【初稿】 舞蹈病 - 棘细胞增多症

Chorea-Acanthocytosis

ChAc；舞蹈性棘红细胞症；神经性棘红细胞症
英文原文链接

, PhD, , DPhil, , PhD, , MD, , MB, ChB, PhD, , MD, and , MD, PhD.

Author Information

翻译者：罗勇,罗巍

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2019-01-08 07:36:24.

摘要

临床特征：舞蹈病 - 棘细胞增多症（ChAc）的特征主要是进行性的运动障碍，认知和行为改变，可以是亚临床的肌病和血清中的慢性高肌酸磷酸激酶血症 。尽管该疾病以红细胞的棘细胞增多症命名，但这一特征是可变的。运动障碍主要是肢体舞蹈病，但有些人表现为帕金森症状。肌张力障碍非常常见，并且主要影响口腔区域，尤其是舌头，可引起构音障碍和严重的吞咽困难，从而导致体重减轻。习惯性的舌头和唇咬具有特征性，包括舌头突出肌张力障碍。进行性认知和行为改变类似于额叶综合征。几乎一半的受累个体hu中可以观察到癫痫发作，并且可以是最初的表现。肌病可导致进行性远端肌肉萎缩和无力。 ChAc的平均发病年龄约为30岁，尽管ChAc可以在第一个十年或第七个十年开始发展。它经历了一个慢性进展过程，并可能在几年内导致严重的残疾。患者的预期寿命缩短，死亡年龄从28岁到61岁不等。


诊断/测试：ChAc的诊断主要基于临床表现、特征性的MRI表现和肌肉疾病的证据。CT和MRI显示尾状核萎缩，侧脑室前角扩张。MRI显示尾状核和壳核的t2加权信号增加。5%-50%的红细胞中存在棘细胞。在某些情况下，棘细胞增多症可能是不存在的，也可能只是在疾病的晚期才出现。大多数 患者血清肌酸激酶(CK)浓度升高。肌肉活检显示中央核和萎缩性纤维。VPS13A编码了chorein，是目前已知的导致ChAc基因突变的唯一 。

处理：只是单纯的对症治疗，可能包括:肉毒杆菌毒素以减少口腔-面部-舌肌张力障碍;进食辅助;言语治疗;机械保护装置;夹板固定防止足下垂;苯妥英，氯巴扎姆，丙戊酸钠和利比曲坦可用于癫痫治疗;抗抑郁药或抗精神病药物;多巴胺拮抗剂/消耗剂如非典型的神经抑制剂或四苯嗪;深部脑刺激可能对某些病例有帮助。

监测:监测营养状况和饮食适应情况，以确保足够的热量摄入和防止误吸;每三年进行一次脑电图检查。

需要避免的药物和环境:易引发癫痫的环境和抗惊厥药物可能恶化不自主运动。

遗传咨询：ChAc以方式遗传。在受孕时，个体的每个同胞兄弟姐妹有25%的几率受到影响，50%的几率是无症状携带者，25%的几率不受影响而且不是。如果有已知该家族的致病突变，则可以对高危亲属进行携带者检测。对于已知致病突变的家庭，可以进行产前检测。


诊断

临床诊断

舞蹈病-棘红细胞增多症(ChAc)仅从临床角度就能很明确地诊断出来。目前尚没有建立正式的诊断标准或需要强制性的辅助检查结果。虽然由于每个个体都没有表现出典型的综合征，但是可以通过 或蛋白检测来确认诊断。

  • 运动障碍主要表现为舞蹈症，但有些人表现为帕金森综合症。肌张力障碍很常见，尤其影响口周区域和舌头。特征性的不自主舌头突出，进食肌张力障碍和习惯性的咬舌和嘴唇会导致构音障碍和严重的吞咽困难，从而导致体重下降[Bader et al 2010]。而这种运动障碍是进展性的。
  • 逐步进展的认知和行为变化类似于额叶综合征(即社会抑制和执行功能的丧失）[Walterfang et al 2008]。
  • 癫痫发作在几乎一半的个体都可以观察到，而且可能是最初的临床表现[Rampoldi et al 2002]。癫痫发作主要来源于颞叶，因此受累的个体可能出现 颞叶癫痫 [Scheid et al 2009]。
  • 肌病是逐渐进展性的，以远端肌肉萎缩和无力为特i征，但也可能是亚临床性的。深部肌腱反射和振动感的减弱很常见。这是由于轴索性的神经病变而导致并能引起能察觉的肌萎缩，但并不累及锥体束，足底反射表现为屈曲。
  • 轻微的眼球运动异常例如上视受损或扫视减慢都可能被发现。视网膜通常正常。虽然在同一家族的两名患者中有视网膜脱离的报道，但尚不清楚视网膜脱离是否由ChAc引起[Ogawa et al 2013]。

神经影像。CT和MRI显示尾状核萎缩伴侧脑室前角扩张[Gradstein et al 2005] 。尾状核和壳核与对照组相比体积显著减少 [Walterfang et al 2011b]。可以有轻微的广泛大脑皮质萎缩，额叶萎缩也有报道[Neutel et al 2012]。基底节萎缩的程度最好在额叶平面上观察。MRI可显示尾状核和壳核中t2加权信号增加，偶见铁沉积[Lee et al 2011, Kaul et al 2013]。海马硬化和萎缩也很常见[Al-Asmi et al 2005, Huppertz et al 2008, Scheid et al 2009]。

肌肉和肝酶。大多数人的血清肌酸激酶浓度升高。血清中LDH、AST和ALT浓度升高的情况较少见。

电生理检查提示神经传导速度正常的感觉性轴索病变，感觉动作电位降低[Rampoldi et al 2002]。肌电图通常显示神经源性改变。

检测

棘红细胞增多症。在ChAc患者血液中发现的棘细胞比例变化很大，通常占红细胞总数的5%-50%。在某些情况下，棘细胞增多症可能不存在 [Bayreuther et al 2010] 或可能只出现在该病的晚期 [Sorrentino et al 1999]。且棘红细胞的比例与疾病的严重程度无关。

  •  用电镜扫描由戊二醛固定的红细胞可能是检测棘细胞最可靠的方法，但无法作为常规检查。
  • 一种测定棘红细胞增多症的通用标准已经被推荐。用0.9%生理盐水和10u /mL肝素1:1稀释血液，在摇床中孵育30分钟后，用相位对比显微镜进行检查。在正常样本中，棘状细胞的比例不到6.3% [Storch et al 2005]。(干血涂片通常是不够的。)

Chorein检测。蛋白质印迹分析显示，来自ChAc个体的红细胞中由VPS13A编码的chorein蛋白缺失或显着减少。 相反，在来自患有McLeod综合征和亨廷顿病的个体的样品中观察到正常水平的chorein蛋白，表明全长chorein蛋白的丧失对于ChAc具有诊断意义[Dobson-Stone等2004]。 测试可在研究基础上进行（参见作者注释），便于筛选。 值得注意的是，对于某些VPS13A的等位基因，正常水平的chorein蛋白理论上是可能的（例如，一些错义取代）。因此，正常水平的chorein蛋白的存在并不排除ChAc的诊断。

分子基因检测。VPS13A是目前已知能够导致ChAc的唯一致病性变异基因。

Table 1.  

用于舞蹈病 - 棘红细胞增多症的分子遗传学检测的小结

基因 1检测方法 本方法检测到的致病变异的先证者比例
VPS13A序列分析2未知 3
删除/ 分析 4未知 5
1.

 见表和数据库a基因染色体位点和蛋白质。看分子遗传学在这个基因中的等位基因变异检测的信息。

2.

 序列分析发现良性变异,可能良性的,可能致病,或致病。致病性变异可能包括小基因内删除/插入和 , 无意义 ,和 变异;通常 或整个基因删除/复制不会检测到,除非他们为纯合性。如何需要考虑 结果的解释,请点击 这里 。

3.

突变分散在整个 (看分子遗传学)。

4.

通过 DNA的编码和侧翼 区域的 ，不易检测到的 或全 缺失/重复的检测。 可以使用的各种方法包括：定量PCR，长程PCR，多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和包括该基因/ 片段的 （CMA）。

5.

Homozygous intragenic deletions spanning one or more exons have been described; siee Molecular Genetics. Many such deletions will not be amplified by PCR prior to 纯合基因内跨越一个或多个外显子的缺失已经被描述过(看分子遗传学)。许多这样的删除不会在序列分析之前被PCR放大 [Dobson-Stone et al 2005]。

检测策略

确立一个先证者的诊断

1.

当临床发现提示ChAc的诊断时，最初的步骤是评估个体血清肌酸激酶（CK）和肝酶升高的水平。

2.

如果这些检测支持ChAc的诊断，则应通过详细描述红细胞上Kell抗原的表达来排除 McLeod 综合征 （参见 鉴别诊断 ）（要求排除'McLeod '）。

3.

如果进一步支持ChAc的诊断，可以进行蛋白质印迹筛选试验。

4.

如果蛋白质印迹法检测可疑或阴性，但临床表现强烈提示该病，应考虑VPS13A的 。






临床表现

临床描述

舞蹈病-棘红细胞增多症(ChAc)的平均发病年龄约为30岁，虽然ChAc最早可在第一个十年发病，也可在第七个十年发病。这是一种慢性进行性疾病，可能在几年内导致严重残疾。一些 患者在发病的第三个十年卧床不起或依赖轮椅 [Aasly et al 1999]。预期寿命有所降低，有几例不明原因突然死亡或癫痫发作期间死亡的报道。死亡年龄从28岁到61岁不等。

 运动障碍。肢体舞蹈是ChAc患者最常见的运动障碍。手臂和腿部的摆动，耸肩和胯部的舞蹈是常见的。站立和步态不稳定，经常伴随着摔倒，似乎有舞蹈样症状和肌张力障碍成分的存在。行走可能会严重受损。剧烈的躯干痉挛可能会伴随着突然的屈曲或伸展运动的发生，后者会导致头部朝下和头部撞击，有头部和颈部受伤的风险[Schneider et al 2010] 。 姿势反射受损可能导致摔倒，如膝关节和马蹄内翻畸形足的突然屈曲，后者与肌张力障碍和腓骨肌萎缩有关。已有由于运动过度导致的退行性关节炎的报道，需要手术来置换关节[Stafford et al 2013]。

ChAc的最大特征是影响面部，口腔，舌头，咽喉和喉部的不随意运动。 大约三分之二的受累个体存在不自主发声（发声抽搐）[Saiki et al 2004]。 有各种各种的发声曾被描述。 这些可能包括点击声，喘气声，叹气声，吹口哨声，吹气声，吸吮声以及咕噜咕噜的声音，持续重复的单词发音或短语，以及持续的哼唱。 还可能存在习惯性磨牙（磨牙症），吐痰或不自主的打嗝[[Wihl et al 2001, Sibon et al 2004] 。 持续的舌头和唇咬可导致破损，病人通常试图通过在牙齿之间保留诸如手帕之类的物体来避免，这还可以作为减少肌张力障碍的感觉诡计或作为机械妨碍物。

吞咽通常在口腔阶段受损（吞咽在咽部和食道阶段似乎没有损害），可导致吞咽困难，热量摄入减少，并可能导致严重的体重减轻。 喂食动作引起的突舌肌张力障碍非常典型，并且可导致舌头将食物推到嘴巴外面 [Bader et al 2010] 。吞咽异常还可导致流涎。

构音障碍很常见; 言语不清可能是一种表现症状。 在ChAc的病程中，沟通可能仅限于咕噜声或低声说话，个人可能会变得沉默并依赖于计算机的语言辅助[ [Aasly et al 1999] 。

随着口面部多动状态进展为缄默症，约三分之一的受累个体由舞蹈病和肌张力障碍综合征逐渐演变成帕金森综合征。 可能会出现肌张力增加，静止性震颤，姿势反射受损，运动迟缓，面具脸和小写征。 在一些报道中帕金森症有时成为ChAc的临床表现[Bostantjopoulou et al 2000]。 

在一些病例中，可以注意到眼球活动异常，伴有开口失用，间歇性眼睑痉挛，频繁的方波跳动，扫视减慢（主要是垂直方向），以及扫视范围减小 [Gradstein et al 2005]。

行为变化。大约三分之二的患者有人格和行为的变化以及精神病理学的异常 [Danek et al 2004]。患者可以表现为冷漠，抑郁和思想迟钝（思维缓慢），但也可以表现为多动，烦躁，注意力分散和情绪不稳定。个人可能表现为行为不成熟或不受抑制，包括性抑制。他们可能表现出强迫症行为，包括拔毛癖 [Lossos et al 2005, Walterfang et al 2008] 和自己造成的头部慢性表皮脱落 [Walker et al 2006]。可表现为缺乏洞察力，自我忽视，焦虑，偏执，对他人的侵犯和自我侵犯。自杀和自杀意念也是疾病谱的一部分 [Sorrentino et al 1999]。病理上继发于纹状体和苍白球的主要前纹状体环的破坏似乎容易使个体患上重度的神经精神病症 [Walterfang et al 2011a]。

认知变化。 认知恶化很常见。 记忆和执行功能，例如在时间、计划和矫正行为方面保持专注的能力，似乎特别容易受累。 这些表现类似于额颞叶痴呆中观察到的额叶综合征 [Danek et al 2004]，但也可能与颞叶癫痫有关[Bader et al 2011]。Walterfang et al [2011b] ]提出背侧纹状体神经元的丢失可能发生在疾病的早期，且与疾病的早期神经精神和认知表现相关，随后伴随着背-腹侧的变化。

癫痫发作。近一半的受累的患者被观察到癫痫发作，且可以是最初的表现 [Al-Asmi et al 2005]。它通常表现为癫痫大发作，也可能是继发全面发作，比如从颞叶病灶开始[Scheid et al 2009, Bader et al 2011]。可能存在长时间的记忆损伤和混乱状态，这很可能与非惊厥性发作相关[Bader et al 2011]。

神经病变和肌病。在几乎所有受累的患者中都存在神经和肌肉受累导致的踝反射消失，至少一半存在肌肉萎缩和无力。与提示为运动神经元疾病的神经肌肉综合征相一致的症状已被报道过 [Miki et al 2010, Neutel et al 2012] 。感觉丢失通常是轻微的，或者只能检测到振动觉的减弱。

心肌病(如扩张型 [Kageyama et al 2000, Kageyama et al 2007] )可能发生，但不常见，与McLeod综合征(见 Differential Diagnosis )形成鲜明的对比[Mohiddin & Fananapazir 2004] 。

表型变异，甚至在一个家庭内是相当大的。例如，一名30多岁的妇女最初表现出口脸运动障碍，姿势和步态不稳定，后来变得哑巴和依赖轮椅，而她的哥哥也30多岁，癫痫发作，只表现出轻微的运动障碍[Aasly et al 1999] 。相似地，在双胞胎中也有不同的表型[Müller-Vahl et al 2007] 。

分子遗传检测已在具有特征性临床表现但无明显棘细胞增多症[Johnson et al 1998]的个体中鉴定出VPS13A病原变异[Dobson-Stone et al 2002] 。

其他临床表现

  • 脾肿大偶见，可由红细胞功能障碍和溶血引起，可见血红蛋白和触珠蛋白水平降低。
  • 可能存在肝肿大，肝酶升高; 但这一临床意义尚不清楚。
  • 有一名患者患有自主神经系统功能障碍 [Kihara et al 2002]。
  • 一些患者具有睡眠障碍，可以被多导睡眠检查所证实 [Dolenc-Groselj et al 2004]。
  • 视网膜脱离在一个日本家庭中被描述，但也可能是由于其他原因 [Ogawa et al 2013]。
  • 患有ChAc的患者也可能患有另一种遗传疾病，特别是如果患者是近亲婚配的后代。 一位患有ChAc的患者也被诊断为由ABCB4致病变异引起的多药耐药（MDR3）缺陷; 这个人出现了症状模拟 Wilson disease [Anheim et al 2010]。

其他检查

  •  MR波谱检查在两个可能的ChAc患者的基底神经节呈现的异常质子光谱 [Antonio Molina et al 1998]。
  • 示踪剂成像检查。目前在大多数主要医疗中心可用的示踪剂成像检查可能支持可疑的ChAc。 可以使用18 F-氟脱氧 - 葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）测量局部脑葡萄糖代谢，并且可以用单光子发射计算机断层扫描（SPECT，例如HMPAO或ECD）描绘局部脑灌注。 它们显示尾状核和壳核中的示踪剂聚集减少[Milanez et al 2001, Müller-Vahl et al 2007]，这种聚集减少偶尔也出现在丘脑和额叶皮质中。 代谢变化可能先于明显的萎缩或MRI信号改变[ [Ismailogullari et al 2010]。
  • 多巴胺和5-羟色胺转运成像。通过纹状体中的突触前D2-受体结合体（DAT）和下丘脑中脑中的5-羟色胺转运蛋白测量而进行的多巴胺和5-羟色胺转运成像是在一个在正常水平。 但是在一个病例中发现了两侧半球不对称 [Müller-Vahl et al 2007]。
  • 腿部肌肉的CT扫描显示脂肪变化的选择模式(与McLeod综合征相反)更趋于对称 [Ishikawa et al 2000].
  • 脑脊液检查：据报道均是正常的。
  • 脑电图可能显示颞部尖波，包括发作期和发作期 [Tiftikcioglu et al 2006, Scheid et al 2009].
  • 周围神经活检显示有髓鞘纤维丧失，特别是直径较大的纤维。无髓鞘的纤维也可能受累的。可观察到再生的迹象 [Sorrentino et al 1999].
  • 肌肉活检显示神经源性和肌源性萎缩的迹象[Liu等2012]。肌肉中的“纤维状”棒已经被报道过，尽管它们的确切成分还不清楚 [Tamura et al 2005].

神经病理学。 尸检时，大脑皮层似乎未受影响。 尾状核，壳核和苍白球有肉眼可见的双侧萎缩，对应于神经元和神经胶质增生的组织学损失，其在尾状核中特别严重，而在壳核和外部和内部苍白球中则较少[Vital等 2002年，Arzberger等2005，Bader等2008，Ishida等2009]。 黑质中明显的神经元丢失可能是帕金森病的神经病理学相关因素。 在黑质中观察到胶质增生和神经外膜色素，但没有路易体。 蓝斑、下橄榄和小脑似乎不受影响。 在患有ChAc的个体的一些尸体解剖中观察到脊髓前角细胞的丧失和相应的神经源性肌肉萎缩。胶质增生也可能发生在丘脑中。

据报道，尾状核和壳核中谷氨酸脱羧酶（GAD）和胆碱乙酰转移酶的水平正常; 在没有神经元丢失的情况下，GAD在黑质中有所增加。 在患有ChAc的个体的脑中，P物质和多巴胺代谢物减少 [de Yebenes et al 1988, Galatioto et al 1993].

基因型和表型的相关性

目前没有确切的有关ChAc

术语

在最近的文献中，术语“舞蹈病 - 棘红细胞增多症”比“舞蹈症棘红细胞增多症”更常用。

术语“神经棘细胞增多症”是非特异性的，可以指具有神经异常和棘细胞增多症的任何疾病，包括McLeod综合征， 无β脂蛋白血症 （Bassen-Kornzweig综合征）或低蛋白脂质血症。

 “Levine-Critchley综合症”一词尚无定论。 由 Critchley et al [1967] 报道的家族已被分子 证实在VPS13A中具有 [Velayos-Baeza et al 2011] 。 Levine et al [1968] 报道的家族特别具有非典型特征，尚未对分子技术进行适当评估。

其他过时的术语包括'舞蹈病 - 肌萎缩 - 棘细胞增多症'和'家族性肌萎缩性舞蹈病伴有棘细胞病。'

流行病学

全世界已知ChAc的人数估计为500-1000。 报告来自几乎所有种族背景。








遗传相关（等位）疾病

除了在本GeneReview中讨论的表型之外，没有已知的表型与VPS13A中的致病变体相关。

鉴别诊断

由于舞蹈病 - 棘红细胞增多症（ChAc）的表现千差万别，在鉴别诊断中需要考虑多种疾病，包括帕金森综合征，舞蹈病、其他运动障碍、癫痫和神经肌肉疾病 [Danek et al 2005]。

亨廷顿病（HD）是一种运动、认知和精神障碍的进展性疾病。HD和ChAc除了几乎相同的舞蹈样运动障碍和影像学表现外，人格和行为的变化也是相似的 [Kutcher et al 1999] 。 癫痫发作在ChAc中比在HD中更常见，HD中仅在青年型中有报告。 在HD中通常没有观察到CK或肝酶的血清浓度增加。 HD的平均发病年龄为35至44岁; 中位生存期为发病后15至18年。 HD的神经病理学改变更为广泛，（与ChAc相反）可涉及大脑皮层[Vonsattel & DiFiglia 1998] 。 HD的诊断依赖于检测HTT（IT15）中CAG /多聚谷氨酰胺束的扩展。 HD的特征在于和 ，即在后代中较早发病。

威尔逊病。出现神经精神疾病和肝酶升高的个体除了神经棘细胞增多症综合征外，还应进行Wilson病的评估。威尔逊病有铜代谢的紊乱，发病年龄从3岁到50岁不等。肝病包括复发性黄疸，单纯性急性自限性肝炎样疾病，自身免疫性肝炎，暴发性肝衰竭或慢性肝病。神经系统表现包括运动障碍（震颤，协调性差，精细运动控制丧失，舞蹈病，舞蹈手足徐动症）或僵硬肌张力障碍（面具脸，僵硬，步态障碍，假性球麻痹）。精神疾病包括抑郁，神经质行为，人格解体以及偶尔的智力退化。铜螯合剂或锌治疗可预防无症状受累个体的肝脏、神经和精神病的症状，并可缓解有症状患者的症状。   

诊断依赖于低血清铜和铜蓝蛋白浓度的检测以及尿铜排泄的增加。 ATP7B中的病理突变是致病原因。 遗传主要是 [Gow et al 2000].

McLeod 神经棘红细胞增多综合征 （MLS）是一种多系统疾病，其中男性的中枢神经系统（CNS），神经肌肉和血液学表现与ChAc高度重叠 [Danek et al 2001]。 CNS表现是典型的神经退行性基底神经节疾病，包括运动障碍，认知障碍和精神症状。神经肌肉表现包括主要是亚临床的感觉运动轴突性病变，肌肉无力或萎缩。血液学表现为棘红细胞细胞增多症，代偿性溶血，以及由于缺乏Kx红细胞抗原表达和Kell血型抗原表达减少而导致的McLeod血型表型。后一发现将MLS与ChAc区分开来，其中 ChAc的Kell血型抗原表达正常。杂合女性具有Kell血型抗原和RBC棘细胞增多症的，但很少有CNS和神经肌肉表现。 XK中的病理突变是致病原因。继承是X连锁的。

泛酸激酶相关神经变性 （PKAN）的特征在于进行性肌张力障碍和基底神经节铁沉积，通常在十岁之前发病。 通常相关的特征包括构音障碍，僵硬和色素性视网膜病。 大约25％的个体具有“非典型”表现，其在10岁后发病，突出的言语缺陷，精神障碍和疾病的逐渐进展。 棘红细胞常见于PKAN[Hayflick et al 2003, Pellecchia et al 2005] 。 “HARP综合征”（低 β 脂蛋白血症、 棘红细胞增多症 、视网膜色素变性和苍白球变性）与PKAN等同[Ching et al 2002, Houlden et al 2003]。

“虎眼征”是可在横断面上发现的苍白球特征性的MRI表现，中心区域是高信号外周由低信号的环所包绕。 超过98％的具有脑铁积累的神经变性和MRI“虎眼征”的个体至少有一个PANK2 。 遗传方式是。

参见脑铁沉积障碍性神经变性概述

亨廷顿样病2型（HDL2）通常在中年呈现类似于ChAc和HD的表现，具有逐渐进展的三联征：运动、情绪和认知障碍，在10到20年内逐渐死亡 [Margolis et al 2004]。 JPH3是已知与HDL2相关的唯一基因[Holmes et al 2001]。 在存在与HDL2一致的临床综合征的情况下，JPH3中的41个或更多个CTG三核苷酸重复被认为可以诊断为HDL2。 HDL2以 方式遗传; 迄今为止，只有非洲血统的个案报告过。在少数患有HDL2的个体中发现了棘红细胞增多 [Walker et al 2003].

无脂蛋白血症(ABL)和低脂蛋白血症(HBL)与ChAc和MLS都有棘红细胞增多，以及构音障碍，神经病变和反射消失的存在，但它们在色素性视网膜病变、维生素E缺乏、脂肪泻和基底神经节运动障碍等标志性表现上有所不同。 ABL和HBL分别由编码微粒体甘油三酯转运蛋白和载脂蛋白B的基因中的致病突变引起。 ABL以方式遗传。 HBL在和状态都有临床表现。 神经系统检查结果包括：

  •  进行性脊髓小脑变性
  •  脱髓鞘性感觉运动和轴索性周围神经病变，伴有下肢萎缩，振动和位置觉减弱，步态失调，子宫畸形和构音障碍
  •  很少有锥体束征
  •  很少有脑神经受累

抽动秽语综合症 ChAc在初始阶段通常被诊断为抽动秽语综合症 [Saiki et al 2004]。运动和声音的抽动发作、强迫症行为、和受损的冲动控制可以类似于ChAc症状谱的一部分。

Lesch-Nyhan综合征是由次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HPRT）活性降低引起的X连锁隐性遗传疾病，其特征在于神经功能障碍，认知和行为障碍以及尿酸过量产生（高尿酸血症）。 最常见的呈现特征是张力减退和发育迟缓，这在三至六个月时最明显。 受影响的患儿会坐的时间被推迟， 几乎无法走路。 在最初几年内，锥体外系受累（例如肌张力障碍，舞蹈病，角弓反张）和锥体束受累（例如痉挛，反射亢进和伸肌足底反射）变得很明显。 持续的自我伤害行为（咬住手指、手、嘴唇和脸颊;敲打头部或四肢）是这种疾病的标志。

HPRT酶活性在任何组织(如血液、培养成纤维细胞或淋巴细胞)的细胞中低于1.5%的正常水平，可以确诊Lesch-Nyhan综合征。

其他障碍。其他一些罕见的遗传运动障碍可能与ChAc混淆。这些疾病包括牙本质退化症(DRPLA)、良性遗传舞蹈病、幼儿神经轴突营养不良症和其他可能与HD相似的疾病 [Ross et al 1997, Xiang et al 1998, Kambouris et al 2000, Curtis et al 2001, Fernandez et al 2001, Richfield et al 2002, Xu et al 2004, Paisan-Ruiz et al 2009].


处理

初步诊断后的评估

为了明确诊断为舞蹈病-棘红细胞增多症(ChAc)的患者的疾病程度和需要，建议进行以下评估:

  • 吞咽评估
  • 脑电图可以及早发现癫痫发作风险增加的迹象，并考虑使用抗癫痫药物
  • 神经心理评估，以确定和解决可能的社会心理学的并发症
  • 肌电图和神经传导测试记录神经肌肉疾病的程度
  • 物理治疗评估，以确定和解决可能受益的领域

可考虑进行临床遗传学咨询

对症治疗

肉毒杆菌毒素可能有助于减少影响饮食的口腔-面部-舌肌张力障碍 [Schneider et al 2006].

随着缄默症的进展，计算机辅助语音系统的评估是适当的 [Aasly et al 1999].

Mechanical protective devices may be needed for complications such as teeth grinding, head banging, and repeated falls. Use of a mouth guard has been reported to reduce psychiatric symptoms 对于如牙齿磨擦，头部撞击和反复摔倒等并发症，机械保护装置可能是必要。据报道，使用口腔保护装置可以减少精神症状 [Fontenelle & Leite 2008].

夹板可以尝试用于足部下垂的固定。 由于马蹄内翻畸形具有肌张力障碍成分，因此可以使用局部注射肉毒杆菌毒素治疗。

苯妥英、氯巴扎姆、丙戊酸盐和左乙拉西坦被报道对控制癫痫有效。

使用精神药物如抗抑郁药或抗精神病药物是基于传统的方法。 行为强迫，特别是那些导致自我伤害的行为，应该采用针对强迫症状的抗抑郁药物进行积极治疗 [Borchardt et al 2000]。

脑深部刺激苍白球可以改善舞蹈病和肌张力障碍 [Miquel et al 2013].

继发并发症的预防

建议：

  • 防跌倒
  • 在嘴里放一块手帕之类的东西，以减少不自主的自咬对嘴唇和舌头造成的伤害

监测

以下是适当的：

  • 监测营养状况和饮食适应情况，以确保足够的热量摄入和防止误吸
  • 大约每三年进行一次脑电图检查

要避免的情况

应避免以下情况：

  • 诱发癫痫的情况（例如睡眠剥夺，酒精摄入）
  • 可能使不自主运动恶化的抗惊厥药（例如卡马西平，拉莫三嗪）

评估有风险的亲属

有关为风险亲属进行遗传咨询的相关问题，请参阅 。

研究中的治疗方法

最初在一些受累的个体中进行了深部脑刺激的研究，其成功存在较大变数 [Wihl et al 2001, Burbaud et al 2002, Ruiz et al 2009]。 Miquel et al [2013]最近的一项多中心回顾性研究表明，这种疗法可能对几种症状有效。

搜索ClinicalTrials.gov以获取关于各种疾病和条件的临床研究的信息。

其他

非典型多巴胺拮抗剂氯氮平在单次观察中至少暂时有效 [Wihl et al 2001]。

抗癫痫药左乙拉西坦可有效消除躯干抽搐，眨眼和点头 [Lin et al 2006]。

多巴胺减少了一位患者的肌张力障碍，但在他的妹妹身上无效 [Kobal, personal communication]。

遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的本质、遗传和影响等信息的过程，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。 以下部分涉及遗传风险评估以及使用家族史和基因检测来明确家庭成员的遗传状况。 本部分并不是为了解决个人可能面临的所有个人，文化和伦理问题，也不是为了替代遗传专业人士的咨询 —ED 。

遗传方式

舞蹈病 - 棘红细胞增多症（ChAc）以 方式遗传。

家族成员的风险

父母

 的兄弟

  • 在受孕时，受累个体的每个同胞有25％的机会受到影响，50％的几率成为无症状的携带者，25％的机会不受影响也不是携带者。
  • 杂合子是无症状的。

的后代

  • 具有ChAc个体的后代是拥有VPS13A中的 的专性杂合子（携带者）。
  • 患有ChAc的个体的后代发展为ChAc的风险取决于另一个父母的 状态以及另一个父母的VPS13A中发生的新生突变。

其他家庭成员   父母的每个同胞都有50％的风险成为。

携带者检测

对有风险的亲属进行携带者检测通常需要事先确定家族中的致病突变。 在通过蛋白质印迹分析证实ChAc诊断但特定致病突变未知的情况下，可以使用单元型分析（即连锁分析）。

相关遗传咨询问题

可能的的ChAc。 已经报道了一些具有与ChAc相同症状的临床综合征和明显的常染色体显性遗传的家族。 目前尚不清楚这些疾病是否与VPS13A 有关 [Levine et al 1968, Marson et al 2003]。

计划生育

  • 确定遗传风险、携带者状态以及关于产前检测的讨论的最佳时间是怀孕前。
  • 向这些患病的，是携带者，或者有成为携带者的风险的年轻人提供（包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）是适当的。

DNA银行就是DNA的储存库（通常从白血细胞中提取），以备将来之需。 因为测试方法和我们对基因，等位基因变体和疾病的理解将来可能会有所改善，所以应该考虑保存受累个体的DNA。

产前诊断

一旦VPS13A致病性变异已在一个受累的家庭成员找到,产前测试妊娠胚胎的患病风险是否增加和 CHAC是可能的。

资源

GeneReviews的工作人员选择了以下特殊疾病的支持组织和登记处，以使这种疾病的患者及其家人受益。 GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。 有关选择标准的信息，请单击此处。

  • 为神经性棘细胞增多症患者提供支持
    32 Launceston Place
    London W8 5RN
    United Kingdom
    Phone: 020 7409 0092
    Fax: 020 7495 4245
    Email: glenn@naadvocacy.org; ginger@naadvocacy.org
  • 美国亨廷顿氏舞蹈病学会 (HDSA)
    HDSA网站上有帮助成人发病的进行性神经系统疾病的护理问题的资料
  • 神经棘红细胞增多症数据库 (Registry)
    K枚nigstrasse 46
    Stuttgart D-70173
    Germany
    Phone: 49 731 500 63100
    Fax: 49 731 500 63082
    Email: benedikt.bader@med.uni-muenchen.de

分子遗传学

Molecular Genetics和OMIM表中的信息可能与GeneReview中的其他信息不同：表格可能包含更多最新信息。 - ED。

Table A.

 舞蹈病-神经棘细胞增多症：基因和数据库

基因 染色体位点
               蛋白
位点特异性HGMD
VPS13A9q21 - .2液泡蛋白分类相关蛋白13AVPS13A databaseVPS13A

数据来自以下标准参考：来自HGNC的基因; 来自O OMIM的染色体位点，基因座名称，关键区域，互补组; 来自 UniProt的蛋白质。有关提供链接的数据库（Locus Specific，HGMD）的描述，请单击此处。

Table B.

舞蹈症-棘红细胞增多症的OMIM条目(在OMIM中查看)

200150CHOREOACANTHOCYTOSIS; CHAC
605978VACUOLAR PROTEIN SORTING 13, YEAST, HOMOLOG OF, A; VPS13A

分子遗传学发病机制

原始基因符号名称CHAC改为VPS13A，以确认其与酵母中VPS13 / SOI1的相似性。 另外三个人类基因属于同一家族：VPS13B，VPS13C和VPS13D，分别位于染色体8q22,15q21和1p36上[Velayos-Baeza et al 2004]。 VPS13B（COH1）在患有Cohen综合征的个体中发生改变，Cohen综合征是一种罕见的疾病，其特征在于非进展性精神运动迟缓和小头畸形，视网膜营养不良和特征性面部特征[Kolehmainen et al 2003]。尽管VPS13C变异与2型糖尿病易感性有关，但尚未发现人类疾病与VPS13C或VPS13D有关[Saxena et al 2010, Strawbridge et al 2011]。 所有四种人VPS13基因都具有多种剪接变体。


关于chorein的作用知之甚少。氨基酸未能识别保守结构域、基序、或可识别的结构特征 [Rampoldi et al 2001]。Vps13p是chorein的酵母同源物，对于某些反式高尔基体网络（TGN）蛋白的适当细胞内运输所必需的 [Brickner & Fuller 1997]，以及对于前孢子膜形态发生的多个方面也是必需的 [Park & Neiman 2012]。 我们可以合理地假设一个类似于酵母菌的chorein角色。事实上，chorein可能通过TGN到早期和晚期核内体、溶酶体、和质膜。 控制一个或多个步骤的蛋白质循环。

纤毛虫嗜热四膜虫TtVhy13A中的同源蛋白质在吞噬体蛋白质组的质谱分析中被检测到 [Jacobs et al 2006]，显示定位于吞噬体膜并且是有效吞噬作用所必需的 [Samaranayake et al 2011]。 因此，人chorein 蛋白质家族的或其他chorein成员可能参与了自噬。

据报道，Chorein定位于大鼠PC12细胞中延长神经突的末端，并且已经提出它可能参与了多核胺的释放和致密核囊泡的胞吐[Hayashi et al 2012]。 需要更多的功能实验来评估哺乳动物系统中chorein的生物学功能。

 

一种舞蹈病 - 棘红细胞增多症（ChAc）的小鼠模型已经被开发出来。 VPS13A外显子60和61的小鼠显示出棘红细胞增多和迟发性运动障碍（步态障碍和从旋转杆的早期跌落，但没有不自主运动）。 相对来说，人类通常表现为舞蹈病，且是主要的运动症状。 脑病理学发现了纹状体中的凋亡细胞。 多巴胺代谢物中的高香草酸水平在中脑中降低[Tomemori et al 2005]。 在这些小鼠中还发现纹状体和海马具有的gephyrin（GABAA受体 - 锚定蛋白）和GABRG2（GABAA受体γ2亚基）免疫反应性的水平显著高于野生型小鼠，表明丧失chorea可能导致这些蛋白质的代偿性上调，以防止纹状体变性 [Kurano et al 2006]。

基因结构。VPS13A存在于约240kb的染色体区域上的74个外显子中。已知几种转录物变体，转录物变体A（ NM_033305.2 ）（外显子1-68,70-73）是主要表达形式。 转录物A编码的chorein的改变/缺失足以引起ChAc [Dobson-Stone et al 2002]。 表达至少两种其他3'-末端替代 形式：转录物变体B（外显子1-68,69）和转录物变体D（1-68,68b）; 转录物变体A、B和D这三种mRNA形式的近似大小分别为11.2,10和9.6kb。 其他剪接变体，可能是次要形式，也被检测到[Velayos-Baeza et al 2004]。 有关转录物变体的详细信息，请参见表 A。

致病变异。致病变异体分散在整个基因中，包括 、移码、无义、 、 和 突变。[Rampoldi et al 2001, Ueno et al 2001, Dobson-Stone et al 2002, Dobson-Stone et al 2004, Dobson-Stone et al 2005, Walker et al 2006, Kageyama et al 2007, Miki et al 2010, Tomiyasu et al 2011, Velayos-Baeza et al 2011, Walker et al 2012a, Neutel et al 2012, Shin et al 2012, Ogawa et al 2013, Chen et al 2013]. A list of many of these pathogenic variants can be found in . Most of the recent pathogenic variants are described in 在Velayos-Baeza et al [2008]中可以找到许多这些致病变体的列表。Tomiyasu et al [2011]描述了大多数最近的致病变异。

大多数报道的大型缺失已经在纯合子中被描述，通常构成了建立者突变[Ueno et al 2001, Dobson-Stone et al 2005]。 具有这些建立者突变或其他大型缺失/重复的区域的具有疑似血统的个体可以进行靶向分析以检测杂合子中的这种致病变异。

注意到神经棘细胞增多症患者中精神疾病（例如，情绪障碍，精神分裂症）的高发病率， Shimo et al [2011] 对心境障碍患者的VPS13A进行了测序; 他们发现三个非同义替换，两个同义替换和六个变异，但在对照中却不存在。 这些作者提出这些变异可能与情绪障碍的易感性有关。

正常。转录变体A编码3174个氨基酸的蛋白质（ NP_150648.2 ）。 变体B和D分别编码3095-和3069-氨基酸的蛋白质。 见 Entrez Gene 。

异常。预计VPS13A中的大多数致病变体会导致缺乏chorein。 棘红细胞膜的基本缺陷尚未确定 [Terada et al 1999]。

Melone et al [2002]发现组织中转谷氨酰胺酶的水平在增加。这是一种交联酶，在临床诊断为ChAc的两个病例中参与了的大分子结构的组装。 作者提出：增加的交联活性可能导致细胞膜扭曲。 肌肉细胞和红细胞中的这种扭曲可分别导致血清肌酸激酶和在ChAc中观察到的棘红细胞的增多。

已经有人提出ChAc中的红细胞膜变化是由Lyn激酶活性的改变而引起的[De Franceschi et al 2011]。 作者检测到来自ChAc个体的红细胞中细胞骨架成分β-血影蛋白和内收蛋白以及整合膜蛋白带3的酪氨酸磷酸化的增加，这将改变将膜锚定至细胞骨架的连接复合物的组成。 使用一种计算模拟，已经假定其他几种激酶参与了ChAc和MLS中棘红细胞的产生 [De Franceschi et al 2012]。 来自ChAc患者的红细胞膜中β-内收蛋白同种型1的蛋白质水平显着降低[Shiokawa et al 2013]。

Föller et al [2012]发现PI3K，Rac1和PAK1的信号传导发生改变，ChAc红细胞中解聚肌动蛋白的比例较高，表明连接复合物的组装受损。 在血管内皮细胞里肌动蛋白解聚中降低的chorein水平起的作用也被报道了 [Alesutan et al 2013]。Shiokawa et al [2013]报道了ChAc红细胞中b-肌动蛋白水平的降低。

Siegl et al [2013] 报道神经细胞增多症患者（ChAc，MLS，PKAN）的红细胞生理反应（药物诱导的内囊泡形成、溶血磷脂酸诱导的磷脂酰丝氨酸暴露和钙摄取）降低，并提示红细胞的“棘细胞状态”，即功能和相互依赖的膜特性的改变以及棘细胞形状的出现。 

调节血小板的分泌和聚集最近已被提出[Schmidt et al 2013]。 作者检测了ChAc患者血小板中细胞骨架结构的改变，以及参与调节肌动蛋白网络的PI3K和PAK1水平以及颗粒分泌所需的VAMP8水平。


参考文献

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章节注释

作者注释

A Danek和B Bader在研究基础上提供了chorein蛋白质印迹试验.请发送电子邮件至Adrian.Danek@med.uni-muenchen.de或下载血液采样和运输说明www.euro-hd.net/html/na/network/docs.

本文不同版本的作者身份如下:

  • 最初发表 (2002). Luca Rampoldi, Carol Dobson-Stone, Adrian Danek, Anthony P Monaco
  • 第一次更新 (2004). Carol Dobson-Stone, Luca Rampoldi, Antonio Velayos Baeza, Adrian Danek, Anthony P Monaco
  • 第二次更新 (2006). Carol Dobson-Stone, Luca Rampoldi, Antonio Velayos Baeza, Ruth H Walker, Adrian Danek, Anthony P Monaco
  • 第三次更新 (2010). Carol Dobson-Stone, Luca Rampoldi, Benedikt Bader, Antonio Velayos Baeza, Ruth H Walker, Adrian Danek, Anthony P Monaco
  • 第四次更新 (2014). Antonio Velayos Baeza, Carol Dobson-Stone, Luca Rampoldi, Benedikt Bader, Ruth H Walker, Adrian Danek, Anthony P Monaco

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