临床特征.

SCN1A-相关癫痫疾病包含疾病谱系范围，从轻型的简单的高热惊厥 (FS) 和全面性癫痫伴热性惊厥附加症 (GEFS+)，到严重型的Dravet综合征和难治性儿童癫痫伴全面性强直-阵挛性发作 (ICE-GTC) 。 伴难治性癫痫的表型包括Dravet综合征（也称为婴儿严重肌阵挛癫痫 [SMEI] 或婴儿期多形态肌阵挛癫痫 [PMEI]），通常与进展性的痴呆相关。较少见的表型包括肌阵挛-站立不能性发作（MAE或Doose综合征），Lennox-Gastaut综合征 (LGS)，婴儿痉挛症和疫苗相关的脑病和癫痫发作。SCN1A相关癫痫疾病的 表型 在同一个家族中可能存在差异。

诊断/检测.

SCN1A-相关癫痫疾病的诊断依赖于SCN1A 基因 杂合的 致病性变异 检测。

管理.

对症治疗: 抗癫痫药物 (AEDs) 包括苯二氮卓类（地西泮和氯硝西泮），司替戊醇（欧洲使用；目前美国FDA未批准），托吡酯和丙戊酸。氯巴占可用于治疗Lennox-Gastaut综合征的癫痫发作。苯巴比妥是有效的但耐受性差，因为它对认知有影响。采用生酮饮食降低癫痫发作频率已让一部分 受累的 的个体受益。

预防并发症: 失张力发作或肌阵挛-站立不能性发作的患者，应使用保护头盔。

监控: 对神经系统、认知和行为恶化进行系列的神经心理学评估；对新的或不同的癫痫发作类型进行EEG监测。

应避免的媒介/环境: AEDs: 卡马西平、拉莫三嗪和氨己烯酸，可能会诱发或加重肌阵挛性发作；苯妥英可能会诱发舞蹈手足徐动症。某皮些活动中，突然丧失意识可能导致受伤或死亡（如，洗澡、游泳、潜水，或高空作业/高空运动）。

孕期管理: 孕妇应接受咨询了解妊娠期使用抗癫痫药物的风险和益处，增加孕妇的叶酸补充剂至4000 µg/天的利弊，怀孕对抗癫痫代谢的影响，以及怀孕对癫痫发作的影响。

其他: 用于治疗SMEI的抗癫痫药物氯巴占和司替戊醇，未被美国FDA批准。睡眠剥夺和疾病可加剧癫痫发作。癫痫患者应了解机动车驾驶相关法律。

遗传咨询.

SCN1A-相关癫痫疾病为 常染色体显性遗传 。SCN1A相关癫痫疾病的 先证者 可能有一个遗传的或 de novo 致病性变异. de novo致病性变异引起的病例的百分比在各 表型中不同：SCN1A相关癫痫疾病的先证者存在 受累的 父亲或母亲，该百分比随着先证者表型严重程度的增加而下降；因此，大部分SCN1A-相关SMEI 和 ICE-GTC都是de novo变异导致。SCN1A相关癫痫疾病患者的每个孩子都有50%概率遗传到该致病性变异；然而，由于 外显率下降，癫痫发作的风险小于100%。若已知家族中存在致病性变异，可对高风险的孕妇进行产前诊断。

临床描述

SCN1A相关癫痫疾病的自然史受到癫痫 表型 的强烈影响，从轻微一端的单纯型热性惊厥 (FS) 和全面性癫痫伴热性惊厥附加症 (GEFS+)，到严重一端的婴儿严重肌阵挛癫痫 (SMEI) 和难治性儿童癫痫伴全面性强直-阵挛性发作 (ICE-GTC) 。 [Kimura et al 2005, Mantegazza et al 2005, Fujiwara 2006, Gennaro et al 2006].

 表型 即使在具有相关 致病性变异 的家族成员中也存在变化。 Figure 1 显示了一个 家系 证明了 可变的表现度. 由于这种可变的表达性，很难预测长期预后。

Figure 1.

家族中的发现表明具有相同致病变体的个体之间的可变表达性。先证者是一名男孩（箭头），从7个月开始出现热性惊厥，从7个月开始经常出现难以控制的部分性癫痫发作 (more...)

与认知结果差的相关特征包括早期肌阵挛和失神癫痫发作 [Ragona et al 2011].

青春期后癫痫发作的严重程度会降低; 但是，他们很少完全痊愈。只有大约16％的Dravet综合征患者的癫痫发作完全消退，这意味着抗惊厥治疗通常是终生的。完全痊愈倾向于发生在生命早期癫痫发作较轻的个体中。Akiyama et al [2010] 发现发作完全消失与一生中惊厥性癫痫持续状态发作少于3次呈相关性。

难治性癫痫发作（例如，Dravet综合征）的表型通常引起癫痫性脑病，一种进行性痴呆。脑病的根本原因尚不清楚：癫痫发作的影响，最明显的解释，不能与药物的作用或SCN1A突变对认知的影响区分开 [Riva et al 2009].

除了响应强烈的环境刺激而发作癫痫发作外，具有SCN1A突变的个体通常具有以冲动性、注意力不集中和注意力分散为特征的ADHD样 表型 。 可能与GABA系统无法“过滤掉”不重要的感觉输入有关，这些症状往往对常规兴奋剂药物反应迟钝。

患有严重癫痫表型的个体通常会出现姿势改变的运动表现（臀部，膝盖和躯干屈曲，出现“驼背”外观）和共济失调。尽管步态通常被描述为“共济失调”，但 受累的 个体的蹲伏方式来看似乎比人们的预期要熟练得多。步态变化往往在年龄较大的儿童中更为普遍。在一项研究中，这些变化在5岁之前不存在，但存在于10名6-12岁儿童中的5名和9名13岁或以上儿童中的8名 [Rodda et al 2012]. 在一项队列研究中，10名Dravet综合征成人中有5名具有中屈膝步态 [Rilstone et al 2012]. 随着年龄增长而恶化的模式是：被动膝关节伸展和髋关节伸展的减少；外部胫骨扭转增加；;和扁平足 [Rodda et al 2012]. 髋部内旋未显示与年龄相关的变化。步态变化通常在儿童期开始，但通常在癫痫发作后发展。受影响个体的共济失调程度大于单独使用抗惊厥药物所预期的程度。

SCN1A-相关癫痫疾病的表型, 在 Table 2 在总结，包括以下:

高热惊厥 (FS). 这些儿童期癫痫发作仅与发烧有关。 流行病学定义要求如下：

• 六个月或之后发病
• 五岁前消失
• 体温高于 38° C (无其它 CNS 感染的证据)
• 无其他可识别的原因

发热性癫痫发作分为单纯性热性惊厥和复杂的热性惊厥。 如果存在以下任何一种情况，则发热性惊厥被认为是复杂的:

• 持续起过15分钟
• 24小时内发作次数超过一次
• 发作期间表现任一种部分性(局灶性)特征

高热惊厥附加症 (FS+). 这组热性惊厥（简单或复杂）具有以下任何特征:

• 1岁以内起病
• 持续至6岁以后
• 异常严重程度（包括癫痫持续状态）
• 无诱因 (如, 无热) 出现的任何发作类型

全面性癫痫. 否则，该 表型 与儿童期或青春期发病的特发性全身性癫痫无法区分。由SCN1A突变引起的全身性癫痫通常是强直性，阵挛性，强直 - 阵挛性，肌阵挛性或失神。

全面性癫痫伴高热惊厥附加症 (GEFS+). 该术语是指家族性而非个人的发现 [Arzimanoglou et al 2004].

在 GEFS+家族中，具有 可变的表现度 和不完全 外显率 的癫痫以 常染色体显性遗传 模式遗传。尽管可以在任一家族中看到完整范围的相关表型，但癫痫发作表型倾向于疾病谱中表型轻微的一端 [Scheffer & Berkovic 1997] ，由于发作严重的类型具有生殖劣势，因此不太可能呈 家族性 [Claes et al 2001].

患有GEFS +的家族中受影响的个体通常在儿童早期患有热性惊厥（或FS +），随后是偶然的强直，阵挛性，肌阵挛或失神发作，其对儿童晚期或青春期早期的药物有反应和缓解。在免疫接种的情况下首次发作的GEFS +儿童的比例似乎高于与FS +和GEFS +无关的热性惊厥儿童的比例。

Dravet 综合征. 该 表型 定义为癫痫发作在出生后的第一年（通常在6个月左右;在某些情况下在3个月之前），不会缓解，并且通常演变为包括肌阵挛性癫痫发作。

• 早期癫痫发作往往是长期发热性癫痫发作。 癫痫发作有时可以由适度高热（例如，热浴，体力活动）诱发。
• 任何癫痫发作类型都是可能的; 全身强直 - 阵挛性，肌阵挛性和半身性癫痫发作是最常见的。
• 肌阵挛性癫痫发作往往出现在疗程的后期，通常与认知功能障碍，共济失调和精神运动性退化的出现相吻合。
• 癫痫持续状态很常见，药物控制很困难。
• 最初的脑电图通常是正常的，但随着时间的推移会出现癫痫样活动。模式可以包括广泛尖峰和波放电，多个尖峰和波（也称为多尖峰和波）放电，以及多局灶尖峰。

严重肌阵挛性癫痫, 交界性 (SMEB).该描述有时用于具有一些但不是全部SMEI特征的儿童 [Fukuma et al 2004].

难治性儿童癫痫伴全面性强直-阵挛性发作(ICE-GTC). 该 表型 定义为全身性癫痫发作，包括失神发作和在婴儿期或儿童期发病的全身性强直 - 阵挛性发作。然而，部分性癫痫发作可发生在高达13％受累的 个体 [Bonanni et al 2004]. 也可以看到局部癫痫，交替的半身性或复杂的部分性癫痫发作。 频繁全身性强直 - 阵挛性发作的儿童常发生认知功能障碍。ICE-GTC和Dravet综合征之间的区别尚不清楚，前者不包括在ILAE分类系统中。

婴儿部分性癫痫发作伴有可变灶. 该 表型 定义为在婴儿期开始的局灶性癫痫发作，其具有涉及两个脑半球的多个独立的癫痫发作区域。 多灶性部分性癫痫发作通常是首发表现; 然而，在一些儿童中，首发症状是热性惊厥。严重程度各不相同，药物耐药性很常见，但不是绝对的。 肌阵挛性癫痫发作很少见，但可通过给予使钠通道失活的药物（包括苯妥英，卡马西平或拉莫三嗪）来促使癫痫发作。可能发生认知恶化，尤其是当癫痫发作控制不完全时。脑电图显示多灶性独立尖峰; 可以看到广泛的尖峰和波放电。

与SCN1A突变相关的不常见表型的特征和过程包括：

肌阵挛-站立不能性发作 (MAE, 也称 Doose综合征). 该 表型 定义为肌阵挛，失张力和非典型失神发作的组合。发病通常在两岁后（范围：7个月 - 8年）。

虽然可以发生孤立的肌阵挛性癫痫发作以及强直性癫痫发作，但它们并不是这种综合征的特征（这使它们与Lennox-Gastaut综合征区别开来）。癫痫发作前的发展通常是正常的。该病程范围可以从不伴认知障碍的自发性癫痫发作，到伴严重智力残疾的难治性癫痫发作 [Arzimanoglou et al 2004].

Ebach et al [2005] 比较两个队列，以确定MAE 表型 是否比严重的特发性全身性婴儿癫痫（SIGEI）表型对SCN1A 致病性变异 的存在更具特异性。他们在20名患有MAE的儿童中发现了一个致病变异，在18名患有SIGEI的儿童中发现了两个致病变异; 小样本量排除了统计学上显着的结果。

Lennox-Gastaut综合征 (LGS). 该 表型 被定义为EEG上的缓慢棘波，发育迟缓和多种类型的全身性癫痫发作（特别是非典型性失神，强直性和失张力性癫痫发作）。LGS通常在童年时期（2-14岁）开始。在这种综合征中可以看到任何类型的癫痫发作; 癫痫持续状态很常见 [Arzimanoglou et al 2004]. 只有少数具有LGS表型的人具有SCN1A 致病性变异, 他们通常发生在Dravet综合征家庭中 [Singh et al 2001]。该子类型的特征描述仍然很少。尚不清楚SCN1A相关的LGS是否与其他病因的LGS表型不同。

婴儿痉挛症. 该 表型 定义为聚集性癫痫发作，显示与脑电图上的慢波瞬态相关的短暂（<1秒）轴向收缩，通常随后是背景的广泛衰减。 这两项发现可能与快速活动相混合。静息EEG（癫痫发作之间）显示高压减慢和称为低血球性心律失常的多灶性尖峰态 [Arzimanoglou et al 2004]. 已经报道过一次SCN1A致病性 错义 变异与婴儿痉挛的关联 [Wallace et al 2003]. 单一案例占报告案例的比例不到1％，尽管发表偏好使得难以估计实际比例。

疫苗相关的脑病和癫痫发作. 该 表型 定义为免疫后48小时婴儿癫痫发作和脑病的突然发作。Berkovic et al [2006] 在14名被诊断患有疫苗后脑病的儿童中发现11名具有SCN1A 致病性变异。 Tro-Baumann et al [2011] 报道，70名具有SCN1A致病变异体和Dravet表型的个体中，有19名在接种疫苗后有癫痫发作史。

脑MRI在疾病早期通常是正常的; 然而，它经常演变为显示皮质萎缩，小脑萎缩，白质高信号，脑室扩大，海马硬化或皮质发育不良[Striano et al 2007]. 在生命早期具有更严重 表型 的个体通常在生命后期的MRI上看到更多的萎缩性变化。

基因型-表型关联

Mulley et al [2005] 发现大多数SCN1A致病变异聚集在C-末端和连接S5和S6的孔环中，特别是在蛋白质的前三个结构域中 (Figure 2).

Figure 2.

Nav1.1的拓扑结构，由SCN1A编码的神经元电压门控钠通道的α亚基。Nav1.1的大小为2,000个氨基酸，具有四个同源结构域（D1-D4），它们围绕中心孔折叠并通过细胞质连接。 (more...)

位于电压传感器或孔道区域的致病性的 nonsense 变异和 错义 变异通常导致更严重的 表型 [Zuberi et al 2011]; 然而，截短的变异，并不一定会导致严重的表型 [Suls et al 2010, Yu et al 2010].

具有位于形成孔道区域的 错义 变异和SCN1A蛋白截短的患者更倾向于有步态变化[Kanai et al 2004, Rilstone et al 2012]. 这些变化可能是由于 SCN1A 致病性变异 对小脑浦肯野细胞的直接作用 [Catterall et al 2010].

分子水平上确诊 SMEI 的患者中估计有5%具有 家族性 错义 SCN1A ，且其他亲属具有较轻微的 表型 (如, GEFS+) [Mulley et al 2005].

命名法

全面性癫痫伴热性惊厥附加症，曾称为GEFS+2型。

难治性婴儿部分性癫痫发作，曾称为 ICEGTC.

外显率

SCN1A相关癫痫疾病表现为不完全的 外显率 和 可变的表现度.

外显率根据不同 表型有所不同。 例如, Bonanni et al [2004] 估计GEFS+ 表型的 外显率 t约为70% ,而 Mantegazza et al [2005] 报道 家族性 单纯性热性惊厥的外显率为90%

预期

SCN1A相关癫痫疾病，未进行预期观察。

发病率

SCN1A相关癫痫疾病的发病率未知。

对以下初步诊断的评估

为了确定被诊断患有SCN1A相关癫痫疾病的个体的疾病和需求程度，建议进行以下评估：

• 神经病学检查
• 认知神经心理学评估
• 行为神经心理评估
• 脑电图 (EEG), 包括当发作或症状学不清楚时使用视频脑电图遥测术
• 临床遗传学评估 [Pal et al 2010]

对症治疗

最好由熟悉该病症的药物疗法的医生（例如，儿科癫痫病学家）提供护理。 癫痫控制至关重要，因为患有SCN1A相关癫疾病的儿童癫痫发作突然不明原因死亡（SUDEP）的风险很高。 此外，长期急性癫痫发作可能导致永久性损伤 [Chipaux et al 2010, Takayanagi et al 2010].

药物治疗侧重于异常的SCN1A通道不成比例地影响GABA神经元的观察结果 [Yu et al 2006] 以及相关的癫痫发作对与GABA受体结合的抗癫痫药物（AEDs）的最佳反应:

• 氯巴占Clobazam (0.2-1 mg mg/kg/day), 欧洲标准护理的一部分，现已获得美国FDA的批准。 氯巴占被FDA批准用于治疗Lennox-Gastaut综合征的癫痫发作 [Selmer et al 2009].
• 司替戊醇Stiripentol (30-100 mg/kg/day) 被癫痫学家接受为SCN1A相关癫痫疾病的有效治疗药物。它是欧洲早期护理标准的一部分，在其他常规抗惊厥药失败后在美国使用。FDA未批准其在美国使用，但其对SCN1A相关癫痫疾病的有效性证据比任何其他药物更具特异性（基于对婴儿期严重肌阵挛性癫痫（SMEI）患者癫痫发作减少的双盲评估）[Chiron et al 2000]). 因此，司替戊醇不被视为“研究性”疗法。
  
  Thanh et al [2002] 证明了该药物相比于安慰剂的功效; 仅观察到婴儿和幼儿的中度副作用，包括嗜睡，食欲不振和偶然的中性粒细胞减少。 在美国最近对82名患有Dravet综合征的儿童进行的一项调查中，发现司替戊醇可有效减少癫痫持续发作 [Wirrell et al 2013].
  
  司替戊醇直接作用于GABA_A 受体 [Quilichini et al 2006], 也是肝酶CYP3A4, CYP1A2, 和 CYP2C19的一种潜在抑制剂。因此，它会使一些常见AEDs的血清浓度升高，包括丙戊酸，氯巴占及其非氯巴占代谢物 [Thanh et al 2002]. 当与丙戊酸和氯巴占一起使用时，通常不允许超过50毫克/公斤/天的剂量。
  12岁以上的儿童可能因消化道副作用和恶心而不能耐受司替戊醇 [Thanh et al 2002].
• 苯二氮平类Benzodiazepines. 服用司替戊醇的患者必需谨慎使用苯二氮平类 [Thanh et al 2002]. 单次输注地西泮和氯硝西泮似乎是安全的[Thanh et al 2002].
• 托吡酯Topiramate [Coppola et al 2002]
• 丙戊酸Valproic acid (10-30 mg/kg/day) [Thanh et al 2002]
• 乙琥胺​​​​​​​Ethosuximide. 可能对失神癫痫有效。剂量通常受胃肠道副作用的限制，可以通过更频繁的给药来最小化副作用。
• 左乙拉西坦​​​​​​​Levetiracetam (20-80 mg/kg/day). 通常有效，但可能使一些患者的癫痫发作恶化 [Caraballo et al 2010].
• 溴化钾​​​​​​​Potassium bromide. 美国FDA未批准，但在日本广泛使用并具合理效果。[Tanabe et al 2008].
• 苯巴比妥Phenobarbital. 苯巴比妥虽然有效，但由于其对认知的影响而耐受性差。 当与司替戊醇联合使用时，苯巴比妥的血清浓度增加，因为司替戊醇减缓了巴比妥类药物的代谢和排泄。
• 生酮饮食Ketogenic diet.Dressler et al [2010] 报道，62.5％的Dravet综合征患者保持生酮饮食6个月而癫痫发作减少了50％以上。Nabbout et al [2011] 在15名患者中的研究发现也支持在Dravet综合征使用生酮饮食.

睡眠剥夺和疾病会加剧与SCN1A相关癫痫疾病发作; 因此，应鼓励良好的睡眠卫生。睡眠呼吸暂停的合并症也可能在患有癫痫的个体中频繁发生 [Malow et al 2000], 并且可影响癫痫控制、行为和认知。如果怀疑有阻塞性或中枢性睡眠呼吸暂停，应考虑多导睡眠图。

癫痫发作并不总是对传统的AEDs有反应。坊间证据表明，以下药物/治疗方式可能对SCN1A相关的SMEI癫痫发作有效 [Dravet et al 2002]:

• 乙琥胺Ethosuximide和高剂量吡拉西坦piracetam用于肌阵挛性癫痫发作
• 皮质类固醇
• 免疫球蛋白

多个家庭报告有帮助的非医疗干预包括以下内容 [Nolan et al 2008]:

• 放置静脉通路装置
• 创建便携式微环境
• 有书面的急诊科协议
• 为家族建立紧急路线
• 在呼叫中分配给父母以减轻对兄弟姐妹的影响
• 创造个人时间以减少父母压力
• 寻找喘息护理
• 联系互联网支持小组

二次并发症的预防

应建议患有失张力性癫痫发作或肌阵挛性癫痫的个体佩戴防护头盔。

虽然免疫可能引发癫痫发作，但它不会影响疾病的自然过程。 McIntosh等[2010]回顾性地观察了14名患有Dravet综合征的人群，发现免疫对认知结果没有影响。 这些作者提出，免疫计划不会改变，并且通过提供预定的长效NSAID（例如萘普生）可以降低免疫后发烧的风险。 治疗神经病学家还可以考虑在免疫接种时间附近暂时增加抗惊厥剂量。

应建议患有失张力性癫痫发作或肌阵挛性癫痫的个体佩戴防护头盔。

尽管免疫可能会引发癫痫，但它不会影响疾病的自然过程。McIntosh et al [2010] 回顾性地观察了14名患有Dravet综合征的人群，发现免疫对认知结果没有影响。 这些作者提出，不改变免疫计划并且通过提供预定的长效NSAID（例如萘普生）可以降低免疫后发烧的风险。 治疗神经病学家还可以考虑在免疫接种期间暂时增加抗惊厥剂量。

监测

神经，认知和行为恶化的连续神经心理学评估是合适的。

当怀疑新的或不同的癫痫发作类型时，脑电图监测是适当的。

应避免的媒介/环境

对于大多数形式的癫痫有效的几种抗癫痫药物（AEDs），可能由于杂合的SCN1A致病变异而导致癫痫发作恶化：

• 卡马西平、拉莫三嗪和氨己烯酸​​​​​​​Carbamazepine, lamotrigine, and vigabatrin,  [Horn et al 1986, Guerrini et al 1998, Ceulemans et al 2004a]
•  苯妥英​​​​​​​Phenytoin, 可能会加重癫痫发作并导致舞蹈病 [Saito et al 2001]
• 卢非酰胺​​​​​​​Rufinamide, 有一种类似于卡马平和苯妥英的药理学机制，也可能会加剧癫痫发作
• 对乙酰氨基酚​​​​​​​Acetaminophen, 是过量的肝毒素。考虑到与抗惊厥药物，特别是丙戊酸盐和托吡酯相互作用的可能性 [Nicolai et al 2008]，应避免使用对乙酰氨基酚。 任何NSAIDs都可以作为退热药使用，并且风险更低。

应避免突然意识丧失导致伤害或死亡的活动（例如，洗澡，游泳，开车或在高处工作/运动）。

有风险亲属的评估

见 Genetic Counseling 有关为 遗传咨询 目的检测有风险亲属的问题。

孕期管理

除了 Genetic Counseling部分建议考虑的内容外，其他孕期相关考虑如下：

• 畸形风险 (尤其是子宫中丙戊酸暴露引起） [Samrén et al 1997]) 和微小畸形
• 增加孕妇的叶酸补充剂至4000 μg/天的利弊，尤其是孕期使用丙戊酸或卡马西平的女性
• 子宫内接触抗惊厥药物对未来认知发育的影响 [Meador et al 2009]
• 抗惊厥剂对激素避孕方法的影响
• 抗惊厥剂对受孕的影响; 服用抗惊厥药的母亲患并发症的风险
• 妊娠对抗惊厥代谢的影响
• 妊娠对母亲癫痫发作的影响

怀孕、计划生育和避孕是每一个患有癫痫的育龄妇女都应该提出的问题。这些考虑并不是SCN1A相关癫痫疾病特有的或（除药物选用外）SCN1A相关癫痫疾病所能影响。

正在研究中的疗法

大麻衍生化合物 (包括大麻二酚 [CBD], 四氢大麻酚 [THC], 和大麻油), 统称为“大麻素”，基于坊间传闻得到了大量媒体关注；然而，目前并无科学证据表明它们的疗效。因此，它们不应该被用来代替已知有效的治疗方法。需要进行随机临床试验，以确定大麻素治疗是否有效。在开始这一试验方面取得了快速进展，预计将于2014年开始。大麻素是具有生物活性的，可能具有精神和/或全身的副作用；它们也可以作为一种免疫抑制剂和动物模型中的抗炎药，因此在考虑广泛使用之前需要在未成年人类中进行仔细研究 [Rieder et al 2010, Bergamaschi et al 2011].

丘脑深部电刺激 (DBS) 被 Andrade et al [2010] 报道用于两名 Dravet 综合征儿童患者并随访10年。其中一名在植入后表现出“显著改善”，而另一名未受益。

拉克酰胺Lacosamide has not been studied in SCN1A-related seizure disorders; however, there are theoretic reasons why it may be effective [Curia et al 2009].

维拉帕米Verapamil​​​​​​​ 被报道对两名由SCN1A 变异导致的患严重癫痫的女孩有帮助 [Iannetti et al 2009]; 然而，它在之前还未被正式研究过。

搜索 ClinicalTrials.gov 获取有关各种疾病和病症的临床研究信息。

其他

应使癫痫患者了解当地机动车驾驶法和医师报告法。

海马硬化可能是SCN1A相关癫痫疾病的第二特征 [Livingston et al 2009], 但由于这种疾病中普遍存在癫痫发作潜力，因此没有被证实的手术作用.值得注意的是， Scheffer et al [2007] 报道了两例SCN1B突变患者颞叶手术后的良好预后。

遗传模式

SCN1A相关癫痫疾病为 常染色体显性遗传 模式.

注: 大多数SCN1A相关婴儿严重肌阵挛癫痫(SMEI) 和难治性儿童癫痫伴全面性强直-阵挛性发作 (ICE-GTC) 均由 de novo 杂合的 致病性变异导致。

家族成员风险

先证者 的父母

• 先证者 的父母若有另一个家族成员患有癫痫发作，则他/她被推定为具有SCN1A 致病性变异 。
• 患有SCN1A相关癫痫疾病的 先证者 可能是由 de novo 致病性变异 导致。案例中 de novo 变异致病的比例，根据 表型 不同而有所差异。随着先证者表型严重程度的增加，患有SCN1A相关癫痫疾病是患者有 受累的 父母的百分比下降。
  • 大于95%的GEFS+ 患者有一位父/母具有相同的 SCN1A 致病性变异.
  • 只有大约 5% SMEI 先证者有一位父/母具有相同的SCN1A 致病性变异 [Wallace et al 2003, Ceulemans et al 2004b, Fukuma et al 2004].
  • 对患有 SMEI 并确认具有 SCN1A 致病性变异 的儿童的父母进行检测发现，95% (76/80) 儿童的致病变异为 先证者 的 de novo 变异。在4名父/母具有致病变异的儿童中，2名具有 错义 变异，2名具有截短变异；父母无症状或仅有轻微癫痫 [Gennaro et al 2003, Nabbout et al 2003].
  • Berkovic et al [2006] 在14 名诊断为疫苗后脑病的儿童中发现11名具有 SCN1A 致病性变异；其中9名为 先证者 的 de novo 变异。
• 若在 先证者 发现的 致病性变异 在父母的白细胞提取DNA中均未检测到，则父母具有该致病性变异的风险均低，但由于存在 胚系嵌合 的可能性，仍高于普通人群。胚系嵌合已被记录过 [Gennaro et al 2006, Selmer et al 2009, Azmanov et al 2010], 在Dravet综合征家族中可能发生率高达7% [Depienne et al 2010].
• 在一个系列中，75% de novo 致病变异来源于父源 染色体 [Heron et al 2010].
• 对具有明显的 de novo 致病性变异 先证者 的父母的评估建议包括 分子遗传学检测.
• 在进行适当的评估之前，无法确认显然的阴性的家族史。尽管95%SCN1A相关的 GEFS+ 患者有一位 受累的 父母，其家族史可能显示为阴性，原因为未能识别家族成员的疾病或症状出现之前早期死亡。若父/母是最先发生 致病性变异 , 她/他可能具有该致病性变异的 体细胞嵌合 并仅有轻微或最轻度的受累 [Gennaro et al 2006].

先证者 的同胞

• 先证者 的同胞的风险决定于先证者父母的状态 (如, 具有 分子遗传学检测记录的 致病性变异) 或推定为具有致病性变异（根据家族史）, 同胞的遗传到该致病性变异的风险概率为50%.
• 若同胞患有癫痫，则他/她被推定为 受累的 (并因此具有 致病性变异).
• 若同胞未患癫痫，则该同胞他/她遗传 致病性变异 的先验概率为50%；然而，该同胞出现症状的概率取决于 外显率, 只能估算。比如， GEFS+ 表型 的估计外显率为 70%, 无症状同胞遗传该致病变异概率为23%。
• 若一个 致病性变异 在 先证者 检出，但在父母DNA均未检测到，则同胞的风险低，但由于存在 胚系嵌合 的可能性，仍高于普通人群 [Gennaro et al 2006].

先证者 的后代

• SCN1A相关癫痫疾病患者的每一个孩子都有50% 概率遗传到 致病性变异.
• 外显率是不完全的 (见 Penetrance) 并随 表型 而有所不同。
• SCN1A相关癫痫疾病患者的孩子具有相同 表型 的可能性等于遗传到 致病性变异 的概率(50%) 乘以该特定表型的 外显率 
• GEFS+ 患者的下一代可能具有比他们更严重 受累的 情况。比如，他们的孩子可能患有Dravet综合征。

先证者 的其它亲属。家族成员的风险决定于先证者父母的状态：若父母一方是 受累的 或具有一个 致病性变异, 则其他家族成员的患病风险高于普通人群。

相关的遗传咨询问题

解释有风险的无症状亲属的检测结果. 对检出家族特异 致病性变异 的无症状亲属的遗传咨询应包括 外显率 下降和仅依据 分子遗传学检测 预测 表型 能力有限的信息。

具有明显 de novo 致病性变异 的家族的一些考虑：若 常染色体显性遗传 症状的 先证者 的父母均没有该致病性变异或疾病临床表现，则该变异可能为 de novo. 然而，可能的非医学解释包括： 非生物学父亲 或母亲 (如，辅助生殖) 或也可以调查一下未公开的收养的可能性。

家庭计划

• 确定遗传风险的最佳时间和产前检测可用性的讨论是在怀孕前。
• 遗传咨询 （包括对生育的潜在风险和生殖选择的讨论）的适用对象为 受累的 或有风险的年轻成年人。 

DNA 银行 是将DNA (通常从白细胞中提取)存储以备将来使用。因为检测方法学及我们对于基因、等位基因变异和疾病的理解可能进步更新，需考虑将 受累的 个体的DNA进行储存。

产前检测和植入前遗传学诊断

一旦在 受累的 家族成员中发现 SCN1A 致病性变异 ，对SCN1A相关癫痫疾病进行产前检测和 植入前遗传诊断 就是可能的选择。

分子遗传学致病机制：

SCN1A 编码神经元电压门控钠离子通道alpha亚基(也称为 Na_v1.1) 。SCN1A相关癫痫疾病因此在概念化为“离子通道病”，以癫痫发作（及其后遗症）为主要表现。 分子异常导致神经元功能障碍，并最终导致皮质网络水平上的过度兴奋：癫痫的必要条件。

SCN1A 是 染色体 2q24 上编码钠离子通道基因簇的一部分，该基因簇还包括 SCN2A和SCN3A [Mulley et al 2005]. 钠离子通道的 alpha亚基组成的膜通道。每个alpha 亚基蛋白有4个结构域，由环连接的6个跨膜区段。(Figure 2). 孔道-线氨基酸位于 S5, S6, 以及 P-loop, 后者连接了 S5 和 S6。电压感应器位于 S4, 带正电的氨基酸使得感应到膜电势变化 [Catterall 2000]. 尽管癫痫相关的致病性变异被发现于 Na_v1.1的所有区域，但在C-末端发生更频繁，在某种程序上发生于N-末端，D1-D5的P-环，以及电压感应器 [Ceulemans et al 2004b, Mulley et al 2006].

基因结构.SCN1A在  基因组的 DNA中大约占84 M，转录组为 8,100 bp (reference sequence NM_006920.4). 该 基因 包含26个外显子，编码1,998 个氨基酸 (参考序列 NP_008851.3). 剪接变异已被报道过 [Wallace et al 2001b]. 关于基因和蛋白的详细概述信息，见 Table A, 基因.

致病性等位基因变异

• 全面性癫痫伴高热惊厥附加症 (GEFS+). GEFS+相关的SCN1A 致病性变异最常见为 错义 和 家族性 (i.e., 遗传性) [Mulley et al 2005].
• Dravet综合征. 婴儿严重肌阵挛癫痫(SMEI) 表型 相关的致病性变异，几乎有一半是截短变异 [Mulley et al 2006]. 其余的包括 错义 变异 (39%-43%; 比 GEFS+ 表型更少, 但具有相似的 Na_v1.1 拓扑分布), 剪接位点 变异 (7%), 和缺失 (3%) [参考 Mulley et al 2005].
• 难治性儿童癫痫伴全面性强直-阵挛性发作 (ICE-GTC). 10名ICE-GTC 患者中7名具有 SCN1A 错义 致病性变异 [Mulley et al 2005]. 在两个遗传性致病性变异案例中，患者父母患有GEFS+.
• 婴儿部分性癫痫发作伴多灶性. 在作者的经验中，这类案例经常具有影响Na_v1.1孔道区域或羧基端的 错义 致病性变异。
• 婴儿痉挛症. 一个孤立案例报道了婴儿痉挛症和 SCN1A 错义 致病性变异 [Wallace et al 2003].
• 疫苗相关性脑病和癫痫发作. 有5个关于 Na_v1.1 截短致病性变异的报道，6个关于 Na_v1.1 保守区域 错义 致病性变异的报道 [Berkovic et al 2006].

正常 基因产物. 见 Molecular Genetic Pathogenesis.

异常 基因产物. SCN1A相关疾病的分子致病机制可能取决于特定的 致病性变异 类型 (功能丧失 vs. 活性改变). 致病机制是一个活跃的研究领域；似乎主要影响是GABA能神经元兴奋抑制的丧失。[Escayg & Goldin 2010].

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修订记录

• 15 May 2014 (me) Comprehensive update posted live
• 10 November 2011 (me) Comprehensive update posted live
• 29 November 2007 (me) Review posted to live Web site
• 13 October 2006 (msm) Original submission