【初稿】 Lysosomal Acid Lipase Deficiency

Lysosomal Acid Lipase Deficiency

溶酶体酸性脂肪酶 (LAL) 缺乏症
英文原文链接

, MS, CGC, , ScM, , MS, CGC, and , MD.

Author Information

翻译者：王萍

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2022-04-18 10:05:41.

简介

临床特征。溶酶体酸性脂肪酶 (LAL) 缺乏症的表型谱范围从婴儿发病形式（Wolman病）到统称为胆固醇酯贮积病 (CESD) 的迟发形式。

Wolman病的特征是婴儿期开始的吸收不良导致营养不良，胆固醇酯和甘油三酯在肝巨噬细胞中储存导致肝肿大和肝脏疾病，以及肾上腺钙化导致肾上腺皮质功能不全。除非通过造血干细胞移植 (HSCT) 成功治疗，否则患有经典Wolman病的婴儿无法存活超过一岁。

CESD 可能在儿童期以类似于 Wolman 病的方式出现，或在生命后期出现诸如血清脂质异常、肝脾肿大和/或肝酶升高等发现，在诊断之前可以存在很久。迟发性 CESD 的发病有动脉粥样硬化（冠状动脉疾病、中风）、肝脏疾病（例如，肝功能改变 ± 黄疸、脂肪变性、纤维化、肝硬化和食管静脉曲张的相关并发症和/或肝功能衰竭）、继发性脾功能亢进（即贫血和/或血小板减少症）和/或吸收不良。 CESD 患者的寿命可能正常，具体取决于疾病表现的严重程度。

诊断/测试。

在具有特征性临床表现的个体中怀疑 LAL 缺乏症，例如肝肿大、转氨酶升高和典型的血清脂质谱：高总血清胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯浓度；和低血清高密度脂蛋白浓度。通过鉴定 LIPA 中的 致病变异或外周血白细胞、成纤维细胞或干血斑中 LAL 酶活性不足来确认诊断。

管理。治疗表型：

  • Wolman病和 CESD： 使用 sebelipase alfa 的酶替代疗法 (ERT) 最近获得了 FDA 的批准，并且每隔一周以 1 mg/kg 体重的剂量给药；这种治疗可以挽救严重Wolman综合征患者的生命，并延长 CESD 患者的生存期。考虑转诊给肝脏专家。当肝病进展为肝硬化和肝功能衰竭时，可能需要进行肝移植。
  • Wolman病：尽可能与营养团队协商以限制营养不良，包括使用肠外营养；在肾上腺功能不全的情况下进行皮质类固醇和盐皮质激素替代。
  • CESD：通过使用他汀类药物、消胆胺以及低胆固醇和甘油三酯的饮食来降低胆固醇。积极减少额外的心血管危险因素和亲脂性维生素也可能是有益的。对于发育迟缓的儿童或体重减轻的成年人，请咨询营养团队。

预防主要表现：成功的造血干细胞移植可以纠正代谢缺陷。

预防继发性并发症：对食管静脉曲张患者使用非特异性β受体阻滞剂以降低出血风险。

监测：尚未制定 CESD 监测的标准指南。

  •     对于儿童：监测生长和营养状况；每六个月评估一次空腹血脂水平、血小板计数和肝酶。
  •     对于成人：根据疾病严重程度每 6-12 个月重新评估一次。监测营养状况。定期评估空腹血脂水平、血小板计数和肝酶。每三年通过上消化道内镜检查重度肝病患者的食管静脉曲张。监测和治疗肝脾肿大血小板减少症患者，以预防出血并发症。
  •     对于儿童和成人：监测肝脾体积并通过连续肝脾成像筛查肝细胞癌。

应避免的药剂/情况：在存在血小板减少症的情况下，避免使用非甾体抗炎药。

评估有风险的亲属：评估的同胞是适当的，以确定那些将从早期治疗和监测中受益的人。

遗传咨询。 LAL缺乏症以 方式遗传。个体的每个同胞有 25% 的机会患病，有 50% 的机会成为无症状携带者，以及 25% 的机会不患病也不是 。如果家族中的 LIPA 致病性变异已被确定，则可以对高危家庭成员进行携带者检测和高危妊娠的 。

GeneReview 范围

溶酶体酸性脂肪酶缺乏症：包括表型 1
  • 胆固醇酯贮积症
  • Wolman 病

有关同义词和既往的名称，请参见命名法。 Nomenclature.

1.

有关这些表型的其他遗传原因，请参见 Differential Diagnosis.

诊断

溶酶体酸性脂肪酶 (LAL) 缺乏症的表型谱范围从婴儿型（Wolman病）到迟发型即统称为胆固醇酯贮积病 (CESD)。不能仅根据临床发现诊断 LAL 缺乏症。

提示性发现

肝肿大、呕吐、腹泻和发育迟缓的婴儿怀疑有Wolman病。腹部影像显示肾上腺钙化大大增加了对Wolman病的怀疑 [Anderson et al 1999, Boldrini et al 2004].

胆固醇酯贮积病 (CESD) 怀疑存在于有脂质储存增加的迹象，例如肝肿大、肝脏疾病、肠壁脂质沉积和/或黄瘤的个体（年龄范围从儿童早期到成年）。

初步测试

脂质和脂蛋白的血清浓度几乎总是异常(Table 1)。

  •     血清总胆固醇浓度通常很高，低密度脂蛋白 (LDL) 和甘油三酯的血清浓度也很高。
  •     高密度脂蛋白 (HDL) 的血清浓度通常很低。


注意：正常的血脂水平不排除 LAL 缺乏症的诊断[Drebber et al 2005, Chatrath et al 2009, Decarlis et al 2009, Pisciotta et al 2009].

Table 1

在 33 名 LAL 缺乏症患者中发现的脂质值


胆固醇 1甘油三酯 2
TotalLDLHDL
正常<200<130>50<150
报道病例范围106-428147-2928-8760-443
平均29122830200
% of cases > or < normal range88% > nml100% > nml96% < nml71% > nml

建立诊断

通过鉴定 LIPA 中致病变异或外周血白细胞、成纤维细胞或干血斑中 LAL 酶活性不足来确认诊断。

分子测试方法可以包括单测试、使用multigene panel和更全面的测试。

  • 单测试。首先进行LIPA的序列分析。如果仅鉴定出一种 ，则考虑基因 deletion/duplication analysis。

  • 也可以考虑包括 LIPA 和其他感兴趣的基因（见Differential Diagnosis）的multigene panel。注：（1）套餐中包含的基因和用于每个的检测的诊断工具因实验室而异，并且可能随时间而变化。 (2) 一些多基因套餐可能包含与本 GeneReview 中讨论的疾病无关的基因；因此，临床医生需要确定哪种多基因套餐最有可能以最合理的成本识别疾病的遗传原因，同时限制基因和不能解释潜在的致病性变异的识别。 (3) 在一些实验室中，套餐选项可能包括定制的实验室设计的panel 和/或定制的以表型为中心的 分析，其中包括临床医生指定的基因。 (4) 套餐中使用的方法可能包括, deletion/duplication analysis和/或其他非基于序列的测试。
        有关多基因套餐的介绍，请单击here。有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息，请参见here。

  • 更全面的测试，包括, ，当单测试（和/或使用multigene panel）无法在怀疑个体中诊断溶酶体酸性脂肪酶缺乏时考虑线粒体测序。 有关全面基因组测试的介绍，请单击here。 有关订购基因组检测的临床医生的更多详细信息，请参见here。

Table 2

用于溶酶体酸性脂肪酶缺乏症的分子遗传学检测

基因 1方法具有致病性变异的先证者所占比例  2 可检测方法 3
检测到一个变异检测到两个变异
LIPA测序 4Wolman 病
1/7 先证者6/7 先证者
CESD
2/31先证者29/31 先证者
基因靶向deletion/duplication analysis 5不详 6不详, 无报道 7
1.
2.

有关该 中检测到的等位基因变异的信息见Molecular Genetics .

3.
4.

序列分析检测有，可能致病或致病的良性，可能良性的变异。 致病性变异可能包括小的基因内缺失/插入和, nonsense, and 变异； 通常，未检测到外显子或整个的缺失/重复。 有关解释 结果的问题，请单击here。

5.

基因靶向的 检测基因内缺失或重复。 所使用的方法可能包括，长距离PCR，多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和旨在检测单缺失或重复的 靶向微阵列。

6.

大的缺失似乎很少见，但已有报道 [Lee et al 2011].

7.

或全缺失纯合子的例子尚未见报道。


溶酶体酸性脂肪酶 (LAL) 酶活性的测定。与 CESD 中通常不太严重但重叠的活性丧失范围（范围为残余活性的 2%-11%）相比，Wolman 综合征（对照组的 5% 以内）的残余酶活性水平降低得更明显[Fasano et al 2012].

注：（1）外周血白细胞LAL酶活性测定是LAL酶缺乏症的确诊试验；然而，酶活性也可以在肝细胞、皮肤成纤维细胞或已被及时运输和妥善储存的干血斑中进行诊断性测量[Reiner et al 2014]。 （2）全基因组测序鉴定出LIPA致病性变异（如 ）时，建议确认LAL酶功能明显丧失明确LAL酶缺乏症的诊断。

肝活检。注意：在对所有怀疑 LAL酶缺乏症的人进行诊断评估时，不需要使用更具侵入性的检测，见临床描述，Liver Biopsy。

临床特征

临床表现

溶酶体酸性脂肪酶 (LAL) 缺乏症与其他由酶缺乏症引起的疾病一样，具有广泛的表型谱。婴儿期 LAL 缺乏症被称为Wolman病。从儿童早期到成年晚期（通常伴有亚临床疾病）出现的所有迟发性 LAL 缺乏症被称为胆固醇酯贮积病 (CESD)。

Wolman病 

Wolman病   患有Wolman病的婴儿最早可能在出生后第一天就出现呕吐、脂肪泻和腹胀[Shome et al 2002]。由于发育迟缓，其他婴儿可能会在数周至数月内就医 [Browne et al 2003]。

肝肿大是肝脏巨噬细胞中胆固醇酯和甘油三酯积聚的结果，这种情况很常见并且可能非常严重。脾肿大，同样机制的结果，也可能存在。

沿着胃肠道增加的脂质沉积导致肠壁增厚，从而导致营养不良和消瘦[Nchimi et al 2003]。

脂肪变性可能会发展为肝功能衰竭。

伴有钙化的增大的肾上腺是Wolman病的典型表现，可导致肾上腺皮质功能不全。

患有Wolman病的婴儿通常活不过一岁。造血干细胞移植 (HSCT) 治疗的结果好坏参半，需要进一步研究[Gramatges et al 2009]。死亡是由营养不良、肝病和肾上腺皮质功能不全共同导致的。

胆固醇酯贮积病 (CESD)

尽管 CESD 可能在儿童期以类似于 Wolman 病的方式出现，无法健康成长且发育迟缓 [Bindu et al 2007]，但也已在具有非典型表型的个体中发现，例如在常规筛查中发现的肝酶升高或血清脂质异常[Drebber et al 2005]和明显的 性高胆固醇血症，没有预期的突变 [Stitziel et al 2013]（见Differential Diagnosis，常染色体隐性高胆固醇血症）。

高脂血症引起的动脉粥样硬化大部分发病是与迟发性 CESD 相关的，例如冠状动脉疾病和包括中风在内的灾难性血管事件 [Elleder et al 1990]。在一个家族中，该型类似于 遗传性高胆固醇血症（参见Differential Diagnosis），具有极高的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，以及 CESD 的肝脏异常积聚 [Stitziel et al 2013]。

由于巨噬细胞中胆固醇酯和甘油三酯的积聚，经常出现伴或不伴有脾肿大的肝肿大。器官肿大，通常是第一个发现的结果，在诊断之前可能已经存在数年 [Ameis et al 1995, vom Dahl et al 1999]。由于继发性脾功能亢进，脾肿大的个体可能会出现贫血和/或血小板减少症。

肝病很常见。它可能表现为肝功能改变，伴有或不伴有黄疸、脂肪变性、纤维化或肝硬化。肝病可导致食管静脉曲张，这与出血风险相关并且可能危及生命 [Gasche et al 1997]。有些人可能会出现肝功能衰竭。

肝细胞癌发生在晚期肝硬化的情况下 [Riva et al 2008]。

肠道壁的脂质沉积可导致腹泻和体重减轻[Anderson et al 1999, Drebber et al 2005].

有时，可能会出现高脂血症的迹象（例如，黄瘤，尤其是眼睑区域） [Elleder et al 1990, vom Dahl et al 1999]。

可能存在伴有点状钙化的扩大的肾上腺，更常见于疾病更严重的人[Boldrini et al 2004]。

CESD 患者的寿命可能正常，具体取决于疾病表现的严重程度。

肝活检

肝活检显示微泡性脂肪变性或“脂肪肝”。为了帮助区分 LAL 缺乏症（Wolman 和 CESD）与具有重叠发现的常见诊断（见Differential Diagnosis），使用以下肝活检发现：

基因型-表型相关性

一般来说，没有残留酶功能的等位基因变异导致 Wolman 病，而允许残留 LAL 酶活性的致病变异导致 CESD。

与残留酶活性相关的 c.894G>A 已在欧洲和西班牙人群中发现，在亚洲人群中也发现了少量。尽管尚未在非裔美国人中发现这种变异，但不能断定该人群没有患这种疾病的风险 [Scott et al 2013]。变异 c.894G>A 是 CESD 中最常见的，占报告的致病变异的 50% 以上[Bernstein et al 2013]。在已发表的文献中报道的几乎所有患有 CESD 的个体对于 c.894G>A 都是或。值得注意的是，c.894G>A 纯合子家族的三个成员具有类似于遗传性高胆固醇血症的非典型（见Differential Diagnosis）[Stitziel et al 2013].

在具有相同的个体中，据报道存在不同程度的残留酶活性；因此，基因型的预测价值仅在于区分Wolman病和 CESD。

在酶测定中确定的残留 LAL 酶活性水平对预测疾病进程没有用处，因为具有相似酶活性水平的个体之间疾病的表现差异很大。

命名法

不再使用的过去的溶酶体酸性脂肪酶 (LAL) 缺乏症的其他名称包括：

  •     酸性胆固醇酯水解酶缺乏症
  •     胆固醇酯水解酶缺乏贮积病

胆固醇酯贮积病又称胆固醇酯贮积病。

患病率

由于 LAL 缺乏症的罕见性和认识不足，目前尚不清楚确切的患病率。德国队列的估计表明，CESD 为 1:50,000，Wolman病为 1:350,000；然而，随着更温和的表型继续被识别，LAL 缺乏症可能会更常见 [Muntoni et al 2007]。

LAL 缺乏症可能在伊朗犹太人血统的个体中更常见：一项研究表明，由于c.260G>T [Valles-Ayoub et al 2011]，洛杉矶地区伊朗犹太人人口的比率高达 1:4200等人 2011]。这种在Wolman病患者和 CESD 患者中均有报道[Valles-Ayoub et al 2011, Pagani et al 1996].

遗传相关（等位基因）疾病

除了本 GeneReview 中描述的表型外，没有已知的表型与 LIPA 突变有关。

鉴别诊断

Acid sphingomyelinase deficiency（Niemann-Pick 病，A 型和 B 型）。溶酶体酸性脂肪酶 (LAL) 缺乏症和 A 型和 B 型尼曼-皮克病的重叠临床特征是肝脾肿大，这在两者中都很常见，而尼曼-皮克病 A 和 B 型的血脂谱可能与 LAL 缺乏症相似（即低 HDL 伴高脂血症）。

相反，在 LAL 缺乏症中未观察到尼曼-皮克病常见的间质性肺病和眼科发现。

生化分析区分这两种疾病 [vom Dahl et al 1999]。 SMPD1 的突变是致病的。遗传方式是。

Gaucher disease(戈谢病，GD)。溶酶体酸性脂肪酶 (LAL) 缺乏症和 GD 的重叠临床特征是肝脾肿大和血小板减少症。

相比之下，在 GD 中没有发现典型的 Wolman 病（偶尔还有 CESD）的肾上腺钙化和典型的 LAL 缺乏症的异常脂质谱。在 CESD 中未观察到 GD 1 型常见的骨骼表现。

生化分析可以区分这两种疾病 [vom Dahl et al 1999]。 GBA的突变是致病因素。遗传是 。

Familial hypercholesterolemia（家族性高胆固醇血症）。 CESD 最初可能与高胆固醇血症混淆，因为血清总胆固醇和低密度脂蛋白浓度增加；然而，HDL 和甘油三酯的血清浓度通常仍在正常范围内。在家族性高胆固醇血症中未观察到肝病和器官肿大。 LDLR、APOB 或 PCSK9 的突变占家族性高胆固醇血症的 60%-80%。遗传方式是。

常染色体隐性遗传高胆固醇血症 (Autosomal recessive hypercholesterolemia ，ARH (OMIM 603813)。 CESD 表现为极高的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平可能类似于 ARH [Stitziel et al 2013]。 LDLRAP1 的突变是致病原因。遗传方式是.。

肝脾肿大常见于许多贮积症，包括其他溶酶体贮积症。其他贮积症障碍通常可以根据相关特征与LAL 缺乏症区分开来：

生化分析可以区分贮积障碍。

CESD 中的肝病通常被误认为是肝炎、非酒精性脂肪肝或隐源性肝硬化。与肥胖相关的非酒精性脂肪肝是肝活检的常见发现；因此，在考虑“脂肪肝”疾病的原因时，应将体重指数与其他体征和症状一起考虑。

处理

初步诊断后的评估

为了确定被诊断患有溶酶体酸性脂肪酶 (LAL) 缺乏症的个体的疾病程度和需求，建议进行以下评估：

  •     全血细胞计数
  •     完整的空腹血脂谱，如果在诊断时没有完成
  •     肝功能检查
  •     上消化道内窥镜检查评估严重肝病患者是否存在食管静脉曲张
  •     咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

治疗表现

使用 sebelipase alfa 的酶替代疗法 (ERT) 于 2015 年底获得 FDA 批准。

  • 对 66 名个体进行的 III 期临床试验结果表明，ERT 可以挽救严重Wolman综合征患者的生命，并延长胆固醇酯贮积病患者的生存期 [Burton et al 2015].
  • 每隔一周以 1 mg/kg 体重的剂量静脉用 ERT。

Wolman

病

通常应以常规方式治疗症状，同时牢记未经治疗的Wolman病婴儿的预期寿命有限。

吸收不良和营养不良。应向营养团队提供咨询，以尽量减少营养不良。在许多顽固性吸收不良的情况下提供肠外营养。

肝肿大和肝脏疾病。对于进展为肝硬化和肝功能衰竭的个体，可以考虑进行肝移植。

肾上腺皮质功能不全。皮质类固醇和盐皮质激素替代是在不足的情况下需要的。

造血干细胞移植 (HSCT) 的总体结果喜忧参半，需要进一步研究[Gramatges et al 2009]。虽然成功的移植可以纠正代谢缺陷 [Stein et al 2007, Tolar et al 2009]，但 HSCT 可能与发病率和死亡率相关[Yanir et al 2013].
考虑讨论舒适护理选项。

CESD

高脂血症。应尝试通过使用他汀类药物、消胆胺、依折麦布以及低胆固醇和甘油三酯的饮食来降低胆固醇 [Gasche et al 1997, Dalgiç et al 2006, Chatrath et al 2009, Abello et al 2010].

补充亲脂性维生素也可能是有益的。

应鼓励积极减少额外的心血管疾病危险因素。

营养。应向发育迟缓的儿童和体重减轻的成年人提供营养团队的咨询。此外，营养团队可以帮助个人实施低胆固醇和甘油三酯的饮食。

肝移植  对于进展为肝硬化和肝功能衰竭的个体，可以考虑进行肝移植。至少有 4 例成功进行 CESD 肝移植的病例报告，术后血脂水平得到改善，并且在 1 人中成功移植长达 5 年 [Ambler et al 2013].

预防继发性并发症

发现食管静脉曲张的个体应使用非特异性β受体阻滞剂以降低出血风险；尚未证明β受体阻滞剂可以预防食管静脉曲张的形成。

监测

尚未制定监测 LAL 缺乏症个体的标准指南。可以考虑以下筛查实践来监测与 CESD 相关的最常见症状。

儿童

  •     应特别注意生长和营养状况。慢性腹泻或发育迟缓可能表明吸收不良。
  •     考虑每六个月监测一次空腹血脂水平、血小板计数和肝酶。

成人 CESD 应根据疾病严重程度每 6 至 12 个月进行一次评估。

  •     应特别注意营养状况。慢性腹泻或体重减轻可能表明吸收不良。
  •     定期监测空腹血脂水平、血小板计数和肝酶。
  •     患有严重肝病的个体应每三年通过上消化道内镜检查食管静脉曲张。
  •     肝脾肿大的个体应监测和治疗血小板减少症，以防止出血并发症。

无论是儿童还是成人。获得连续肝脏和脾脏成像以监测肝脾体积并筛查在晚期肝硬化情况下出现的肝细胞癌 [Riva et al 2008]。关于最佳筛选方案的共识尚未公布。

要避免的药物/情况

血小板减少症患者应避免使用非甾体抗炎药。

评估有风险的亲属

对的同胞进行评估是适当的，以确定那些将受益于早期治疗的人。

  •     如果家族中的LIPA致病变异已知，可用于明确高危同胞的遗传状况。
  •     如果家族中的 LIPA 致病变异未知，则可使用溶酶体酸性脂肪酶 (LAL) 酶活性测定来帮助识别同胞。

有关为目的而对高危亲属进行测试的相关问题，请参阅 Genetic Counseling。

正在研究的疗法

酶替代疗法的临床试验正在进行中[Valayannopoulos et al 2014].

在美国和欧洲的EU Clinical Trials Register中搜索 ClinicalTrials.gov，以获取有关各种疾病和病症的临床研究信息。

遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质、遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。 以下部分涉及遗传风险评估以及使用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状况。 本节并非旨在解决个人可能面临的所有个人、文化、道德问题或替代咨询遗传学专业人士。 —编者。

遗传方式

溶酶体酸性脂肪酶 (LAL) 缺乏症以方式遗传。

家庭成员的风险

的父母

  •       儿童的父母是杂合子（即一种 LIPA的携带者）。
  •       杂合子（携带者）是无症状的。

的同胞

  •  父母生育时，个体的每个同胞有 25% 的机会患病，有 50% 的机会成为无症状，以及 25% 的机会不患病也不是携带者。
  •  杂合子（携带者）是无症状的。

的后代

其他家庭成员。父母的每个同胞有 50% 的风险成为 LIPA 的。

携带者（杂合子）检测

对高危亲属进行携带者检测需要事先确定家族中的 LIPA 致病变异。

注意：由于携带者和非携带者之间溶酶体酸性脂肪酶 (LAL) 酶活性的重叠，LAL 酶活性测定不是确定状态的合适方法。

相关遗传咨询问题

有关评估有风险的亲属以进行早期诊断和治疗的信息，请参阅管理，Evaluation of Relatives at Risk亲属。

家庭计划

  •     确定遗传风险、阐明状态和讨论产前检测可用性的最佳时间是在怀孕前。
  •     向、携带者或有携带者风险的年轻人提供 （包括讨论对后代的潜在风险和生殖选择）是合适的。

DNA 银行是存储 DNA（通常从白细胞中提取）以备将来使用。因为将来测试方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解可能会有所改善，所以应该考虑储存个体的 DNA。

产前检测和胚胎植入前遗传学诊断

一旦在家庭成员中鉴定出 LIPA 致病性变异，就可以进行产前检测以检测高危妊娠和。


资源

GeneReviews 工作人员选择了以下特定疾病和/或支持组织和/或登记处，以造福患有这种疾病的个人及其家人。 GeneReviews 不对其他组织提供的信息负责。 有关选择标准的信息，请单击 here.

分子遗传

 Molecular Genetics 和 OMIM 表格中的信息可能与 GeneReview 中其他地方的信息不同：表格可能包含更新的信息。 —编者。

Table A

溶酶体酸性脂肪酶缺乏症：基因和数据库

基因染色体定位蛋白质数据库HGMDClinVar
LIPA10q23 - .31Lysosomal acid lipase/cholesteryl ester hydrolaseLIPA databaseLIPALIPA

数据来自以下标准参考文献：HGNC的； OMIM的 ；UniPrott的蛋白质。有关提供链接的数据库（Locus Specific，HGMD，ClinVar）的描述，请单击here。

Table B

溶酶体酸性脂肪酶缺乏症的 OMIM 条目 (View All in OMIM)

278000

LYSOSOMAL ACID LIPASE DEFICIENCY

613497LIPASE A, LYSOSOMAL ACID; LIPA

分子发病机制

在正常状态下，酶溶酶体酸性脂肪酶 (LAL) 降解溶酶体中的 LDL 胆固醇酯和甘油三酯。这些分子降解产生的细胞内游离胆固醇被转移到内质网，在那里它与转录因子相互作用，抑制：

  •     HMG-CoA 还原酶活性，可减少胆固醇的细胞合成；
  •     LDL受体转录，导致细胞内对LDL的摄取减少。

在疾病状态下，LAL 酶活性不足导致溶酶体内胆固醇酯和甘油三酯的积累。减少的游离细胞内胆固醇导致内源性胆固醇的合成和通过 LDL 受体的内吞作用增加。疾病状态与 LDL 受体 表达和活性之间的关系尚不完全清楚[Reiner et al 2014]。然而，LAL 酶活性降低的总体结果是胆固醇酯和甘油三酯的溶酶体积累以及血浆胆固醇水平升高。

基因结构。LIPA 包含十个外显子，分布在 36 kb 中。有关和蛋白质信息的详细摘要，请参见Table A，基因。

致病性变异。据报道，多种致病变异会导致 LAL 缺乏症，包括变异、nonsense变异、单核苷酸和双核苷酸插入和缺失、复杂/缺失和变异 [Ameis et al 1995, Seedorf et al 1995, Anderson et al 1999, Hooper et al 2008, Pisciotta et al 2009]。

导致 CESD 的最常见，c.894G>A，涉及 8 的最后一个碱基的 G 到 A 转变，破坏了正常的供体剪接共有序列(Table 3).。通常，这会导致跳过外显子 8的改变的 。在存在这种致病性变异的情况下，大约 3%-5% 的转录物被正确剪接，从而允许残留的酶活性。

Table 3

常见的LIPA 致病性变异

DNA 核酸改变
(Alias 1)		蛋白质改变
(Alias 1)
测序
c.260G>T 2p.Gly87Val
(Gly66Val)		NM_001127605 - .1
NP_001121077 - .1
c.894G>A
(934G>A)
(E8SJ)		See footnote 3

关于变异分类的注意事项：表中列出的变异由作者提供。 GeneReviews员工尚未独立验证变异的分类。

关于术语的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会(varnomen - .hgvs.org）的标准命名约定。 有关命名法的说明，请参见快速参考。

1.

不符合当前命名约定的变异名称

2.

建立者变异; 见Prevalence.

3.

在8 的剪接供体位点，导致改变的并随后跳过外显子 8

正常。 酶溶酶体酸性脂肪酶 A 在溶酶体中表达，负责胆固醇酯和三酰基甘油的水解。 它是高度保守的酸性脂肪酶家族的成员，该家族还包括人胃脂肪酶、大鼠舌脂肪酶和牛胃前脂肪酶 [Zschenker et al 2001].

LAL 的催化活性位点由氨基酸残基 Ser153、Asp324 和 His353 组成。 活性位点丝氨酸是连接 β 链和 α 螺旋的脂肪酶共有序列的一部分，称为亲核弯头，可促进亲核试剂与合适的复合物中的组氨酸和酯碳之间的相互作用[Lohse et al 1997].

异常的。 疾病是由 LIPA 致病变异引起的 LAL 功能丧失引起的，这些变异产生截短的蛋白质或具有改变的构象或降低的活性的蛋白质。

参考文献

引用文献

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章节注解

更新历史

  • 2016 年 9 月 1 日（ma）修订：酶替代疗法（管理）
  • 2015 年 7 月 30 日（我）综述发布网上
  • 2012 年 10 月 4 日 (mfm) 初稿提交