【初稿】 Enlarged Parietal Foramina

Enlarged Parietal Foramina

对称顶叶孔
英文原文链接

, MA, DM, FRCP and , MSc, DPhil.

Author Information

翻译者：王萍

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2022-09-23 10:34:15.

概述

临床特征

扩大顶骨孔是特征性对称、成对的顶骨钻孔扩大，位于矢状缝和人字缝的交叉处附近，由顶叶切迹周围的骨化不足引起，顶骨孔通常在胎儿发育的第五个月时消失。扩大顶叶孔通常无症状。后颅窝的脑膜、皮质和血管畸形偶尔会伴随这种骨缺损，并可能易患癫痫。在少数个体中，头痛、呕吐或剧烈的局部疼痛有时与缺陷有关，尤其是在对未受保护的大脑皮层施加轻微压力时。

诊断/测试

通常为椭圆形或圆形，扩大顶叶孔类似于后前颅骨 X 光片上的“一副眼镜”。它们在侧位颅骨 X 光片上可能不太明显，因为透光区是通过正常骨骼倾斜投射的。在幼儿中，该疾病可能表现为由单个大的中央顶叶骨缺损（颅双裂）引起的持续扩大的后囟门。使用骨窗的 3D CT 扫描清楚地揭示了缺陷。 MRI 有助于确定相关的颅内解剖变化。 ALX4 或 MSX2 中的杂合致病变异是确定的原因。

管理

治疗表型：治疗一般是保守的。持续性颅骨双孔可能需要手术闭合。应适当治疗相关的头痛或癫痫发作。对大脑造成穿透伤的风险很小，但可能会引起焦虑；在大多数情况下，对父母、老师和孩子进行教育以避免可能导致伤害的危险行为就足够了。

要避免的药物/情况：避免进行那些可能导致中线骨缺损的运动。

遗传咨询

扩大顶叶孔以方式遗传，高但不完全。大多数被诊断患有顶叶孔扩大的人都有父母。由 de novo致病变异引起的病例比例似乎很小。顶叶孔扩大的个体的每个孩子都有 50% 的机会遗传。在妊娠 18 至 20 周进行详细的胎儿超声检查通常可以发现处于危险中的胎儿的缺陷；胎儿 MRI 也是一种选择。当在受影响的家庭成员中鉴定出致病性变异时，可以进行高危妊娠的和preimplantation genetic testing。

诊断

提示性发现

对于具有以下临床和影像学表现的个体，应怀疑扩大顶叶孔。

临床发现

头骨顶点后面的扁平区域很明显。体格检查时，缺陷常可触及为软区，往往在中线对称；骨质边界可能是可触及的。

影像学发现

放射学结果。扩大顶叶孔是对称的、成对的顶骨射线可透区，位于矢状缝和人字缝交叉处附近。它们是由顶叶切迹周围的骨化不足引起的，通常在胎儿发育过程中的第五个月时消失 []。它们通常呈椭圆形或圆形，类似于后前颅骨 X 光片上的“一副眼镜”。它们在侧位颅骨 X 光片上可能不太明显，因为透光区是通过正常骨骼倾斜投射的。

3D CT 扫描。在幼儿中，该疾病可能表现为由单个大的中央顶叶骨缺损（颅双裂）引起的持续扩大的后囟门。这往往会在普通颅骨 X 光片上给出不太典型的外观，尤其是在新生儿中，但使用骨窗的 3D CT 扫描清楚地揭示了缺陷。

核磁共振扫描。尽管在可视化骨缺损方面不如 CT 扫描令人满意，但颅 MRI 在显示脑膜、血管和皮质结构的局部且通常是细微的变化方面更胜一筹。

建立诊断

顶叶孔扩大的诊断建立在的clinical 和imaging表现相符， 发现 ALX4 或 MSX2 中的 （见Table 1），分子检测也有助于识别等位基因（见 Table 2）或鉴别诊断(Table 4)的疾病。

分子基因检测方法可以包括靶向检测 (multigene panel) (Option 1) 和全检测(, exome array, ) (Option 2)。基因靶向检测要求临床医生确定可能涉及哪些基因，而基因组检测则不然。

Option 1

当表型和影像学发现提示诊断为顶叶孔扩大时，包括 ALX4 和 MSX2 以及其他可能的基因（见 Differential Diagnosis）的颅面疾病multigene panel最有可能以最合理的成本确定疾病的遗传原因同时减少 和不能解释变异 []。虽然可以使用仅限于 ALX4 和 MSX2 的套餐，但更广泛的测试可能与临床相关。注：（1）panel 中包含的基因和用于每个的检测的诊断工具因实验室而异，并且可能随时间而变化。 (2) 一些多基因 panel 可能包含与本 GeneReview 中讨论的疾病无关的基因。 (3) 在一些实验室，panel 选项可能包括定制的实验室设计的panel 和/或定制的以表型为重点的分析，其中包括临床医生指定的基因。 (4) panel 中使用的方法可能包括 , deletion/duplication analysis和/或其他非基于序列的测试。对于这种疾病，建议使用还包括缺失/重复分析的多基因套餐（见 Table 1）。

有关多基因套餐的介绍，请单击 here。有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息，请参见here。

Option 2

当由于个体有不典型的临床和/或影像学表现而不考虑扩大顶叶孔的诊断时，全测试（不需要临床医生确定可能涉及哪些）是一种选择。外显子组测序是最常用的 [, ]; 也是可能的。

如果不能诊断，特别是当有证据支持时，可以考虑exome array（当临床可用时）检测（多）缺失或重复.后者不能被测出。

有关全面测试的介绍，请单击 here。有关订购基因组检测的临床医生的更多详细信息，请参见here。

Table 1

用于扩大顶叶孔的分子遗传学检测

基因 1, 2归因于基因致病变异的顶叶孔扩大的比例测出致病变异的比例 3 
测序 4基因靶向 /
分析 5
ALX4~70%~90% 6~10% 6
MSX2~30%~90% 6~10% 6
不详 7
NA
1.

基因按字母顺序列出。

2.
3.

有关该 中检测到的等位基因变异的信息见Molecular Genetics .

4.

序列分析检测有，可能致病或致病的良性，可能良性的变异。 致病性变异可能包括小的基因内缺失/插入和, nonsense, and 变异； 通常，未检测到外显子或整个的缺失/重复。 有关解释 结果的问题，请单击here。

5.

基因靶向deletion/duplication analysis 检测基因内缺失或重复。使用的方法可能包括 quantitative PCR、长程 PCR、多重连接依赖性探针扩增 (MLPA) 和设计用于检测单缺失或重复的靶向微阵列。

6.
7.

存在非常有限的额外遗传异质性证据(OMIM 609566) [].

临床特征

临床表现

由ALX4 或 MSX2 致病性变异引起的孤立的扩大顶叶孔是通常无症状的原发性骨缺损。扩大顶叶孔/颅双裂可能表现为产前超声检查中的意外发现、婴儿期较大的后囟门、或儿童或成人颅骨 X 线检查中的巧合发现。

在生命的最初几年，通过将缺损一分为二的中央骨桥的中线骨化，颅骨双孔往往会分解为明显扩大的顶叶孔 [Pang & Lin 1982, Little et al 1990]。垂直于矢状缝的小缝线通常连接两个孔，随着年龄的增长，孔的大小往往会减小，但可能会持续一生。

后颅窝的脑膜、皮质和血管畸形偶尔会伴随这种骨缺损，并可能导致癫痫 [Preis et al 1995, Wuyts et al 2000b, Mavrogiannis et al 2001, Valente et al 2004, Valente & Valente 2004]。在少数个体中，头痛、呕吐或剧烈的局部疼痛有时与缺陷有关，尤其是在对未受保护的大脑皮层施加轻微压力时 [Pang & Lin 1982, Ghassibé et al 2006]。

已有报道称头皮缺损[Preis et al 1995, Wuyts et al 2000b].

存在直接创伤的风险，有报道颅骨骨折[Edwards et al 2012].

额鼻发育不良的特征，从几乎不明显到轻度，可能在具有 ALX4 致病变异的个体中表现出来[Bertola et al 2013, Altunoglu et al 2014].

基因型-表型相关性

关于颅骨缺损，1 号顶叶孔和 2 号顶叶孔之间不存在明显的表型差异。由 MSX2 和 ALX4 致病变异引起的扩大顶叶孔通常大小相似，临床上难以区分 [Mavrogiannis et al 2006].

MSX2。导致顶叶孔扩大的不同 MSX2 致病性 变异之间不存在显著的-相关性。然而，单个家族中独特的致病变异与先天性皮肤发育不全[Preis et al 1995, Wuyts et al 2000b]和锁骨发育不全[Garcia-Miñaur et al 2003]相关，可能暗示了微妙的效应。

ALX4。杂合 变异倾向于影响同源域残基或其他具有 作用的复杂致病变异，除顶叶孔外，还与临床特征相关，如远距过宽、鼻裂和小柱宽、头发稀疏、拇指/拇趾增宽和生殖器异常 [Bertola et al 2013; Altunoglu et al 2014； A Fryer & T Lester，未发表的观察]。虽然是次要的并且仅在少数报告中记录，但这些异常表明与 ALX4 相关的额鼻发育不良真正重叠，这通常是由致病变异引起的。

外显率

MSX2 或 ALX4 的外显率与年龄高相关（因为缺陷的相对宽度随着年龄的增长而减小） ，但以后降低（有记录的致病变异的几个个体显示没有扩大顶叶孔的放射学证据 [Wilkie et al 2000, Mavrogiannis et al 2001, Mavrogiannis et al 2006]).

命名法

使用过时的同名标签“Catlin 标记”来提及扩大顶叶孔。可能遇到的其他术语是“foramina parietalia permagna”、“fenestrae parietales symmetricae”和“巨大顶叶孔”。

患病率

根据既往调查 [Moore 1949, Lodge 1975]，顶叶孔扩大的患病率在 1:15,000 到 1:50,000 之间。

遗传相关（等位基因）疾病

连续缺失。 近端 11p (P11pDS) (Potocki-Shaffer 综合征 [PSS) 是一种罕见的 ，以扩大顶叶孔和多发性外生骨疣为特征的临床特征； 智力障碍和颅面畸形也经常出现 (OMIM 601224) [Swarr et al 2010, Kim et al 2012]。 缺失事件总是会删除 ALX4 和相邻的基因 EXT2（参见Hereditary Multiple Exostoses）； PHF21A 有各种缺失，极有可能解释智力障碍和面部畸形。

其他表型  与 ALX4 和 MSX2 致病变异相关的其他表型总结在Tables 2和 3中。Table 2 中的疾病除了与顶叶孔扩大有关，其他临床特征应在鉴别诊断中考虑。

Table 2

在鉴别诊断中考虑扩大顶叶孔的等位基因疾病

基因
疾病
MOI主要临床特征
ALX4ALX4相关额鼻
发育不良 1
(OMIM 613451)
AR
  • 额鼻发育不良型正中面部畸形伴顶叶孔扩大
  • 颅缝早闭、脱发、隐睾、脑异常和智力障碍
MSX2顶叶孔伴锁颅
发育不良 2
(OMIM 168550)
AD
  • 顶叶孔
  • 锁骨发育不全

1.

多数报道在先证者家庭中， 是nonsense或 致病变异的自合子[Kayserili et al 2009, Kayserili et al 2012, El-Ruby et al 2018]

2.

报道一个家族与MSX2 相关[Garcia-Miñaur et al 2003]

Table 3

其他等位基因疾病（不在鉴别诊断中）

GeneDisorderReference
ALX4ALX4相关颅缝早闭 1
OMIM 615529
MSX2MSX2相关颅缝早闭 2
OMIM 604757
MSX2相关经典锁颅发育不良 3
Ott et al [2012]
1.

与颅缝早闭易感性有关的 ALX4 变异的单一报告 [Yagnik et al 2012]

2.

由特定的 致病变异引起[Jabs et al 1993, Janssen et al 2013]并且还与额外 MSX2 拷贝导致总体结构异常的有关[Kariminejad et al 2009]

3.

与 MSX2 上游非编码区微重复相关的经典锁骨发育不良 [Ott et al 2012]

鉴别诊断

孤立的扩大顶叶孔需要与颅骨骨化缺陷的其他原因相鉴别，包括脑膜脑膨出、脑室或蛛网膜囊肿； 异位神经胶质组织； 肿瘤； 头皮缺陷； 颅腔; 骨质疏松症; 局部炎症； 受伤; 和感染 [Lodge 1975, Currarino 1976, Pang & Lin 1982].

此外，需要将扩大顶叶孔与明确的关联（包括Table 4中描述的关联）区分开来。

Table 4

在伴孤立性顶叶扩大的常染色体显性遗传综合征的鉴别诊断中应考虑

疾病基因/遗传机制临床表现
Potocki-Shaffer 综合征 (OMIM 601224)近端11p 见 Genetically Related Disorders
ALX4相关额鼻发育不良 (OMIM 613451)ALX4见 Genetically Related Disorders
MSX2相关cleidocranial dysplasia (OMIM 168550)MSX2见 Genetically Related Disorders
Saethre-Chotzen syndromeTWIST1
  • 颅缝早闭综合征的特征是冠状缝早闭、面部不对称、上睑下垂和耳朵的独特外观
  • 食指和中指并指可出现
  • 扩大顶叶孔是一种不太常见的表现。
肢端额鼻骨发育不全 (OMIM 603671)ZSWIM6
  • 严重的额鼻发育不良和颅双裂/扩大的顶叶孔
  • 桡侧多指
  • 男性隐睾症

CDAGS 综合征（颅面发育不良伴泌尿生殖系统和皮肤异常；OMIM 603116）也可以考虑。 这种罕见的综合征的共同特征是冠状缝早闭和顶叶孔扩大、锁骨发育不全、肛门闭锁和皮肤发炎。 其相应的致病在 22q12-q13.

处理

初步诊断后的评估

为了确定被诊断患有顶叶孔扩大/颅双裂的个体的疾病程度和需求，建议进行以下评估（如果未作为导致诊断的评估的一部分进行）：

  •     颅骨平片
  •     带骨窗的头部 3D CT 扫描
  •     如果合适，使用 CT 或 MRI 扫描进行脑成像
  •     咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

治疗表型

扩大顶叶孔的处理通常是保守的。尽管顶叶骨缺损的手术闭合已被提倡和实施 [Kortesis et al 2003]，但它的作用是有争议的。考虑到颅骨缺损的良性自然史、随着年龄的增长而缩小的趋势以及头痛等症状是否得到改善的不确定性，该手术不太可能成为常规临床指征。然而，持续性颅双裂可能需要手术闭合 [Perlyn et al 2005].

应对症治疗相关的头痛或癫痫发作。

对大脑造成穿透性损伤的风险很小，但可能会引起焦虑。在大多数情况下，对父母、老师和孩子进行避免危险行为的教育就足够了。

要避免的药物/情况

如果中线骨缺损持续存在，应避免接触性运动。

评估有风险的亲属

有关为目的而对高危亲属进行测试的相关问题，请参阅Genetic Counseling。

怀孕管理

当产前发现大颅骨缺损时，应考虑分娩计划（例如，考虑使用头皮吸引器、镊子和/或产钳的适应症）。 选择性剖宫产可能理论会降低创伤性产伤的风险。

正在研究的疗法

在美国和欧洲的EU Clinical Trials Register中搜索ClinicalTrials.gov，以获取有关各种疾病和病症的临床研究信息。 注意：可能没有针对这种疾病的临床试验。

遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质、遗传方式和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。 以下部分涉及遗传风险评估以及使用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状况； 它并非旨在解决可能出现的所有个人、文化或道德问题，或替代与遗传学专业人士的咨询。 —编者。

遗传方式

孤立的扩大顶叶孔以方式遗传。

家庭成员的风险

的父母

  • 大多数被诊断患有顶叶孔扩大的人都有父母。

  •   的顶叶孔扩大可能是由于de novo 所致。由新发致病变异引起的病例比例似乎很小。 
  • 对具有明显de novo 的父母进行评估的建议包括体格检查、头骨放射学检查，如果在先证者中发现 MSX2 或 ALX4 变异，则进行。
  • 如果在中发现的不能在父母任何一方的白细胞 DNA 中检测到，可能的解释包括先证者的de novo致病性变异或父母的。虽然理论上可能，但没有报告生殖系嵌合体的实例。
  • 一些被诊断为顶叶孔扩大的个体的家族史可能由于未能识别家庭成员的疾病或降低而呈现阴性。因此，除非对 的父母进行了适当的临床评估和 ，否则无法确认明显的阴性家族史

的同胞。先证者同胞的风险取决于先证者父母的临床/遗传状况：

的后代。顶叶孔扩大个体的每个孩子有 50% 的机会遗传顶叶孔扩大相关的。

其他家庭成员。对其他家庭成员的风险取决于 '父母的状况：如果父母是或在先证者中发现了，则他或她的家庭成员处于危险之中。

相关遗传咨询问题

当在具有或内婚背景的家庭中确定扩大顶叶孔时，应考虑ALX4（理论上是 MSX2）致病性变异导致严重多发畸形的风险（见Genetically Related Disorders）。

具有明显de novo 的家族的注意事项。当具有 遗传病的的父母都没有先证者的致病性变异或疾病的临床证据时，致病性变异很可能是新发的。但是，也可以探索非医学解释，包括或生育（例如，辅助生殖）和未公开的收养。

家庭计划

  •     确定遗传风险和讨论产前检测可用性的最佳时间是在怀孕前。
  •     向或有风险的年轻人提供（包括讨论对后代的潜在风险和生殖选择）是合适的。

DNA 银行是存储 DNA（通常从白细胞中提取）以备将来使用。因为将来测试方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解可能会有所改善，所以应该考虑储存个体的 DNA。

产前检测和胚胎植入前基因检测

分子遗传学检测。一旦在 家庭成员中鉴定出导致顶叶孔扩大的，就可以对风险增加的妊娠进行产前检测和preimplantation genetic testing。然而，鉴于通常是良性的预后，预计此类请求将非常罕见。

胎儿成像。在妊娠 18 至 20 周时进行详细的胎儿超声检查，通常可以检测出胎儿顶叶孔扩大的风险为 50%；胎儿 MRI 也是一种选择 [Chung et al 2010, Saraç Sivrikoz et al 2016]。此信息可能对分娩计划有用（请Pregnancy Management).

医疗专业人员和家庭内部对于产前检测的使用可能存在观点差异，特别是如果考虑进行检测是为了终止妊娠而不是早期诊断。虽然大多数中心会认为有关产前检测的决定是父母的选择，但讨论这些问题是适当的。

资源

GeneReviews 工作人员选择了以下特定疾病和/或支持组织和/或登记处，以造福患有这种疾病的个人及其家人。 GeneReviews 不对其他组织提供的信息负责。 有关选择标准的信息，请单击 here.

  • Children's Craniofacial Association (CCA)
    13140 Coit Road
    Suite 517
    Dallas TX 75240
    Phone: 800-535-3643 (toll-free)
    Email: contactCCA@ccakids.com
  • Face Equality International
    United Kingdom
    Email: info@faceequalityinternational.org

分子遗传

Molecular Genetics 和 OMIM 表格中的信息可能与 GeneReview 中其他地方的信息不同：表格可能包含更新的信息。 —编者。

Table A

扩大顶叶孔：基因和数据库

基因
染色体定位
蛋白质
Locus-Specific DatabasesHGMDClinVar
ALX411p11 - .2Homeobox protein aristaless-like 4ALX4 databaseALX4ALX4
MSX25q35 - .2Homeobox protein MSX-2MSX2 databaseMSX2MSX2

数据来自以下标准参考：来自HGNC的基因; 来自OMIM的染色体位点，基因座名称，关键区域，互补组; 来自UniProt的蛋白质。有关提供链接的数据库（Locus Specific，HGMD）的描述，请单击此处here.

Table B

扩大顶叶孔的 OMIM 条目 (View All in OMIM)

123101MSH HOMEOBOX 2; MSX2
168500PARIETAL FORAMINA 1; PFM1
605420ARISTALESS HOMEOBOX 4; ALX4
609597PARIETAL FORAMINA 2; PFM2

分子发病机制

ALX4 和 MSX2 编码不同发育过程所需的 Alx 和 Msx 同源域蛋白家族的成员。在人类中，头骨似乎对其剂量特别敏感。在没有 ALX4 的情况下，中位面部发育、毛囊生长和生殖器发育也会受到影响。

发病机制。对于 ALX4 和 MSX2，任何地方的全缺失、移码或nonsense变异，以及在一定程度上，同源域内的变异可能主要导致功能丧失并导致顶叶孔扩大因为。同源域中的某些错义变异或其他复杂变化，特别是在 ALX4 中，也可能具有 效应，可以解释杂合性中更广泛的表型（参见 Genetically Related Disorders）。颅缝早闭中的 MSX2 错义变异涉及特定的同源域残基。有证据表明这些可以稳定 DNA 结合[Ma et al 1996].

Table 5

扩大顶叶孔：基因特异性实验室技术考虑

基因 1
关注
ALX4无
MSX2经处理的 MSX2, MSX2P1, 定位于 17q22, 在 OR4D1  
1.

基因按字母顺序排列。

Table 6

扩大顶叶孔：基因的致病变异

基因 1
参考序列
DNA 核酸改变
蛋白质改变
评论 [参考]
ALX4NM_021926 - .4c.646C>Gp.Arg216Gly伴有/轻度鼻裂 [Altunoglu et al 2014]
MSX2NM_002449 - .4c.443C>Ap.Pro148His与/颅缝早闭有关 [Jabs et al 1993]
c.443C>Tp.Pro148Leu与/颅缝早闭有关 [Florisson et al 2013, Janssen et al 2013]

关于变异分类的注意事项：表中列出的变异由作者提供。 GeneReviews工作人员尚未独立验证变异的分类。
关于命名法的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会(varnomen - .hgvs.org)的标准命名惯例。 有关术语的解释，请参见Quick Reference。


1.

基因按字母顺序排列。

参考文献

引用文献

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章节备注

致谢

感谢牛津医学遗传学实验室的 Tracy Lester 和 Helen Lord 整理并提供临床检测服务数据。

更新记录

  •      2019 年 11 月 27 日 (bp) 实时发布全面更新
  •      2012 年 11 月 8 日（我）实时发布全面更新
  •      2010 年 3 月 30 日（我）实时发布全面更新
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  •      2004 年 5 月 26 日 (aw) 修订：产前检测可用
  •      2004 年 3 月 30 日 (ca/me) 实时发布综述
  •      2004 年 1 月 13 日 (aw) 初稿提交