临床特征。DFNA2非综合征听力损失的特征是对称的、主要是高频的感音神经性听力损失（SNHL），其在所有频率上都逐步进展。 年轻时在低频时听力损失较轻，高频时则中等听力损失 。在老年人中，低频的听力中等损失，而高频时则严重损失。尽管在对学龄儿童进行例行听力评估时通常会发现听力障碍，但从出生起听力就有可能受损，尤其是在高频率时。大多数 受累的人在10至40岁之间最初需要助听器来帮助。到70岁时，所有患有DFNA2非综合征性听力损失的人都有严重广泛的听力障碍。
诊断/测试。DFNA2非综合征性听力损失的诊断是建立在具有特征性听觉特征，与常染色体显性遗传一致的家族史以及在KCNQ4中鉴定 杂合的 致病性变异的个体中。
管理。表型治疗：轻度至中度听力损失者使用助听器；当听力损失严重广泛时，应考虑人工耳蜗；在学校为听力受损的儿童和青少年提供特别援助。

监测：至少每年一次听力图，以追踪听力下降的情况。

应避免的药物/情况：避免暴露于嘈杂的噪音下可能会降低高频SNHL的发展速度。

对有风险的亲属的评估：确定婴儿或幼儿期先证者的家庭成员是否已遗传了KCNQ4中致病性变异，从而可以对孩子和家庭进行早期支持和管理。
遗传咨询。DFNA2非综合征性听力损失以 常染色体显性遗传方式遗传。患有DFNA2非综合征性听力损失的大多数人的父母都有听力损失。 de novoKCNQ4 致病性变异的个体比例尚未知。患有DFNA2非综合征性听力损失的个体的每个孩子都有50％的几率遗传KCNQ4致病变异。一旦在家庭成员中发现了KCNQ4致病变异，就可以对风险增加的妊娠进行产前检查，并针对DFNA2非综合征性听力损失进行植入前遗传诊断。

提示性发现

具有以下临床，影像学和家族史发现的个体应考虑DFNA2非综合征听力损失：

临床发现

•  对称的，主要是高频的感音神经性听力损失（SNHL），在所有频率上都是渐进的：
  • 年轻时在低频时倾向于轻度听力损失，高频时则中等听力损失。
  • 在老年人中，低频时中等听力损失，而高频时严重听力损失。
• 体检正常 

影像学发现。 颞骨成像（即内耳CT）是正常的。 具体而言，不应出现诸如前庭导水管扩张（也称为扩大的前庭导水管）和Mondini发育不良（即内耳发育不全）等异常情况。

家族史。有听力损失的家族史，并且呈常染色体显性遗传 。

建立诊断  DFNA2非综合征性听力损失的诊断建立在具有上述特征音频特征的先证者中，并通过分子遗传学检测在KCNQ4中鉴定 杂合的 致病性变异（参见Table 1）。

由于DFNA2非综合征性听力损失的 表型与许多其他遗传性听力障碍疾病没有区别，因此推荐的分子遗传学检测方法包括使用 multigene panel 或全基因组的测试。

注意：单基因检测（KCNQ4的序列分析，然后进行基因靶向的 deletion/duplication analysis）很少有用，通常不建议这样做。

多基因听力损失和耳聋套餐  由KCNQ4和其他相关基因组成的多基因听力损失和耳聋套餐（见Hereditary Hearing Loss and Deafness Overview）最有可能以最合理的成本鉴定出该病的遗传原因，同时减少了意义不确定和不能解释潜在表型的基因中的致病变异出现。注意：（1）套餐中包含的基因和每个基因所用测试的诊断敏感性因实验室而异，并可能随时间而变化。 （2）一些多基因套餐可能包含与本《基因综述》中讨论的病症无关的基因。 （3）在某些实验室中，套餐选项可能包括定制的实验室设计套餐和/或定制的以表型为重点的外显子组分析，其中包括临床医生指定的基因。 （4）套餐中使用的方法可能包括 序列分析, deletion/duplication analysis和/或其他非基于序列的测试。对于这种疾病，建议同时进行包含缺失/重复的multigene panel  （见 Table 1）。

有关多基因套餐的介绍，请单击here。有关临床医生订购基因检测的更多详细信息，请参见 here。

全基因组的测试（不需要临床医生确定可能涉及哪些基因）是另一个不错的选择。

外显子组测序是最常用的方法。基因组测序也是可用的。如果外显子组测序不能诊断，则可以考虑外显子组阵列（如果在临床上可用），尤其是当证据支持 常染色体显性遗传时。

有关全基因组的测试的介绍，请单击here。有关订购基因组测试的临床医生的更多详细信息，请参见 here。

临床表现

患有DFNA2非综合征听力损失的所有个体都有对称的，主要是高频的听力障碍，在所有频率上都是渐进进展的。最初， 受累的是高频； 后期在所有频率上听力损失都会变得严重。 De Leenheer et al [2002a]对被诊断为DFNA2非综合征听力损失的个体的临床表现和预后进行了全面回顾。

一般在儿童早期或青春期就有听力丧失的报道。但是，听力也可能会出生即受到损害，尤其是在高频时。听力损失通常在学龄儿童的标准听力评估过程中被发现， 有时在儿童语言延迟发展评估过程中被发现。

在所有受累的人中，高频时听力损失更为严重，导致特征性的音频曲线向下倾斜，到50岁时，其听力阈值在500 Hz时在50到90 dB之间，在2-4 kHz时在90到120 dB之间。 Figure 1.显示了具有DFNA2非综合征性听力损失的青少年的典型听力图。

Figure 1.

年龄为12岁且患有DFNA2听力损失的个人的听力图。 请注意，在这个年龄段，高频下的损失更大； 随着时间的流逝，所有频率的听力都会逐渐下降。

尽管家庭中成员的发病年龄各不相同，但DFNA2非综合征听力损失年阈值却以相对均匀的〜1 dB /年计算 [Coucke et al 1999, Talebizadeh et al 1999, Ensink et al 2000, Van Hauwe et al 2000, Akita et al 2001, De Leenheer et al 2002a, De Leenheer et al 2002b, Van Camp et al 2002]。多数患有DFNA2非综合征性听力损失的人首先都配备了助听器，以辅助10至40岁之间的声音放大 [De Leenheer et al 2002a]。到70岁时，所有归因于KCNQ4的致病性变异的听力损失者都患有严重的听力损失。

其他发现

•     前庭功能。在两个患有DFNA2非综合征听力损失的家庭（荷兰家庭1和4；Table 3）中，有30％的人前庭眼反射活动增强[Marres et al 1997, De Leenheer et al 2002b]。在其他任何患有DFNA2非综合征性听力损失的家庭中均未观察到前庭问题。
  
•     语音识别分数。在几个荷兰家庭中进行测量时，考虑到纯音阈值，语音识别得分相对较高 [De Leenheer et al 2002b, Van Camp et al 2002].

基因型-表型的相关性

杂合的KCNQ4致病性错义变异相关的表型在所有家族中都相似：主要是在儿童中可检测到的高频感觉神经性听力损失（SNHL），并在所有频率上均呈进展性。在较年轻的年龄段，在低频时倾向于轻度听力损失，而高频时则中等听力损失。在老年人中，低频时中等听力损失，而高频时听力损失则严重。

尽管在一个带有 p.Trp276Ser 变异的荷兰家庭中已经报道了DFNA2非综合征听力丧失的 先天的发作 [De Leenheer et al 2002b, Van Camp et al 2002]，但在其他具有该变异的家庭中尚未见报道。在这个家庭中，高频听力损失是进行性的，在生命的最初几十年中并没有实质性的语音识别能力丧失 [De Leenheer et al 2002b].

杂合的KCNQ4截短变异相关的 表型不同于与KCNQ4致病性 错义变异相关的表型。在两个家族中，KCNQ4的小移码缺失（c.211_223del和 c.211delC） 导致的截断蛋白质要么与正常等位基因翻译的正常蛋白质不相互作用，要么可能不保留在细胞中而介导 nonsense变异。与这种剂量效应相关的听力损失在低频和中频情况下较轻，在高频情况下则严重，并且发作年龄比致病性错义变异所致的听力下降晚[Coucke et al 1999, Akita et al 2001].

外显率

完全外显率。 具有杂合的KCNQ4 致病性变异的所有个体均表现出听力损失表型。 发病年龄和严重程度是各异的。

患病率

在2012年至2014年之间进行的一项研究中，耳鼻喉科和肾脏分子研究实验室使用多基因OtoSCOPE套餐测试对总共1,119名听力下降的个体进行了临床诊断测试。 已确定，在440位有遗传性听力损失的个体中，KCNQ4致病变异占常染色体显性遗传神经感觉性听力损失（ADNSHL）的9.5％ [Sloan-Heggen et al 2016].

初步诊断后的评估

为了确定诊断为DFNA2非综合征性听力损失的个体的听力损失程度和需求，建议如下评估（如果未作为诊断的评估的一部分进行）：

•     听力检查，包括骨传导测试
•     咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

表型治疗

有关治疗的完整讨论，请参见Hereditary Hearing Loss and Deafness Overview

当听力损失为轻度至中度时，应确保安装助听器以提供更好的放大效果。

当听力损失变得全面严重时，可以考虑采用人工耳蜗（CIs）。对于低频听力保持或相对良好，高频损失全面严重个体，可以考虑使用混合（短）人工耳蜗。混合植入物结合了两种成熟的技术-声音放大和植入物技术-提供电声听力。耦合到人工耳蜗声音处理器的声学组件会放大残留的低频听力；使用电气组件耳蜗植入技术为高频听力提供电刺激。

对于学龄儿童或青少年，可能需要为听力受损的人提供特殊帮助，并应在可能的情况下提供适当的帮助。

监测

应当每年获取听力图，以追踪听力下降的情况。

避免的药物/环境

通过鼓励患有DFNA2非综合征听力损失的人避免在工作场所和娱乐期间暴露于嘈杂的噪音，可以降低高频听力损失的进展速度。

评估处于危险中亲戚

确定患有DFNA2非综合征性听力损失的婴儿或幼儿亲属是否继承了KCNQ4致病性变异，可以为孩子和家庭提供早期支持和管理。

有关与遗传咨询目的相关的高危亲属测试的问题，请参见Genetic Counseling。

正在调查的疗法

在美国搜索ClinicalTrials.gov，在EU Clinical Trials Register，以获取有关各种疾病和状况的临床研究信息。 注意：可能没有针对该疾病的临床试验。

遗传方式

DFNA2非综合征性听力损失以常染色体显性遗传方式遗传。

家庭成员的风险

先证者的父母

•     大多数被诊断患有DFNA2非综合征性听力损失的人都有聋哑父母。
•     患有DFNA2非综合征性听力损失的先证者可能会因 de novoKCNQ4变异而出现耳聋。尚不知新发CNCN4 致病性变异的个体比例。 Sloan-Heggen et al [2016]在序列研究中报告的六名临床诊断的个体中，有五名被证实具有 常染色体显性遗传，而其中一名代表单发的病例（即，该家族中单发） 。因此，似乎在大多数情况下，KCNQ4相关听力损失是从受累的父母那里继承的 [Sloan-Heggen et al 2016].
•     对具有明显de novo 致病性变异的先证者父母进行评估的建议包括听力测定法和分子遗传学检测.
•     如果在任一亲本的白细胞DNA中都无法检测到 先证者中发现的致病性变异，则可能的解释包括先证者de novo变异或父母胚系嵌合的致病性变异。尽管从理论上讲是可能的，但尚未报道胚系嵌合的情况。
•     某些患有DFNA2非综合征性听力损失的人的家族史似乎是阴性的，父母在听力损失发作之前过早死亡或父母的听力丧失发作较晚，未能诊断出表现较轻的表型表现的父母，因此，在对先证者的父母进行适当的临床评估和分子遗传学检测之前，无法确定阴性家族史。
•     注意：如果父母是首次发生 致病性变异的个体，则他/她可能具有体细胞嵌合致病性变异，并伴有轻度听力损失。

先证者的同胞。先证者同胞有无耳聋的可能性取决于先证者父母的遗传状况：

•     如果先证者的父母失聪，则每个同胞都有50％的几率失聪。
  
•     如果在任一亲本的白细胞DNA中均未检测到先证者中发现的KCNQ4致病性变异，则由于胚系嵌合的理论可能性，同胞将患有DFNA2非综合征性听力损失的可能性估计为1％[Rahbari et al 2016].
•     如果父母没有经过KNCQ4 致病性变异的测试，但都听力正常 ，则先证者同胞耳聋的可能性很低。 （注：由于父母的胚系嵌合理论上的可能性，推测患有临床上未受影响的父母的先证者的同胞具有增加的患DFNA2非综合征性听力损失的可能性。）

先证者的后代。患有DFNA2非综合征听力损失的个体的每个孩子都有50％的几率遗传致病性变异。

其他家庭成员。其他家庭成员失聪的可能性取决于先证者'父母的状态：如果父母失聪，则他或她的家庭成员也可能失聪或发展为失聪。

相关的遗传咨询问题

有关出于早期诊断和管理目的而评估先证者亲属的信息，请参阅《管理》，Evaluation of Relatives at Risk。

以下几点值得注意：

•     与聋人社区成员和标志的沟通需要熟练的口译员的服务。
•     聋人社区的成员可能将耳聋视为一种区别特征，而不是需要“治疗”或“治愈”或“预防”的障碍，损害或医疗状况。
•     许多聋人对获取有关其自身失聪原因的信息感兴趣，包括有关医疗，教育和社会服务的信息，而不是有关预防，生殖或计划生育的信息。重要的是要确定并解决家庭/个人的问题。
•     最好使用某些术语：概率或机会与风险的关系；耳聋和听力障碍与听力损失。应避免使用诸如“异常”之类的术语。
  

具有明显de novo变异的家庭的注意事项。当患有DFNA2非综合征听力损失的先证者的父母都没有 致病性变异或耳聋的临床证据时，先证者很可能具有新发变异。但是，要考虑可能的非医学解释，包括 非生物学父亲或产妇（即辅助生殖）或未公开收养。

家庭计划

•     确定遗传状态和讨论是否可以进行产前检查的最佳时间是在怀孕之前。
  
•     向患有DFNA2非综合征听力损失的年轻人提供遗传咨询（包括讨论后代将成为耳聋和生殖选择的可能性）是适当的。
  

DNA库是DNA（通常从白细胞中提取）的存储，以备将来使用。因为将来测试方法和我们对基因，等位基因变异和耳聋的理解可能会改善，所以应考虑患有DFNA2非综合征听力损失的人的DNA储备。

产前检测和植入前遗传学诊断

一旦在家庭成员中发现了KCNQ4致病性变异，就可以对风险增加的妊娠进行产前检查，并可以对DFNA2非综合征听力损失进行 植入前遗传诊断。

在医疗专业人员之间以及在家庭内部，关于使用产前检查的观点可能存在差异，尤其是如果考虑将检查用于终止妊娠而不是早期诊断的目的时，尤其如此。尽管大多数中心将有关产前检查的决定视为父母的选择，但对这些问题的讨论是适当的。

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