聋基因包检测包括所有已知非综合征型耳聋基因和综合征型类非综合征型耳聋基因 (见鉴别诊断和遗传性听力损失与耳聋概论) (图1).

图1.

在1119 序次积累听力损失患者中的遗传检出率。患者不因表型、遗传方式、或之前做过检测而排除。检测结果为440人确定致聋的遗传原因(更多...)

注: (1) 现有基因包包括的基因和对每个基因检测的诊断敏感性各个实验室和各时期各不相同[Shearer & Smith 2015]。(2) 一些多基因包可能包括和本GeneReview讨论病情无关的基因；所以，临床医生需要决定哪个多基因包在最经济实惠的情况下提供最佳诊断机会同时限制次要发现。(3) 基因包的方法可包括序列分析、缺失/重复分析、 和/或其他非基于测序的检测；检测拷贝数变异必须包括在听力损失基因包内[Shearer et al 2014]。关于更多基因包信息请点击这里。

临床描述

非综合征型听力损失与耳聋(DFNB1) 以先天的(出生就有)非进行性感音神经性听力受损为特征。家系成员间耳聋程度差异不足为奇。

• 如果受累的患者有重度到极重度耳聋，有同样GJB2致病变异的受累的兄弟姐妹91%有重度到极重度耳聋，9%有轻度到中度耳聋[Tennessee Department of Health 2005].
• 如果受累的患者有轻度到中度耳聋, 有同样GJB2致病变异的受累的兄弟姐妹66%有轻度到中度耳聋，34%有重度到极重度耳聋[Tennessee Department of Health 2005].
• 有报道有GJB2变异的儿童通过新生儿听力筛查但表现为迟发性听力损失[Norris et al 2006, Orzan & Murgia 2007].

在一项大规模对来自16个国家1531位常染色体隐性遗传轻度到中度非综合征型耳聋(年龄中位数8岁; 90%在0到26岁之间)患者GJB2基因型和听力测试数据进行的横断面分析，在所有研究对象和在部分特定基因型的研究对象中进行听力阈值对年龄的线性回归分析没有显示任何人听力损失显著加剧[Snoeckx et al 2005]。该发现和以前的研究相符[Orzan et al 1999, Löffler et al 2001]; 但是，鉴于回归横断面分析的本质，不能完全排除进行性听力损失。

尽管Snoeckx et al [2005]发现稍有不对称，在90%的患者中两耳0.5, 1.0, and 2.0 kHz纯音平均听力差别不超过15 dB。

前庭平衡功能正常; 受累的婴儿和幼童没有平衡问题，适龄时间学坐和学走。

除了听力受损，受累的患者健康；寿命正常。

基因型-表型相关性

大量研究显示可能基于基因型来预测表型。至今最大的研究是对来自16个国家1531位常染色体隐性遗传轻度到中度非综合征型耳聋患者的GJB2基因型和听力测试数据的横断面分析[Snoeckx et al 2005]。在找到的83个不同的变异中，47个预测为非截短(即错义变异)而36个预测为截短(即过早终止密码)。如此分类, 作者们定义了三种基因型类型: 双等位基因的截短(T/T)变异，双等位基因的非截短(NT/NT)变异, 和复合杂合截短/非截短(T/NT)变异(表2)。

命名

DFNB加数字后缀用于指常染色体隐性遗传非综合征型耳聋位点。

流行率

在美国、法国、英国、新西兰/澳大利亚，DFNB1 大约占先天的重度到极重度常染色体隐性遗传非综合征型听力损失与耳聋的50%[Angeli 2008, Azaiez et al 2004, Green et al 1999]. 基于以下计算，普通人群大致发病率为十万分之14: 先天的遗传性听力受损发病率 1:2000 新生儿, 其中70% 为非综合征型听力损失。75%至80%非综合征型听力损失病例为常染色体隐性; 其中, 50% 是由于GJB2双等位基因的致病变异。因此, 万分之五 x 0.7 x 0.8 x 0.5 = 十万分之14:

• 25%的巴勒斯坦家系中 [Shahin et al 2002]
• 估计24%的西伯利亚阿尔泰人中[Posukh et al 2005]
• 18%的汉族中国人[Duan et al 2015]
• 16%的伊朗聋人中[Bazazzadegan et al 2012]
• 15%的回族人中[Duan et al 2015]
• 11%的西藏家系中 [Duan et al 2015]

初诊后随访评估

为确定确诊由GJB2 (DFNB1)双等位基因的致病变异引起的非综合征型听力损失与耳聋患者的波及程度和需求, 建议进行下列评估:

• 用适合年龄的测试，比如ABR测试、听觉稳态反应(Auditory Steady-State Response, ASSR)、纯音测听等，全面评定听力
• 眼科评估屈光不正
• 咨询遗传专科医生和/或遗传咨询师

对症治疗

指征如下:

• 配合适的助听器
• 参加合适的专为听障者的教育计划
• 考虑人造耳蜗移植（cochlear implantation，CI），给极重度耳聋患者的优良康复选择
• 认识到不同于其他疾病，管理和治疗重度到极重度先天的耳聋大体属于社会福利和教育体系而非医疗体系范畴[Smith et al 2005]

另见遗传性听力损失与耳聋以了解更多管理细节的讨论。

监控

以下合适:

• 由熟悉遗传性听障的医生年检
• 重复测听确认听力稳定

要避免的事物/情况

估算亲属风险

如果先证者两个GJB2致病变异均找到，有风险兄弟姐妹一出生就明确其基因型是合适的，因为这就能尽早向患儿和家庭提供早期支持和管理。

见遗传咨询以了解为遗传咨询目的而检测有风险亲属之事宜。.

尚在研究的治疗方法

搜索ClinicalTrials.gov以了解如何加入对各种疾病和情况的临床试验。注: 可能没有针对本病的临床试验。

.

遗传模式

由GJB2双等位基因的致病变异导致的非综合征型听力损失与耳聋(DFNB1)以常染色体隐性遗传方式遗传。

家庭成员风险

先证者父母

先证者兄弟姐妹

先证者后代. DFNB1患者后代是GJB2致病性变异肯定杂合子(携带者)。

其他家庭成员.先证者父母的每个兄弟姐妹有50%几率为GJB2致病性变异的携带者。

携带者(杂合)检测

DFNB1患者亲属携带者检测必须先找到家族的GJB2致病变异。

遗传咨询相关事宜

见管理, 有风险亲属评估以了解有关为早期诊断和治疗而对有风险亲属进行评估的信息

下列几点值得一提:

生育规划

库存DNA指为将来可用而储存DNA(一般从白细胞里提取)。因为很可能检测方法和我们对基因和变异的认知将来会有所改善，需要考虑库存受累的患者的DNA。

产前检测和植入前遗传诊断

一旦在DFNB1家系一员检出GJB2致病变异，就可能对有风险怀孕进行DFNB1的产前检测和植入前遗传诊断。

许多聋人对获得关于解释耳聋原因的信息比对生育风险信息更感兴趣。所以确定并解释家庭／患者的疑问和顾虑至关重要。"相对认为耳聋是病理现象的医学模式，许多聋人不认为他们有残疾而是认为他们自己是一独特文化群体，有自己的语言习俗信仰。对聋人有效的遗传咨询策略包括认识到感知风险的主观性和某些聋人可能更愿意生育聋儿。" — 引资Arnos et al [1991]

 医学专业人士和不同家庭成员对产前检测可能有不同的看法，特别是为终止妊娠而不是为早期诊断而作的 。虽然大部分医疗中心认为产前检测的决定是父母的选择，和患者讨论这些事宜是合适的。

引言

间隙连接通道能让离子和不超过大约1.2 kd的相对小分子量代谢产物通过[Harris & Bevans 2001]。不同间隙连接通道之间离子选择性和开关机制的差异反映了人体内多于20种不同连接蛋白异型体的存在。大多连接蛋白有共同的基因构建，包含整个编码区的一个大外显子和另一个非编码外显子被不同大小的内含子隔开。GJB2编码连接蛋白26。

基因结构.GJB2编码序列(2号外显子)编码226-氨基酸的蛋白。关于基因和蛋白的详细概论，见表A, 基因。

致病变异.见表4。 导致常染色体隐性遗传非综合征型听力损失的大量GJB2致病变异列在连接蛋白-耳聋主页.

常见GJB2致病变异:

• c.35delG
  • 北欧后裔携带者频率2%-4%[Snoeckx et al 2005]
  • 也在阿拉伯人、贝都因人、印度人、和巴基斯坦人后裔中被报道过
• c.235delC, 日本人中最常见(携带者频率: 1%-2%) [Abe et al 2000, Kudo et al 2000, Snoeckx et al 2005]
• c.167delT, 德裔犹太人中最常见(携带者频率: 7.5%) [Morell et al 1998]
• p.Val37Ile, 泰国人中最常见(携带者频率: 11.6%) [Hwa et al 2003]; 和轻度听力损失相关联[Snoeckx et al 2005, Abe et al 2000, Wilcox et al 2000, Kenna et al 2001, Lin et al 2001, Marlin et al 2001]
• p.Met34Thr, 等位基因频率1%-2%和轻度听力损失相关联[Snoeckx et al 2005]

下列三个包括包含GJB2上游序列和GJB6一部分的大片段缺失导致降 低GJB2表达, 想必是由于缺失同染色体上的cis-调控元件。

• ~309-kb 缺失 (称作∆GJB6-D13S1830)* 在西班牙人中常见 (占GJB2序列分析未检出原因的西班牙聋人里DFNB1等位基因的67%) [Wu et al 2002, Stevenson et al 2003, Del Castillo et al 2003]
• ~232-kb 缺失 (称作∆GJB6-D13S1854)* 在西班牙人中也相对常见 (占GJB2序列分析或309-kb缺失筛查未检出原因的西班牙聋人里DFNB1等位基因的25%) [del Castillo et al 2005]
• ~131.4-kb 缺失，近端断点在离GJB2和GJB6转录起始点上游大于100 kb处; 在一美籍德裔常染色体隐性遗传先天的重度到极重度非综合征型感音神经性耳聋大家系里检出[Wilch et al 2010]。该家系是常见与罕见致病性变异同时在一有许多患隐性疾病成员的非近亲婚配的家庭共分离的例子。

*注: 这两个缺失也在祖籍欧洲的其他人群中以较低频率被检出[Wu et al 2002, Del Castillo et al 2003, Stevenson et al 2003].

正常基因产物.GJB2编码连接蛋白26, 即beta-2间隙连接蛋白，由226 氨基酸构成。六个连接蛋白聚合成大约中央2.3-nm的孔形成连接子。相邻细胞的连接子通过共价键形成细胞间通道。大量连接子聚集称作斑，是间隙连接的组分。间隙连接允许细胞间直接通过其中央水相孔洞交换离子和分子，从而使可电兴奋组织的活性同步，以及使不可电兴奋组织交换代谢产物和信号分子。连接蛋白26与自身、连接蛋白32、连接蛋白46、及连接蛋白50组合形成有功能的间隙连接通道。

异常基因产物.GJB2致病变异导致下列之一:

• 失去连接蛋白26 的功能(p.Gly12Val, p.Ser19Thr, c.35delG, p.Leu90Pro)
• 无法形成同型间隙连接通道(p.Val37Ile, p.Trp77Arg, p.Ser113Arg, p.Glu120del, p.Met163Val, p.Arg184Pro, and c.235delC)
• 干扰蛋白翻译(p.Arg184Pro) [Snoeckx et al 2005]

发表的指南/共识声明

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提议阅读

• Petit C, Levilliers J, Marlin S, Hardelin J. Hereditary hearing loss. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G, eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (OMMBID). Chap 254. New York, NY: McGraw-Hill. Available online.

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由RO1-DC02842 from the NIDCD (RJHS)基金资助

既往作者

Mary-Kayt N Jones, BA (2016-present)
Daryl A Scott, MD, PhD; University of Iowa (1998-2001)
Val C Sheffield, MD, PhD; University of Iowa (1998-2001)
Richard JH Smith, MD (1998-present)
Guy Van Camp, PhD; University of Antwerp (1998-2016)

改版历史

• 18 August 2016 (bp) Comprehensive update posted live
• 2 January 2014 (me) Comprehensive update posted live
• 14 July 2011 (me) Comprehensive update posted live
• 11 July 2008 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 21 December 2005 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 14 March 2005 (rjs) Revision: information on GJB6 deletions
• 15 July 2004 (rjs) Revision: use of an interpreter
• 27 October 2003 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 24 April 2001 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 28 September 1998 (pb) Review posted to live Web site
• 4 April 1998 (rjs) Original submission