【初稿】 Branchiootorenal Spectrum Disorders

Branchiootorenal Spectrum Disorders

鳃耳肾谱系疾病
英文原文链接

, MD
Director, Molecular Otolaryngology and Renal Research Laboratories
Sterba Hearing Research Professor of Otolaryngology
Professor of Otolaryngology, Pediatrics, and Internal Medicine, Division of Nephrology
Carver College of Medicine
University of Iowa
Iowa City, Iowa

翻译者：杨冰雨,卢宇

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2022-07-10 06:30:47.

概述

临床特征:


鳃耳肾谱系疾病(BORSD) 的主要特征有：与外耳、中耳、内耳畸形相关的传导性、感音神经性或混合性耳聋；鳃裂瘘管或鳃裂囊肿；严重程度从轻度肾发育不良到双侧肾发育不全。其中部分患者会进展至终末期肾病（ESRD）。

极端的表型异质性可以发生在同一患者的不同侧，或者同一个家庭中不同受累患者中，包括鳃弓异常、耳畸形、耳聋、肾脏畸形是否外显、病变类型以及程度的差异。


诊断/检测：



鳃耳肾谱系疾病的诊断基于临床特征。它的诊断建立于具有相应临床特征和/或携带鉴定的EYA1、SIX1或SIX5基因的致病变异。

管理：





症状的治疗：切除鳃裂囊肿/瘘管，配合相应的听力训练，并制定适宜的针对听力受损患者的教育计划。可考虑行外耳道成形术来矫正闭锁的外耳道。药物和手术可用以治疗膀胱输尿管的反流，以防止进展成为终末期肾病 (ESRD)。ESRD 可能需要肾移植。

监测：每半年进行一次听力损失的评估，每年进行一次听力测试，评估听力损失的进展；由肾脏科医生和/或泌尿科医生进行半年/年度检查，监测肾功能以防止其进展为 ESRD。

应避免的药剂/环境因素：肾毒性药物。

针对有患病风险的亲属的评估：应对有患病风险的亲属进行听力损失和肾脏是否受累的筛查，以便及早诊断和治疗。

遗传咨询

： 


BORSD 以方式遗传。 个体的后代有 50% 的风险遗传致病性变异。一旦在受累的家庭成员中鉴定出，有必要在对有风险的家庭成员进行孕期产前诊断和。









GeneReview适用范围


鳃耳肾谱系疾病包含的表型
  • 鳃耳肾(BOR)综合征
  • 鳃耳综合征(BOS)

关于同义和曾用名称，见命名规则。







诊断

鳃耳肾谱系疾病包括鳃耳肾(BOR)综合征和鳃耳综合征 (BOS)，这两种综合征在表型上的区别仅在于是否合并肾脏异常。很多经确诊的家庭中个体的临床表现符合BOR综合征的诊断，但是这些家庭中其他受累个体的的临床表型则仅符合BOS的诊断 []。因此，这两个综合征最好被合并称之为鳃耳肾谱系疾病。

提示性特征

有以下特征的患者应怀疑患有鳃耳肾谱系疾病 (BORSD)，见表1：

Table 1.

鳃耳肾谱系障碍的主要和次要诊断标准

主要标准次要标准
  • 第二腮弓异常
  • 耳聋
  • 耳前瘘管
  • 耳廓畸形
  • 肾脏异常
  • 外耳道异常
  • 中耳异常
  • 内耳异常
  • 副耳
  • 其他：面部不对称、上颚异常

在缺少家族史的情况下，必须具备三个及以上的主要标准或两个主要标准和两个次要标准(表1)，才能临床诊断为BORSD  []。

第二鳃弓异常

  • 鳃裂瘘管会在胸锁乳突肌前方出现一个针尖样开口，通常位于颈部的下三分之一处。
  • 鳃裂囊肿主要表现为胸锁乳突肌下的可以摸到的肿块，通常位于舌骨水平以上。

耳科表现

  • 耳聋：程度从轻度到极重度；类型有传导性、感觉神经性或混合性（见耳聋和遗传性听力损失概述）
  • 耳前瘘管
  • 耳廓畸形（低位耳、垂耳）
  • 副耳
  • 外耳道异常：闭锁或狭窄
  • 中耳异常：听小骨畸形、错位、脱位或固定；中耳腔缩小或畸形
  • 内耳异常：耳蜗发育不全；耳蜗和前庭导水管扩大；外半规管发育不全 [, ]

肾脏异常

  • 肾发育不全、发育不良、发育障碍
  • 输尿管-盆腔交界处 (UPJ) 梗阻
  • 肾盏囊肿/憩室
  • 肾盂扩张、盆腔扩张、肾积水和膀胱输尿管反流

 备注：当有家族成员确诊时，患者仅符合一个主要标准即可诊断BORSD[]。

建立诊断

BORSD患者的诊断需要符合提示性特征列表中的临床特征和/或鉴定出表2中列出的某一基因的 。

分子遗传学检测方法包括靶向检测（多基因组合）和综合的检测（分析、、外显子组芯片、全），具体使用哪种方式则取决于.。

基因靶向检测要求临床医生提前确定好可能涉及的，而检测则不需要。因为鳃耳肾谱系疾病的涉及多器官系统，表现出提示性特征列表中的独特表型的的患者倾向于使用基因靶向检测进行诊断（见选项1），而那些表现出非典型表型且无法临床诊断为鳃耳肾谱系疾病的患者则更有可能使用基因组检测的技术进行诊断（参见选项2）。

选项1


当表型和实验室检查提示诊断为鳃耳肾谱系疾病时，建议使用多基因靶向测序。

包括EYA1, SIX1, SIX5以及其他相关基因（见鉴别诊断）的多基因靶向测序鉴定该疾病的遗传学病因的成本最为理想，但是也限制了一些的变异以及位于其他不能解释潜在表型的基因上的致病性变异的检出。备注：（1）多基因靶向测序中包含的基因和基因检测的诊断因实验室而异，并且可能随时间而变化。(2) 一些多基因靶向测序中可能包含与本文讨论的疾病无关的基因。(3) 实验室的定制设计基因组和/或定制的基于表型的分析、临床医生指定的基因等因素可能影响候选基因的选择。(4) 多基因靶向测序可能会使用、 缺失/重复分析和/或其他非基于序列的检测方式。

对于这种疾病，还建议使用包括缺失/重复分析的多基因靶向测序（参见 表 1）。

可点击此处获得多基因靶向测序的介绍，临床医生想获得更多关于遗传学检测的详细信息可以点击此处。

选项2


由于患者表现出非典型表型特征且无法临床诊断为鳃耳肾谱系疾病时，综合的测序（不需要临床医生确定可能涉及哪些基因）是最佳选择。最常使用外显子组测序的方法；也可能使用基因组测序。

如果无法诊断时，可以考虑使用外显子组芯片的方式（当临床资源可获得时）。

有关综合测序的介绍，请单击此处此处.。临床医生想获得有关订购基因组检测的更多详细信息，请参见此处此处.。

Table 2.

鳃耳肾谱系疾病(BORSD)的分子遗传学检测

基因 1, 2归因于该基因致病变异导致BORSD的比例可检测到的致病变异3的比例 
序列分析4靶向基因缺失/重复分析5 
EYA140% 680% 620% 6
SIX12% 7100% 7未知 8
SIX52.5% 9100% 9未知 8
未知 10>50%NA
1.

基因按字母顺序列出。

2.
3.

有关在该中检测到的等位基因变异的信息，请参阅分子遗传学。

4.

测序分析鉴定出良性、可能良性、、可能致病或致病的变异。致病性变异可能包括小的基因内缺失/插入和、无义和变异；一般来讲，不会检出到或全缺失/重复。有关结果解释中需要考虑的问题，请单击此处。

5.

基因靶向缺失/重复分析检测基因内缺失或重复。使用的方法包括定量 PCR、长片段 PCR、多重连接依赖性探针扩增 (MLPA) 和被设计用于检测单缺失或重复的-靶向芯片。

6.
7.

在未检出EYA1或SIX5 的247名BORSD无血缘关系患者中，有10名(4.0%)发现了杂合致病性变异[]。这种患病率意味着SIX1致病变异约占 BORSD 病例的 2%。

8.

没有关于靶向缺失或重复分析检测率的数据

9.

在未检出EYA1或SIX1 致病性变异的 95 名 BORSD 无血缘关系患者中，有 5 名 (5.2%) 发现了杂合[]；这些数据表明BORSD患者的SIX5突变率不到 2.5%。

10.






临床特征

临床描述

鳃耳肾谱系疾病 (BORSD) 中的鳃弓、耳部、听力学和肾脏异常的外显率、严重程度和类型，就算是在同一个家系的个体之间，也存在较大差异。

第二鳃弓异常：包括包括鳃裂囊肿或窦道（颈瘘）（50%）。囊肿可能会感染，窦道可能会流脓。

耳科学相关表现：超过 90% 的 BORSD [ Chang et al 2004 ] 患者的耳科表现包括

  • 听力下降 (>90%) []
    • 类型：混合性(52%)，传导性(33%)，感音神经性(29%)
    • 严重程度：轻度 (27%)、中度 (22%)、重度 (33%)、极重度 (16%)
    • 非进行性（~70%），进行性（~30%，与CT扫描中发现的前庭导水管扩大相关）[Kemperman et al 2004]
  • 耳廓异常
    • 耳前瘘管 (82%)
    • 垂耳畸形 (36%)
    • 副耳 (13%)
  • 外耳道异常：闭锁或狭窄 (29%)
  • 中耳异常：听小骨畸形、错位、脱位或固定；中耳空间缩小或畸形
  • 内耳异常，表现多变：

肾脏异常：肾脏畸形可以是单侧或双侧的，并且可以以任何组合发生。最严重的畸形会导致流产（因为双侧肾发育不全导致）或新生儿死亡；ESRD晚期则可能需要透析或肾移植。

尽管肾脏异常很常见，但是除非所有个体都接受静脉肾盂造影或肾脏超声检查，不然真正的发病率很难确定。在一项研究中，21 名患者接受了这两项测试中的一项，其中 67% 的人发现了肾脏异常 [Chang et al 2004] ，包括以下内容：

  • 肾发育不全 (29%)、发育缺陷 (19%)、发育不良 (14%)
  • 输尿管-盆腔交界处 (UPJ) 梗阻 (10%)
  • 肾盏囊肿/憩室 (10%)
  • 肾盏扩张、盆腔扩张、肾积水和膀胱输尿管反流（各 5%）

其他发现[Chang et al 2004]

  • 泪管发育不全
  • 短腭或腭裂
  • 下颌后缩
  • 甲状腺功能正常甲状腺肿
  • 面神经麻痹
  • 味觉流泪

基因型-表型关联

BORSD的-关联尚未确定。事实上，已经鉴定出了一些携带分离的SIX1致病变异并表现出广泛的家族内表型变异性的家系。例如，在一个家系中，有18个听力损失且均携带SIX1 p.Tyr129Cys突变的患者，其中6 人有耳前瘘管， 3 人有鳃裂囊肿，还有 2 人患有肾癌[Ruf et al 2004]。在一个突尼斯的小家系中 [Mosrati et al 2011]，有5名中度至重度混合性或感音神经性听力损失的患者携带SIX1 p.Glu125Lys 突变，其中4人有耳前瘘管，但都没有合并鳃、肾或颞骨异常。这些报道提示，遗传背景和随机因素影响家族内表型异质性，使得无法确认基因型-表型关联。

外显率

基于大家系的详细临床研究，鳃耳肾谱系疾病似乎具有 100% 的，然而表现度是高度可变的 [Chang et al 2004]。

命名规则

BOR 综合征一开始被称为Melnick-Fraser 综合征。虽然表型描述法适用于 BOR、BOS 甚至鳃耳管 (BOU) 综合征，但必须根据相关的分子遗传学证据来考虑它们之间的临床表现差异。单一家庭中的患者可能会合并各种表型。因此，术语“鳃耳肾谱系疾病”已经取代了旧的描述名称。

患病率

鳃耳肾谱系疾病的患病率目前尚不清楚。1976 年，GR Fraser 调查了 3,640 名有严重听力损失的儿童，发现只有 5 名 (0.15%) 儿童有鳃裂瘘和耳前瘘管的家族史 (1:700,000) [Fraser 1976]。四年后，Fraser 等人[1980]调查了蒙特利尔 421 名听障学校就读的儿童耳前瘘管和鳃裂瘘发病率，确定了 19 名患有耳前瘘管的儿童；其中两人同时也有鳃裂瘘。9 个孩子的父母同意参加进一步的听力学检查和静脉肾盂造影检查，并证实BORSD在四个家系中是分离的，因此作者估计 BORSD 的患病率为 1:40,000，或大约2%的极重度耳聋儿童。有趣的是，Morisada 等人 [2014]报道，在2009-2010 年期间，全日本的诊所中仅发现了 250 名 BORSD 患者（95% 置信区间，170-320），这提示BORSD的患病率存在​​种族差异。根据作者在分子耳鼻喉和肾脏研究实验室 (MORL) 的经验，对 3,379 名听力损失患者的遗传原因进行筛查（无排除标准），诊断率为 42.4%（1,434 人已确定听力损失的遗传原因）；1,434 人中有 25 人 (1.7%) 患有 BORSD [Smith，未发表的数据]。




遗传相关(等位基因)疾病

EYA1

  • 耳面颈(OFC) 综合征(OMIM 166780)是一种有显著临床特征的罕见病，表现为长脸、窄鼻、高拱形上颚、垂耳、长颈、倾斜的肩膀和锁骨、翼状肩胛骨、低位和侧置肩胛骨、法洛四联症和听力损失，有报道其致病变异是一种包含EYA1的，因此解释了与BORSD表型相重合的现象 [Rickard et al 2001]。然而也有报道携带EYA1中典型剪接位点杂合变异的患者具有 OFC 综合征表型，因此在EYA1中的单核苷酸替代也可以导致OFC 综合征 [Estefanía et al 2006]。但是考虑BORSD的大量患者中有多种EYA1致病变异，都没有表现出OFC综合征典型的症状，这个结论可能需要谨慎的解读。Estefanía 等人的遗传学检测仅限于 EYA1编码区外显子的扩增和测序，这些遗传分析不足以支持他们的结论。
  • 先天性眼前节异常伴或不伴白内障(OMIM 602588)，已经有报导称在3位携带EYA1致病突变的患者中有这种眼部表型，其中两个人有 BORSD 的其他特征，这表明眼部异常可能是 BORSD 的偶发特征[Azuma et al 2000]。

SIX1

SIX1位于 DFNA23基因座(OMIM 605192)，定位于14q21-q22。在鉴定为 DFNA23 的家族中，在SIX1中发现了一个，该患者也有一个发育不良的左肾，伴有膀胱输尿管反流和进行性肾功能衰竭，与 BORSD 的诊断一致 [Salam et al 2000]。

SIX5.

 SIX5，除了本文中讨论的表型外，没有其他表型与 SIX5 中的致病性变异相关。





鉴别诊断

目前已经描述了超过 400 种具有听力损失表型的遗传性综合征 [Toriello & Smith 2013, Korver et al 2017]。尽管鳃耳肾谱系疾病具有独特的 ，很容易在大家系中被鉴别出来，但在小家系中建立诊断会很困难。请参阅遗遗传性听力损失和耳聋概述。




管理

初步诊断后的检查

为了确定被诊断的鳃耳肾谱系疾病患者的病情和相关医疗需求，建议参考本节中总结的评估内容（如果还未在建立诊断的过程中检查过）：

  • 第二鳃弓异常：颈部瘘管的检查：如果在舌骨水平以上、胸锁乳突肌下的区域触及肿块，建议行颈部的CT检查。
  • 耳科检查
    • 对听力进行全面评估，包括ABR、耳声发射，纯音测听（详见遗传性听力损失和耳聋概述）
    • 若听力下降呈现渐进性或波动性，可行颞骨CT检查
  • 肾脏异常：肾脏超声检查和/或排泄性尿路造影（静脉肾盂造影）检查；肾功检查；BUN和肌酐检验；尿液分析
  • 其他：可咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

对症治疗

推荐治疗

  • 第二鳃弓异常：手术切除鳃裂囊肿/瘘管。
  • 耳科异常
    • 配合适当的听力训练。
    • 为听力受损者制定合适的教育计划
    • 考虑进行外耳道成形术以矫正外耳道闭锁；然而，BORSD患者合并中耳异常（例如，覆盖卵圆窗的面神经）可能会影响治疗效果，可以通过颞骨轴位和冠状位薄层CT图像来评估术前中耳的状态。
  • 肾脏异常
    • 常规方式治疗肾脏和泌尿系统的异常
    • 如果已发现肾脏异常（如膀胱输尿管反流），可以通过药物和手术治疗的方式进行干预，防止进展成为终末期肾病。
    • 如果已经进展成为终末期肾病，则考虑肾移植。

监测

耳科和肾脏异常应使用如下监测措施。

耳科异常：持续的听力学检查监测听力下降的进展：

  • 由一位熟悉遗传性听力损失的医生每年进行检查
  • 每半年进行听力损失的评估、每年进行听力测试，以评估听力下降是否是稳定的（如果呈现波动性或进展性，则需要更频繁的检查）

肾脏异常：根据肾功能水平和肾和/或集合系统畸形的类型，由肾病科医师和/或泌尿科医师进行半年/每年检查。

药物/环境规避

肾功能异常的患者应谨慎服用可能损害肾功能或需要正常肾功能才能清除的药物（即抗生素和镇痛剂）。

亲属风险评估

对于无症状亲属的BORSD患病风险，可评估其是否存在可治疗和/或可能的进行性耳科和/或肾脏异常，评估可以包括：

  • 如果家族中的 是已知的，则进行分子遗传学检测；
  • 如果家族中的 未知，则进行全面的体格检查（包括听力评估和肾脏影像学和功能研究） 。

有关为 目的而对高危亲属进行检测的相关问题，请参阅遗传咨询。

正在研究的治疗方法

在美国的临床试验注册中心ClinicalTrials.gov、欧洲的临床试验注册中心www.ClinicalTrialsRegister.eu搜索以获取更多有关各种疾病和病症的临床研究的信息。注意：可能没有针对这种疾病的临床试验。




遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传病的病程、遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。接下来这一节讨论遗传风险的评估，以及利用家族史和基因检测来确定家庭成院的遗传状况。本节的目的不是解决个人可能面临的全部个体、文化的或道德的问题，或代替遗传学专家的咨询。 —ED.

遗传方式

鳃耳肾谱系障碍 (BORSD) 的遗传方式是。

家庭成员的风险

的父母

  • 大约90%鳃耳肾谱系疾病患者的父母都有受累
  • 鳃耳肾谱系疾病的致病原因可能是由于EYA1、SIX1或SIX5的新发引起的。大概10%的患者是由新发致病变异引起的。
  • 建议对携带新发的父母进行，父母应进行耳聋，耳前瘘管，泪道狭窄，鳃裂瘘管和/或囊肿，肾缺如等检查。
  • 如果在父母的血液DNA中没有检测到，有两种可能，一是先证者携带的致病性变异是新发变异，二是该致病性变异在父母中为 (尽管目前还没有胚系嵌合的相关报道，但仍具有可能性)。
  • 尽管大多数诊断为BORSD的患者父母是 ，但由于鉴别受累家族成员的难度，家族史可能是阴性的。因此，只有在对父母进行适当的评估后，才能确认无家族史。

的同胞：先证者同胞的风险取决于先证者父母的临床/遗传情况：

  • 如果父母一方是BORSD患者，则每个同胞患病的风险为 50%。但是遗传了致病性变异的同胞患病的严重程度无法被精准的预测，因为即使在同一个家庭中表型也存在极大差异。
  • 如果父母无临床表型，并且在中发现的EYA1、SIX1或SIX5不能在父母任何一方的白细胞 DNA 中检测到，由于理论上父母的可能性，同胞的 估计为 1%。[Rahbari et al 2016]

的后代

  • BORSD患者的每一个孩子都有50%的几率遗传到EYA1, SIX1, 或SIX5的。
  • 由于疾病的高度可变，甚至在同一个家庭中都无法预测患病的严重程度。

家庭其他成员. 其他家庭成员的风险取决于父母的状态：如果父母中一个，他/她的家庭成员就会有患病风险。

亲属相关问题的遗传咨询

见管理，亲属的风险评估，以便及早诊断和治疗。 

携带明显新发 的家庭的注意事项：当病的 的父母都既没有检出致病性变异也没有表现出该病的临床学证据时，该致病性变异很可能是新发的。然而，也可以考虑一些非医学情况，比如 或母亲（例如，辅助生殖）和未公开的收养。

生育计划

  • 确定遗传风险、明确携带者状况、讨论产前检测/胚胎植入前遗传学检测可行性的最佳时间是在怀孕前。

  • 对、携带的、或有可能是携带者的年青的成年人，提供恰当的 （包括讨论对后代和生育方式选择的潜在风险）。

DNA库 是对未来可能使用的DNA的储存（通常是从白细胞里面提取的）。由于检测方法，我们对于基因的理解，等位突变以及疾病可能在未来发生改变，应该考虑纳入个体的DNA进入库中。 

产前检测和胚胎植入前检测

分子基因检测，只有在家庭成员中鉴定了致病性变异，才有可能进行产前诊断和。

胎儿超声检测，对于罹患BORSD 风险增加的胎儿，应考虑在妊娠 16-17 周进行产前超声检查以评估其明显的肾脏畸形和/或宫内羊水过少。

注意：胎龄是从最后一次正常月经期的第一天开始计算的月经周期或通过超声测量计算的具体数值。

虽然大家普遍接受对双侧肾发育不全等重大疾病进行产前检查的重要性，但是针对于BORSD的情况进行产前检查可能存在一些问题，其可变的外显率使准确地评估哪些表型会发生以及具体的轻重程度基本不可能，虽然大多数医疗中心将做产前检查的决定权交给父母，但是有关这些问题的讨论是有意义的。






资源

GeneReviews的工作人员选择了以下特定疾病和/或支持组织和/或登记处，以使该疾病患者及其家人受益。GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。有关选择标准的信息请点击这里。

  • American Society for Deaf Children (ASDC)
    800 Florida Avenue Northeast
    Suite 2047
    Washington DC 20002-3695
    Phone: 800-942-2732 (Toll-free Parent Hotline); 866-895-4206 (toll free voice/TTY)
    Fax: 410-795-0965
    Email: info@deafchildren.org; asdc@deafchildren.org
  • BabyHearing.org
    This site, developed with support from the National Institute on Deafness and Other Communication Disorders, provides information about newborn hearing screening and hearing loss.
  • Children's Craniofacial Association (CCA)
    13140 Coit Road
    Suite 517
    Dallas TX 75240
    Phone: 800-535-3643 (toll-free)
    Email: contactCCA@ccakids.com
  • Face Equality International
    United Kingdom
    Email: info@faceequalityinternational.org
  • Kidney Foundation of Canada
    310-5160 Decarie Blvd.
    Montreal Ontario H3X 2H9
    Canada
    Phone: 800-361-7494 (toll-free); 514-369-4806
    Fax: 514-369-2472
    Email: info@kidney.ca
  • National Association of the Deaf (NAD)
    8630 Fenton Street
    Suite 820
    Silver Spring MD 20910
    Phone: 301-587-1788; 301-587-1789 (TTY)
    Fax: 301-587-1791
    Email: nad.info@nad.org
  • National Kidney Foundation (NKF)
    30 East 33rd Street
    New York NY 10016
    Phone: 800-622-9010 (toll-free); 212-889-2210
    Email: info@kidney.org

分子遗传学

分子遗传学和OMIM的表格中的信息可能与GeneReview中其他部分的信息存在差异：表格中可能提供了更新的信息。—ED

Table A.

鳃耳肾谱系病：基因和数据库

基因

染色体定位

蛋白质

位点特异性数据库

HGMDClinVar
EYA18q13 - .3Eyes absent homolog 1EYA1 databaseEYA1EYA1
SIX114q23 - .1Homeobox protein SIX1SIX1 databaseSIX1SIX1
SIX519q13 - .32Homeobox protein SIX5SIX5 databaseSIX5SIX5

数据来源于以下参考标准：来自于HGNC；来自于OMIM；蛋白质来自于UniProt。有关提供了链接数据库(位点特异性数据库、HGMD、ClinVar)的介绍，点击这里。

Table B.

鳃耳肾谱系病的OMIM链接(在OMIM中查看所有)

113650BRANCHIOOTORENAL SYNDROME 1; BOR1
600963SIX HOMEOBOX 5; SIX5
601205SIX HOMEOBOX 1; SIX1
601653EYA TRANSCRIPTIONAL COACTIVATOR AND PHOSPHATASE 1; EYA1
602588BRANCHIOOTIC SYNDROME 1; BOS1
608389BRANCHIOOTIC SYNDROME 3; BOS3
610896BRANCHIOOTORENAL SYNDROME 2; BOR2

分子遗传学机制

脊椎动物 的Eya 家族包含四个转录激活因子，它们在保守的调控层次中与其他蛋白质相互作用，以确保胚胎的正常发育。

so的脊椎动物同源物是Six 家族的成员，与Eya蛋白有类似的连接模式，包括诱导合成蛋白复合体的核，Six1和Six5通过辅助因子发挥转激活和转录抑制子的功能，并参与器官发生的调节[Silver et al 2003, Li et al 2004, Bricaud & Collazo 2006, Hoskins et al 2007]。

Eya蛋白质具有磷酸酶活性，因此是特异性的启动子转录辅激活因子。 Eya蛋白质是 Six-Eya-Dach 调节通路的一部分，它确立了一种具有磷酸酶功能的募集辅激活剂功能的分子机制（在本例中指的是Eya），从而对靶基因起抑制作用。Six1在基因的转录过程中起到抑制剂或激活剂的作用，至少部分起到了募集相应的辅酶因子的作用。Dach的募集与与辅阻遏物的活性有关，而Eya的募集与共激活剂的活性有关。Eya的共激活剂活性取决于其磷酸酶活性，它逆转了 Dach 的辅阻遏物活性并且促进其他共激活剂的聚集[Li et al 2003].。

EYA1基因的结构


EYA1由 16 个编码外显子组成，其总长度超过 156 kb。它至少有四个可变剪接的转录本。有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见表 A，基因。

5'外显子（外显子1和外显子1的3'端）产生一个 (ORF），可以在EYA1的氨基端添加超过156个氨基酸；然而，尚未得知这个序列是否会被翻译。EYA1中的的 17 个内含子大小从 0.1 到 27.5 kb不等[Orten et al 2008]。

致病性变异：已经确定了超过 80 种位于EYA1 的可导致 BORSD 的致病性变异[Kumar et al 1998]。包括无义 [Kumar et al 1998]、错义、移码[Kumar et al 1998]、变异以及编码序列和上游调控元件的大片段缺失和插入。据报道，有一个包含EYA1基因的约 2.7 Mb的大片段 是 BORSD 的相对常见病因。这种缺失的断点位于 ERV1 逆转录病毒家族的长末端重复元件中 [Sanchez-Valle et al 2010, Brophy et al 2013]。这种仅影响上游元件的缺失不太常见，但很可能成为逐渐被认可的 BORSD 病因 Sanggaard et al 2007, Ishihara et al 2008, Maharana et al 2017]。

所有的致病变异都影响至少两种EYA1。此外， 12 中的致病性变异，在EYA1最短的转录本 EYA1D(NM_172059.3)是被跳过的 ，这一现象表明实现EYA1 的功能需要较长的转录本 [Orten et al 2008]。

正常：蛋白产物由转录本 EYA1A(NP_742057.1；559 个氨基酸）和 EYA1B (NP_742055.1；592 个氨基酸）编码，仅在其 N 端区域有所不同。EYA1C (NM_000503.5)有两个重叠的开放阅读框 (ORF)。其中一个开放阅读框被预测与 EYA1B 的相同；然而，这个开放阅读框的第一个终止密码子上游有额外的 369 个核苷酸，其5' UTR 的变异和可变 与EYA1基因的表达的多方面一致，这尤其重要，因为该蛋白质产物对内耳、肾脏和鳃弓发育有很重要的作用[Ishihara et al 2008, Maharana et al 2017]。

EYA1 蛋白的结构包括一个高度保守的 271 个氨基酸羧基末端，被称为 eya 同源区 (eyaHR) 和一个位于氨基末端的更加分散的富含脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸 (PST) (34%-41%) 的反式激活，被称为eya 可变区（eyaVR）。 [Zhang et al 2004]。

异常. EYA1中的一些致病变异产生的蛋白会被迅速地降解，这意味着 效应会导致 BORSD[Zhang et al 2004]。这符合一些 BORSD 家系中 EYA1 的一个等位基因存在大片段缺失的情况。根据果蝇发育系统的体内研究的数据，其他致病性 变异也会影响磷酸酶或转录功能[Mutsuddi et al 2005]。这些不同类型的变异预测会导致表型差异。

SIX1

基因结构。 SIX1 转录本长度1,376 bp ，包含两个外显子。有关 和蛋白质信息的详细信息，请参见表 A，基因。

致病性变异。已报道了八种SIX1的致病性变异[Ruf et al 2004, Ito et al 2006, Kochhar et al 2008]。其中，c.328C>T，在来自多个种族的六个无血缘关系的家庭中被检测到[Kochhar et al 2008]。

Table 3.

本文中讨论的SIX1致病变异

DNA核苷酸改变

预测的蛋白改变

参考序列

c.50T>Ap.Val17GluNM_005982 - .3
NP_005973 - .1
c.317T>Gp.Val106Gly
c.328C>Tp.Arg110Trp
c.334C>Tp.Arg112Cys
c.373G>Ap.Gly125Lys
c.386A>Gp.Tyr129Cys
c.397_399delGAGp.Glu133del

有关变异的分类的备注：表中列出的变异由作者提供。GeneReviews工作人员尚未独立验证变异的分类


有关命名法的备注：GeneReviews遵循人类基因组变异协会 (varnomen - .hgvs.org). 的标准命名。有关命名法的说明，请参阅快速参考。

正常：SIX1是人类 SIX 基因家族(SIX1-SIX6 )的六个成员之一。与该家族中的每个编码蛋白一样，同源蛋白 SIX1 也拥有与DNA 结合所必需的保守的 SIX结构域和同源。SIX1是内耳、鼻、胸腺、肾脏和骨骼肌正常发育所必需的基因，靶向直系同源Six1的小鼠有这些器官的异常 [Ando et al 2005]。

异常：几种SIX1致病变异的功能学特征显示它们似乎具有以下影响 [Ohto et al 1999, Ruf et al 2004, Patrick et al 2009]：

  • 无法形成 SIX1-EYA1 复合物，从而阻止核定位（如 p.Val17Glu）
  • 破坏 SIX1-EYA1 复合物与DNA 结合（如 p.Val106Gly、p.Arg110Trp、p.Arg112Cys、p.Tyr129Cys、p.Glu133del）

迄今为止，还没有报道过与 BORSD表型相关的 变异[Ruf et al 2004]。如其 pLI 评分 (Exome Aggregation Consortium [ExAC]) 所示，这些观察到的现象与对功能丧失的不耐受性一致。pLI（功能丧失不耐受的概率）评分反映了对功能丧失不耐受的概率 [Samocha et al 2014]。

SIX5

基因结构： SIX5 转录本长度3,145 bp，含有三个外显子 。有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见表 A,，基因。

致病性变异：在 95 名无血缘关系的BORSD患者中有5 名鉴定出SIX5的致病性变异，其中至少有四种致病性变异是已知的 [Hoskins et al 2007]。值得注意的是，Krug 等人 [2011] 报道的 p.Thr552Met 变异与表型在一个有三个个体的小家庭中共分离；但是，其中的每个人也同时携带了 EYA1 的部分，使SIX5突变的致病性影响（如果有的话）的解释变得可疑（见表 4）。

Table 4.

本文中讨论的SIX5致病性变异

DNA核酸改变

预测的蛋白改变

参考序列

c.472G>Ap.Ala158ThrNM_175875 - .3
NP_787071 - .2
c.886G>Ap.Ala296Thr
c.1093G>Ap.Gly365Arg
c.1655C>Tp.Thr552Met

有关变异的分类的备注：表中列出的变异由作者提供。GeneReviews工作人员尚未独立验证变异的分类


有关命名法的备注：GeneReviews遵循人类基因组变异协会(varnomen - .hgvs.org)的标准命名。有关命名法的说明，请参阅快速参考。

正常：同源蛋白 SIX5 具有 739 个氨基酸残基并且与 SIX1 具有高度同源性，已知与 EYA1 有直接相互作用。然而，与 SIX1 不同，SIX5在 C 末端有一个额外的(AD) [Hoskins et al 2007]。

异常：与疾病相关的变异已被证明会导致蛋白质功能减低。来自酵母双杂交系统的体外实验通过lacZ表达测量的数据表明，SIX5 的 p.Ala158Thr 和 p.Thr552Met 变异残基在与 EYA1 有效结合过程中可能是必须的[Hoskins et al 2007]。p.Ala158Thr 和 p.Thr552Met显示lacZ表达明显降低，而p.Ala296Thr 和 p.Gly365Arg 致病性变异则导致lacZ表达略有下降。




参考文献

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备注

作者备注

分子耳鼻喉和肾脏研究实验室网页

致谢

本文的原始准备阶段得到了1RO1DC02842 和 1RO1DC03544 (RJHS)的一部分资助

作者史

Glenn E Green, MD; Arizona Health Sciences Center (1999-2001)
Sai D Prasad; University of Iowa (1999-2001)
Richard JH Smith, MD (1999-present)

修订史

  • 6 September 2018 (ha)全面更新
  • 22 October 2015 (me)全面更新
  • 20 June 2013 (me) 全面更新
  • 27 August 2009 (me)全面更新
  • 27 March 2008 (cd)修订：BOR2 相关SIX5的 可应用于临床
  • 24 March 2006 (cd) 修订：提供EYA1突变的产前检测
  • 24 January 2006 (me) 全面更新
  • 30 October 2003 (me) 全面更新
  • 28 November 2001 (me) 全面更新
  • 19 March 1999 (pb) 审校
  • 6 January 1999 (rjhs) 原始提交版