临床特征.

1型视神经萎缩（OPA1，或称Kjer型视神经萎缩）的临床特点为双侧对称的视神经苍白，伴隐匿性视力下降（通常发生于4-6岁）、视野缺损和色觉障碍。

视力障碍通常较温和（6/10到2/10），从轻或甚至不明显到严重（法定盲，视力低于1/20）。视野缺损通常为中心暗点或旁中心暗点；病情严重者的视野缺损通常范围较大。色觉障碍通常是黄-蓝不辨（黄蓝色盲）。

诊断.

OPA1的诊断依据于：患者的临床表现、视觉电生理学的研究结果和家族史，并（或）通过 分子遗传学检测出OPA1杂合的致病性变异 。

管理.

治疗措施： 视力下降患者可使用低视力助视器
监测建议： 患者应每年进行一次眼科评估（包括测量视力、视野，以及光学相干断层扫描）和听觉评估。 禁忌项： 吸烟、过度饮酒、干扰线粒体代谢的药物（抗生素、抗病毒药）。

遗传咨询.

OPA1的遗传方式是常染色体显性遗传。确诊为OPA1的大多数患者父母其中之一 受累；然而，据报道也存在 新发致病突变。OPA1患者的每个孩子有50%的几率遗传 致病性变异。

如果在家族中已有人确诊携带了致病基因突变，可以对有遗传风险的妊娠做产前检测，但由于该病的外显率不完全，且家族之间及家族内部异质性显著， 遗传咨询很复杂。

提示性发现

对于有以下临床，电生理现象和家族史的个体，应做疑似为1型视神经萎缩（OPA1或Kjer型视神经萎）的诊断：

临床发现

• 儿童期发病
• 多数双侧视力对称丧失
• 视野缺损，通常为中心盲点，视中心，或中心近旁。
• 虽然有可能出现红蓝光反转，但周边视野通常是正常的。 

• 颜色视觉缺陷，常被描述为后天蓝黄色缺失（蓝色盲）
• 眼底镜检查：
  • 视觉神经苍白(主要标志)，通常是双侧和对称的，但可能是颞侧(50%)和全眼球(50%) [Votruba et al 2003];
  • 典型乳头状的凹陷 (21% of eyes with OPA1) [Alward 2003];
  • 在大多数情况下神经视网膜边缘苍白，有时候形成色素灰色新月形。

电生理学

• 视觉诱发电位（VEP）通常不存在或延迟，表明视神经传导缺陷。
• 图像视网膜电图（PERG）显示N95：P50比例异常，N95波形振幅减小 [Holder et al 1998] 。 由于PERG的N95成分被认为是视网膜神经节细胞的特异性，这一发现支持视神经萎缩的神经节细胞起源。

注意：PERG起源于视网膜内层，能够评估神经节细胞功能，并越来越多地用于评估前视觉通路功能障碍。 正常的PERG由50ms处的显着正峰值（P50）和95 ms（N95）处最小值的缓慢宽波谷组成。P50阳性成分总是受视网膜和黄斑功能障碍影响，而阴性N95成分主要受视神经疾病的影响。 此外，N95和P50之间的比例已被证明是视网膜神经节细胞功能的有效测量。

家族史
有常染色体显性遗传的家族史

注意：缺乏OPA1家族病史并不排除诊断

建立诊断

视神经萎缩1型的（OAP1）的诊断基于先证者具有以下临床发现和/或 分子遗传学检测 到的OPA1的杂合的致病性变异 (见 表 1).

 分子遗传检测方法可以包括单 基因 检测，多基因包检测以及基因组的 检测：

• 单-基因 检测
  • 对丹麦人而言，可首先进行 c.2826delT致病性变异 的靶向分析。
  • 在非丹麦人中，或者如果靶向分析不能鉴定 致病性变异，则进行OPA1的 序列分析，如果没有发现致病性变体，则进行靶向基因 缺失/重复分析。
  • 如果没有发现 致病性变异，则对 常染色体显性遗传视神经萎缩3型（OPA3）的OPA3和 Leber 先天性视神经病变 (LHON) 常见的线粒体DNA（mtDNA）单核苷酸致病变异进行 分子遗传学检测(see 鉴别诊断)。
• 多基因包检测 包括OPA1和其他感兴趣基因 (见 鉴别诊断)可以考虑 。注：因实验室和时间不同，基因和多基因包的敏感性不同。

临床描述

视力减退. OPA1患者通常在4岁至6岁之间视力显着下降; 在轻微的病例，视力到成年早期都可能保持正常。视力通常随着年龄的增长而缓慢下降。 尽管这种情况比较罕见，但已有成人中视力急剧下降的报道 [Kjer et al 1996]。

视觉障碍通常为中度（6/10至2/10），但范围从严重（视力<1/20，失明范围）至轻微或不显着,（被低估）。
视力丧失偶尔是不对称的。
视野缺损通常是中心，中央或旁中央; 病情严重的人往往缺损很大。色觉缺陷经常被称为后天性蓝 - 黄色丢失（ 黄蓝色盲）。

典型的OPA1与伴有进行性和不可逆转的视力丧失。 然而， Cornille et al [2008]报道了一名23岁的男性，由于中心性眩晕（右眼20/20，左眼20/100），出现不明原因的 孤立的 ，渐进性，无痛性双侧视神经病变 。三个月后，首先出现视力丧失迹象。 六个月后，他的部分视力自发而永久的恢复了（右眼20/30，左眼20/25）。 他是第一个在三个OPA1外显子之一中被描述为 杂合的致病性变异受累的个体。 (见基因型-表型相关性)。

眼科外的发现. 高达10％的杂合OPA1致病性变异患者具有眼科外的异常，最常见的是感觉神经性听力丧失，共济失调和肌病，表明OPA1致病性变异可能导致一系列的表型，从轻度疾病仅影响视网膜神经节细胞至严重的多系统疾病。

最常观察到的眼外特征是感觉神经性听力损失，范围从严重和先天到亚临床（需要特异性检测）。 这种听力损失似乎是由于听觉神经发生了病变 [Amati-Bonneau et al 2005]。 已经发现OPA1中的七种致病变异与视神经萎缩和听力丧失有关 (见基因型-表型相关性)。在出现伴有视神经萎缩的听力丧失中家庭和家族的变异 已经被观察到。

共济失调和肌病. 一些患者发生近端肌病（35％），在成年期合并有小脑和感觉性共济失调（29％）以及轴索感觉和/或运动神经病变（29％）。 这些特征从30岁之后开始显现出来。
肌肉活检揭示了线粒体肌病的诊断特征。 在这些个体中，大约10％ 的纤维缺乏COX活性，并且一些纤维显示了线粒体在肌膜下的异常累积。

病理学

• OPA1的主要标志是视神经萎缩，其表现为视神经的双侧和普遍对称的颞侧苍白，暗示中心视网膜神经节细胞的丧失。
• 组织病理学显示正常的外部视网膜和视网膜神经节细胞的丧失，主要在视神经的黄斑和乳头黄斑束。

基因型-表型相关性

视力损害的程度与 致病性变异的位置或类型之间没有相关性 [Puomila et al 2005]。
OPA1的完全缺失导致典型的明显的视神经萎缩没有可预测的严重程度或其他缺陷 [Marchbank et al 2002]。致病性非移码缺失累及视力丧失（平均1/10），比致病性截短变异或致病性错义突变（平均2/10）其统计学上稍微严重 [Ait Ali et al, 未发表]。

视神经萎缩和听力丧失. 在视神经萎缩和听力丧失的个体中已经报道了OPA1中的七种不同致病变异： p.Arg445His, p.Gly401Asp, p.Leu243Ter, c.983A>G, p.Ile463_Phe464dup, p.Gln437Arg, 和 p.Ala357LeufsTer4[Leruez et al 2013].

• 在具有p.Arg445His致病性变异的个体中，缺少听觉性脑干反应（ABR），并且两耳具有正常的诱发耳声发射 [Amati-Bonneau et al 2005]。因为诱发的耳声发射反映了突触前成份（外毛细胞）的功能状态，并且ABR反映了从听觉神经到下丘的听觉通路的完整性，诱发的耳声发射的存在和ABR的缺乏支持听神经病的诊断。

• Treft et al [1984] 和 Meire et al [1985] 报道了两个与 常染色体显性遗传视神经萎缩，听力丧失，上睑下垂和眼肌麻痹无关的家族。随后的研究显示两个家族都具有OPA1中的 p.Arg445His致病性变异 [Payne et al 2004].。

• Li et al [2005]在视神经萎缩和听力丧失,   没有上睑下垂或眼运动异常的家族中鉴定了p.Arg445His致病性变异。这些家庭成员也属于近视眼，但不清楚近视是否属于表型的一部分。

• 相比之下，21岁的日本p.Arg445His致病性变异患者，无视神经萎缩，没有其他家庭成员在临床上受累的或具有OPA1致病性变体 [Shimizu et al 2003]。

不同的OPA1 转录本. Cornille et al [2008]报道了一名年轻男性，在 外显子5b中带有 杂合的致病性变异（见临床描述，视力丧失），由于视力中心暗点，导致不明原因的孤立的，渐进性，无痛性双侧视神经病（c.740G> A）。 这是发生在三个OPA1外显子之一的致病变异的首次报道，导致来自异构体8的N-末端卷曲螺旋 结构域 (p.Arg247His)的氨基酸改变。该个体在6个月后部分 视力（右眼20/30，左眼20/25）出现了自发和持久的恢复。
 

根据分子遗传学研究，OPA1的外显率估计为98％。 外显率因家庭而异。据报道，其高达100％（变体c.1065 + 1G> T，导致外显子12跳跃）[Thiselton等2002]和低至43％（在外显子27中的变体c.2708_2711delTTAG）[Toomes 等2001]。 在这两项研究中，临床诊断的依据是视力下降，色觉异常，眼底检查显示视神经盘颞侧苍白，电生理研究
根据分子遗传学研究，OPA1的外显率估计为98％。 外显率因家庭而异。据报道，有些致病性变异高达100％（变异 c.1065+1G>T ，导致12号外显子跳跃）[Thiselton et al 2002]和低至43％ (变异 27号外显子c.2708_2711delTTAG ) [Toomes et al 2001] 。 在这两项研究中，临床诊断的依据是视力下降，色觉异常，眼底检查显示视神经盘苍白，电生理研究 [Toomes et al 2001, Thiselton et al 2002]。
 

命名

1型视神经萎缩正式称为Kjer型视神经萎缩。
 

流行病学

OPA1被认为是最常见的遗传性视神经病变。
在大多数人群中OPA1的发病率为1：50,000，在丹麦则高达1：10,000。 丹麦OPA1频率相对较高可归因于始祖效应 [Thiselton et al 2002]。

初步诊断后的评估

为了确定1型视神经萎缩（OPA1）患者的疾病进程和个体需求，建议进行以下评估：

• 评估视力，色觉和视野
• 眼外肌的评估（要求受累的个体保持头部不用，他/她的眼睛跟踪检眼镜转动）
• 听力评估：听觉脑干反应（ABR），听觉诱发电位（AEP）和诱发性耳声发射
• 口服葡萄糖耐量试验
• 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

对症治疗

OAP1没有治疗方法。
对有症状的视力下降进行治疗（如低视力助视器）。

治疗感音神经性耳聋，见耳聋和遗传性听力损失综述。

对共济失调的治疗，见共济失调综述。

监测

适当的监测包括：

• 每年进行一次的眼科检查，包括视力和视野的测量和光学相干层析成像（OCT）；
• 每年进行听力检查。

需避免的药物/环境因素

建议带有OPA1致病性变异 的个体：

• 不要吸烟；
• 节制饮酒；
• 佩戴眼镜，避免紫外线照射；
  注意：虽然避免紫外线照射是好的做法，但是没有证据证明其有效性。
• 避免服用干扰线粒体代谢的药物（抗生素，抗病毒药物）。

亲属风险评估

对风险亲属检测的遗传咨询目的，见遗传咨询。

处在研究阶段的治疗方案

意大利（博洛尼亚大学，Valerio Carelli博士）正在研究使用抗氧化剂EPI-743治疗常染色体显性遗传视神经萎缩（ADOA）患者（包括OPA1患者）。

搜索ClinicalTrials.gov 获取更多疾病和病症临床研究的信息。 注意：这种疾病可能没有临床试验。

遗传模式

视神经萎缩1型（OPA1）为常染色体显性遗传疾病。

家庭成员的风险评估

 先证者父母

• 大多数被诊断为OPA1的患者都有受累的父母。
• OPA1的先证者可能由于新发的OPA1致病性变异而患病。
  • 已经报道了两种新发致病性变异 [Baris et al 2003]。
  • 在980例疑似遗传性视神经病患者的分子遗传学检测报告中，约有一半被确定为杂合的OPA1致病性变异的病例是单发的病例（即在一个家族中发生一次）[Ferré et al 2009]。
• 如果在先证者中发现的致病性变异不能在任一亲本的白细胞DNA中检测到，则有两种可能的解释，一是亲本中先证者的新发突变或 胚系嵌合。虽然没有报道生殖细胞嵌合体的事例，但仍有可能。
• 对具有新发致病性变异的先证者父母评估包括：（1）眼科评估，包括对视力，色觉和视野的评估; （2）听力检查，包括听觉脑干反应（ABR），听觉诱发电位（AEP）记录和诱发耳声发射。
• 某些患有OPA1的个体，其家族史被诊断为阴性。可能由于家族成员的疾病未能确诊，由于外显率降低，父母在症状出现之前就已经死亡， 受累的父母的中疾病发病较晚。因此，除非已经对先证者的父母进行适当的临床评估和/或 分子遗传学检测，否则不能确定阴性家族史。

 先证者同胞

• 先证者同胞的患病风险取决于先证者父母的遗传状况。
• 如果先证者的父母是 受累的，同胞的患病风险是50％。
• 当根据视力研究，颜色视觉评估，眼底检查，VEP和PERG，发现父母在临床上不受影响时， 先证者同胞的风险似乎较低。
• 尽管先证者的父母在临床上不受影响，但先证者的同胞患OPA1的风险依然增高，因为可能是先证者父母的外显率较低。

 先证者后代. OPA1患者的每个孩子都有50％的风险遗传OPA1致病性变异。

 先证者其他家庭成员

• 其他家庭成员面临的风险取决于先证者父母的状况。
• 如果父母受累的或有OPA1致病性变异，他或她的家庭成员面临风险。

遗传咨询相关问题

家庭中有明显新发致病性变异的诊断：当视神经萎缩1型 先证者的父母既没有OPA1致病性突变又没有基于视力研究，色觉评估，眼底检查，VEP和PERG的临床证据时，OPA1致病性变异可能是新发的。 但是，也可以探索非医学上可能的解释，包括 非生物学父亲或生育（例如辅助生殖）或未公开的收养。

计划生育

• 确定遗传风险和产前检测的可用性的最佳时间是在怀孕之前。
• 应对受累的或有风险的年轻成人提供 遗传咨询（包括讨论潜在的后代患病风险和生殖选择）。

DNA库是指储存DNA（通常从白血细胞中提取）以备将来使用。 因为测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解很有可能在将来得到改善，所以应该考虑 受累的个体的DNA库。

产前检测及胚胎植入前遗传诊断

一旦在受累的家庭成员中发现了OPA1 致病性变异，可以对高风险的孕妇进行产前检测和对OPA1进行 植入前遗传诊断。

对于（如OPA1）不影响智力或寿命的情况，要求进行产前检查并不常见。 医学专业人员和家庭内部关于产前检测可能存在差异，特别是如果为了终止妊娠而不是早期诊断而考虑检测。 虽然大多数中心会考虑进行产前检查的决定是父母的选择，但可对这些问题适当的讨论。

分子遗传学发病机制

由于OPA1普遍表达，最近有人提出OPA1mRNA和动力样120-kd蛋白变性的方式和程度都不是视网膜神经节细胞（RGC）特异性 [Kamei et al 2005]，一个合理的假设这些神经元更容易遭到OPA1的灭活可能是一个特定的对线粒体膜的易感性疾病诱导线粒体功能障碍或定位错误所致。
虽然前一种观点与OPA1失活的细胞中线粒体ATP合成和呼吸作用改变的报道一致 [Lodi et al 2004, Amati-Bonneau et al 2005, Chen et al 2005] ，但后者可能与视网膜神经节细胞中线粒体的特殊分布有关。这些表明线粒体在细胞体内和视网膜内无髓鞘的轴突中累积，它们积聚在膨体中，这样在轴突髓鞘中线粒体相对缺乏。 [Andrews et al 1999, Bristow et al 2002, Wang et al 2003]。此外，最近活性海马神经元中DRP1的失活强调了线粒体动力学对线粒体细胞内的正确分布的影响及其对神经元可塑性和功能的影响 [Li et al 2004]。线粒体轴突运输 [Hollenbeck & Saxton 2005]和线粒体动力学之间的联系也被最近一项研究所证实，该研究显示缺乏人类DRP1同源蛋白的果蝇突变体线粒体不能移行到轴突末端，影响突触小泡储备池的动员 [Hollenbeck 2005]。 此外，由MFN2编码的促融合蛋白的致病变，引起周围神经病变 (见 CMT2A) [Züchner et al 2006]显着地损害了线粒体在神经元轴突的的运输表明了MFN2的疾病的-病因形式[Baloh et al 2007]。 这些数据表明线粒体的正确定位对轴突和突触功能至关重要。
基因结构.OPA1由31个外显子组成，长达114kb以上的基因组的 DNA。由于外显子4,4b，和5b的可变剪接，已发现8种异型体 [Delettre et al 2001]。见表 A，基因。

致病性变异性. 有广泛的致病变异，迄今为止有213个报道（参见 eOPA1，OPA1致病变体的在线数据库） [Ferré et al 2015]。OPA1致病变异分布在整个编码序列中，但大多数位于编码GTP酶 结构域的外显子8-16和最后两个编码外显子：27和28; 在外显子1至7中发现较少的致病变异。迄今为止，在外显子4和4b中没有发现致病性变异，它们是可变剪接的。 参见 表A 。然而， 外显子5b（c.740G> A）中的 杂合的致病性变异已在一个受累的个体中报道[Cornille et al 2008]。 常染色体显性遗传性视神经萎缩（ADOA）的家族中报道了外显子8的 非移码缺失，这是由于约325-bp Alu-元件插入了OPA1 NM_015560.2] 内含子7中 [Gallus et al 2010]。

正常基因产物. 由OPA1编码的动力蛋白样120KD蛋白（OPA1）是960个氨基酸组成的线粒体动力相关GTP蛋白。 这是涉及人类疾病的第一个动力相关蛋白。 动力样120kD蛋白质包含高碱性氨基末端，能够提供线粒体靶向序列（MTS），动力蛋白GTP酶结构域和未知功能的C-末端；C端不同于其他动力蛋白家族成员，它缺乏富含脯氨酸的区域，动力蛋白GTP酶效应子结构域和pleckstrin同源结构域; 因此C-末端可能决定了动力样120-kd蛋白质的特定功能。
OPA1似乎在线粒体生长发育和稳定线粒体膜完整性方面发挥功能。 OPA1的下调导致线粒体网的碎裂和线粒体膜电位的消散，并伴有细胞色素c释放和半胱天冬酶依赖性细胞凋亡的 [Olichon et al 2003]。 在具有常染色体显性遗传性视神经萎缩的家族中鉴定出线粒体DNA（mtDNA）缺失，除视神经病变外，还具有复杂的多系统受累。 [Amati-Bonneau et al 2008, Ferraris et al 2008, Hudson et al 2008] 表明OPA1在mtDNA维持中的发挥作用。

异常基因产物. OPA1致病性变异的的功能性后果是未知的。 由于几乎50％的致病变异预测为蛋白质截短，所以疾病的显性遗传可能由动力样120-kd蛋白质的单倍剂量不足引起。 然而，致病性错义突变也可以通过显性负效机制引起疾病。
有趣的是，在所有多系统形式的疾病（ADOAD和“ADOA plus”）中已经报道了显性负效机制的证据。 这些疾病形式包括影响GTP酶结构域的致病性错义突变[Amati-Bonneau et al 2008]。 此外，在ADOA患者的第8号外显子中发现OPA1双等位基因的的致病性错义突变，该患者严重受累 [Pesch et al 2001]，而她的杂合的父母和同胞们受到的影响较小，表明这个家族有一个半-显性的遗传模式。

参考文献

• Alward WL. The OPA1 gene and optic neuropathy. Br J Ophthalmol. 2003;87:2-3. [PMC free article: PMC1771450] [PubMed: 12488251]
• Amati-Bonneau P, Guichet A, Olichon A, Chevrollier A, Viala F, Miot S, Ayuso C, Odent S, Arrouet C, Verny C, Calmels MN, Simard G, Belenguer P, Wang J, Puel JL, Hamel C, Malthiery Y, Bonneau D, Lenaers G, Reynier P. OPA1 R445H mutation in optic atrophy associated with sensorineural deafness. Ann Neurol. 2005;58:958-63. [PubMed: 16240368]
• Amati-Bonneau P, Valentino ML, Reynier P, Gallardo ME, Bornstein B, Boissiere A, Campos Y, Rivera H, de la Aleja JG, Carroccia R, Iommarini L, Labauge P, Figarella-Branger D, Marcorelles P, Furby A, Beauvais K, Letournel F, Liguori R, La Morgia C, Montagna P, Liguori M, Zanna C, Rugolo M, Cossarizza A, Wissinger B, Verny C, Schwarzenbacher R, Martin MA, Arenas J, Ayuso C, Garesse R, Lenaers G, Bonneau D, Carelli V. OPA1 mutations induce mitochondrial DNA instability and optic atrophy plus phenotypes. Brain. 2008;131:338-51. [PubMed: 18158317]
• Andrews RM, Griffiths PG, Johnson MA, Turnbull DM. Histochemical localisation of mitochondrial enzyme activity in human optic nerve and retina. Br J Ophthalmol. 1999;83:231-5. [PMC free article: PMC1722931] [PubMed: 10396204]
• Baloh RH, Schmidt RE, Pestronk A, Milbrandt J. Altered axonal mitochondrial transport in the pathogenesis of Charcot-Marie-Tooth disease from mitofusin 2 mutations. J Neurosci. 2007;27:422-30. [PubMed: 17215403]
• Barbet F, Hakiki S, Orssaud C, Gerber S, Perrault I, Hanein S, Ducroq D, Dufier J-L, Munnich A, Kaplan J, Rozet J-M. A third locus for dominant optic atrophy on chromosome 22q. J Med Genet. 2005;42:e1. [PMC free article: PMC1735912] [PubMed: 15635063]
• Baris O, Delettre C, Amati-Bonneau P, Surget M-O, Charlin J-F, Catier A, Dollfus H, Jonveaux P, Bonneau D, Ayuso C, Maumenee I, Lorenz B, Mohammed SN, Tourmen Y, Malthiery Y, Hamel C, Reynier P. Fourteen novel OPA1 mutations in dominant optic atrophy and de novo mutations in isolated cases of optic atrophy. Hum Mutat. 2003;21:656. [PubMed: 14961560]
• Bristow EA, Griffiths PG, Andrews RM, Johnson MA, Turnbull DM. The distribution of mitochondrial activity in relation to optic nerve structure. Arch Ophthalmol. 2002;120:791-6. [PubMed: 12049585]
• Carelli V, Schimpf S, Valentino ML, Fuhrmann N, Papke M, Schaich S, Tippmann S, Baumann B, Barboni P, Ghelli A, Bucchi L, Lodi R, Barbiroli B, Liguori R, Carroccia R, Villanova M, Montagna P, Baruzzi A, Wissinger B. Dominant optic atrophy (DOA) and sensorineural hearing loss: clinical, biochemical, spectroscopic and molecular genetic study of a large Italian pedigree linked to a new locus an chromosome 16. Neurology. 2007;68:A42.
• Chen H, Chomyn A, Chan DC. Disruption of fusion results in mitochondrial heterogeneity and dysfunction. J Biol Chem. 2005;280:26185-92. [PubMed: 15899901]
• Cornille K, Milea D, Amati-Bonneau P, Procaccio V, Zazoun L, Guillet V, El Achouri G, Delettre C, Gueguen N, Loiseau D, Muller A, Ferré M, Chevrollier A, Wallace DC, Bonneau D, Hamel C, Reynier P, Lenaers G. Reversible optic neuropathy with OPA1 exon 5b mutation. Ann Neurol. 2008;63:667-71. [PubMed: 18360822]
• Cryns K, Sivakumaran TA, Van den Ouweland JM, Pennings RJ, Cremers CW, Flothmann K, Young TL, Smith RJ, Lesperance MM, Van Camp G. Mutational spectrum of the WFS1 gene in Wolfram syndrome, nonsyndromic hearing impairment, diabetes mellitus, and psychiatric disease. Hum Mutat. 2003;22:275-87. [PubMed: 12955714]
• Delettre C, Griffoin JM, Kaplan J, Dollfus H, Lorenz B, Faivre L, Lenaers G, Belenguer P, Hamel CP. Mutation spectrum and splicing variants in the OPA1 gene. Hum Genet. 2001;109:584-91. [PubMed: 11810270]
• Eiberg H, Hansen L, Kjer B, Hansen T, Pedersen O, Bille M, Rosenberg T, Tranebjaerg L. Autosomal dominant optic atrophy associated with hearing impairment and impaired glucose regulation caused by a missense mutation in the WFS1 gene. J Med Genet. 2006;43:435-40. [PMC free article: PMC2649014] [PubMed: 16648378]
• Ferraris S, Clark S, Garelli E, Davidzon G, Moore SA, Kardon RH, Bienstock RJ, Longley MJ, Mancuso M, Rios PG, Hirano M, Copeland WC, DiMauro S. Progressive external ophthalmoplegia and vision and hearing loss in a patient with mutations in POLG2 and OPA1. Arch Neurol. 2008;65:125-31. [PMC free article: PMC2364721] [PubMed: 18195150]
• Ferré M, Bonneau D, Milea D, Chevrollier A, Verny C, Dollfus H, Ayuso C, Defoort S, Vignal C, Zanlonghi X, Charlin JF, Kaplan J, Odent S, Hamel CP, Procaccio V, Reynier P, Amati-Bonneau P. Molecular screening of 980 cases of suspected hereditary optic neuropathy with a report on 77 novel OPA1 mutations. Hum Mutat. 2009;30:E692-705. [PubMed: 19319978]
• Ferré M, Caignard A, Milea D, Leruez S, Cassereau J, Chevrollier A, Amati-Bonneau P, Verny C, Bonneau D, Procaccio V, Reynier P. Improved locus-specific database for OPA1 mutations allows inclusion of advanced clinical data. Hum Mutat. 2015;36:20-25. [PubMed: 25243597]
• Gallus GN, Cardaioli E, Rufa A, Da Pozzo P, Bianchi S, D'Eramo C, Collura M, Tumino M, Pavone L, Federico A. Alu-element insertion in an OPA1 intron sequence associated with autosomal dominant optic atrophy. Mol Vis. 2010;16:178-83. [PMC free article: PMC2820104] [PubMed: 20157369]
• Hanein S, Perrault I, Roche O, Gerber S, Khadom N, Rio M, Boddaert N, Jean-Pierre M, Brahimi N, Serre V, Chretien D, Delphin N, Fares-Taie L, Lachheb S, Rotig A, Meire F, Munnich A, Dufier J-L, Kaplan J, Rozet J-M. TMEM126A, encoding a mitochondrial protein, is mutated in autosomal-recessive nonsyndromic optic atrophy. Am. J. Hum. Genet. 2009;84:493-8. [PMC free article: PMC2667974] [PubMed: 19327736]
• Holder GE, Votruba M, Carter AC, Bhattacharya SS, Fitzke FW, Moore AT. Electrophysiological findings in dominant optic atrophy (DOA) linking to the OPA1 locus on chromosome 3q 28-qter. Doc Ophthalmol. 1998;95:217-28. [PubMed: 10532406]
• Hollenbeck PJ. Mitochondria and neurotransmission: evacuating the synapse. Neuron. 2005;47:331-3. [PMC free article: PMC2538582] [PubMed: 16055057]
• Hollenbeck PJ, Saxton WM. The axonal transport of mitochondria. J Cell Sci. 2005;118:5411-9. [PMC free article: PMC1533994] [PubMed: 16306220]
• Hudson G, Amati-Bonneau P, Blakely EL, Stewart JD, He LP, Schaefer AM, Griffiths PG, Ahlqvist K, Suomalainen A, Reynier P, McFarland R, Turnbull DM, Chinnery PF, Taylor RW. Mutation of OPA1 causes dominant optic atrophy with external ophthalmoplegia, ataxia, deafness and multiple mitochondrial DNA deletions: a novel disorder of mtDNA maintenance. Brain. 2008;131:329-37. [PubMed: 18065439]
• Kamei S, Chen-Kuo-Chang M, Cazevieille C, Lenaers G, Olichon A, Belenguer P, Roussignol G, Renard N, Eybalin M, Michelin A, Delettre C, Brabet P, Hamel CP. Expression of the Opa1 mitochondrial protein in retinal ganglion cells: its downregulation causes aggregation of the mitochondrial network. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46:4288-94. [PubMed: 16249510]
• Kerrison JB, Arnould VJ, Ferraz Sallum JM, Vagefi MR, Barmada MM, Li Y, Zhu D, Maumenee IH. Genetic heterogeneity of dominant optic atrophy, Kjer type: Identification of a second locus on chromosome 18q12.2-12.3. Arch Ophthalmol. 1999;117:805-10. [PubMed: 10369594]
• Kjer B, Eiberg H, Kjer P, Rosenberg T. Dominant optic atrophy mapped to chromosome 3q region. II. Clinical and epidemiological aspects. Acta Ophthalmol Scand. 1996;74:3-7. [PubMed: 8689476]
• Leruez S, Milea D, Defoort-Dhellemmes S, Colin E, Crochet M, Procaccio V, Ferré M, Lamblin J, Drouin V, Vincent-Delorme C, Lenaers G, Hamel C, Blanchet C, Juul G, Larsen M, Verny C, Reynier P, Amati-Bonneau P, Bonneau D. Sensorineural hearing loss in OPA1-linked disorders. Brain. 2013;136:e236. [PubMed: 23384603]
• Li C, Kosmorsky G, Zhang K, Katz BJ, Ge J, Traboulsi EI. Optic atrophy and sensorineural hearing loss in a family caused by an R445H OPA1 mutation. Am J Med Genet A. 2005;138A:208-11. [PubMed: 16158427]
• Li Z, Okamoto K, Hayashi Y, Sheng M. The importance of dendritic mitochondria in the morphogenesis and plasticity of spines and synapses. Cell. 2004;119:873-87. [PubMed: 15607982]
• Lodi R, Tonon C, Valentino ML, Iotti S, Clementi V, Malucelli E, Barboni P, Longanesi L, Schimpf S, Wissinger B, Baruzzi A, Barbiroli B, Carelli V. Deficit of in vivo mitochondrial ATP production in OPA1-related dominant optic atrophy. Ann Neurol. 2004;56:719-23. [PubMed: 15505825]
• Marchbank NJ, Craig JE, Leek JP, Toohey M, Churchill AJ, Markham AF, Mackey DA, Toomes C, Inglehearn CF. Deletion of the OPA1 gene in a dominant optic atrophy family: evidence that haploinsufficiency is the cause of disease. J Med Genet. 2002;39:e47. [PMC free article: PMC1735190] [PubMed: 12161614]
• Meire F, De Laey JJ, de Bie S, van Staey M, Matton MT. Dominant optic nerve atrophy with progressive hearing loss and chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO). Ophthalmic Paediatr Genet. 1985;5:91-7. [PubMed: 4058877]
• Nakamura M, Lin J, Ueno S, Asaoka R, Hirai T, Hotta Y, Miyake Y, Terasaki H. Novel mutations in the OPA1 gene and associated clinical features in Japanese patients with optic atrophy. Ophthalmology. 2006;113:483-8.e1. [PubMed: 16513463]
• Olichon A, Baricault L, Gas N, Guillou E, Valette A, Belenguer P, Lenaers G. Loss of OPA1 perturbates the mitochondrial inner membrane structure and integrity, leading to cytochrome c release and apoptosis. J Biol Chem. 2003;278:7743-6. [PubMed: 12509422]
• Payne M, Yang Z, Katz BJ, Warner JE, Weight CJ, Zhao Y, Pearson ED, Treft RL, Hillman T, Kennedy RJ, Meire FM, Zhang K. Dominant optic atrophy, sensorineural hearing loss, ptosis, and ophthalmoplegia: a syndrome caused by a missense mutation in OPA1. Am J Ophthalmol. 2004;138:749-55. [PubMed: 15531309]
• Pesch UE, Leo-Kottler B, Mayer S, Jurklies B, Kellner U, Apfelstedt-Sylla E, Zrenner E, Alexander C, Wissinger B. OPA1 mutations in patients with autosomal dominant optic atrophy and evidence for semi-dominant inheritance. Hum Mol Genet. 2001;10:1359-68. [PubMed: 11440988]
• Puomila A, Huoponen K, Mantyjarvi M, Hamalainen P, Paananen R, Sankila EM, Savontaus ML, Somer M, Nikoskelainen E. Dominant optic atrophy: correlation between clinical and molecular genetic studies. Acta Ophthalmol Scand. 2005;83:337-46. [PubMed: 15948788]
• Reynier P, Amati-Bonneau P, Verny C, Olichon A, Simard G, Guichet A, Bonnemains C, Malecaze F, Malinge MC, Pelletier JB, Calvas P, Dollfus H, Belenguer P, Malthièry Y, Lenaers G, Bonneau D. OPA3 gene mutations responsible for autosomal dominant optic atrophy and cataract. J Med Genet. 2004;41:e110. [PMC free article: PMC1735897] [PubMed: 15342707]
• Shimizu S, Mori N, Kishi M, Sugata H, Tsuda A, Kubota N. A novel mutation in the OPA1 gene in a Japanese patient with optic atrophy. Am J Ophthalmol. 2003;135:256-7. [PubMed: 12566046]
• Thiselton DL, Alexander C, Taanman JW, Brooks S, Rosenberg T, Eiberg H, Andreasson S, Van Regemorter N, Munier FL, Moore AT, Bhattacharya SS, Votruba M. A comprehensive survey of mutations in the OPA1 gene in patients with autosomal dominant optic atrophy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002;43:1715-24. [PubMed: 12036970]
• Toomes C, Marchbank NJ, Mackey DA, Craig JE, Newbury-Ecob RA, Bennett CP, Vize CJ, Desai SP, Black GC, Patel N, Teimory M, Markham AF, Inglehearn CF, Churchill AJ. Spectrum, frequency and penetrance of OPA1 mutations in dominant optic atrophy. Hum Mol Genet. 2001;10:1369-78. [PubMed: 11440989]
• Treft RL, Sanborn GE, Carey J, Swartz M, Crisp D, Wester DC, Creel D. Dominant optic atrophy, deafness, ptosis, ophthalmoplegia, dystaxia, and myopathy. A new syndrome. Ophthalmology. 1984;91:908-15. [PubMed: 6493699]
• Voo I, Allf BE, Udar N, Silva-Garcia R, Vance J, Small KW. Hereditary motor and sensory neuropathy type VI with optic atrophy. Am J Ophthalmol. 2003;136:670-7. [PubMed: 14516807]
• Votruba M, Thiselton D, Bhattacharya SS. Optic disc morphology of patients with OPA1 autosomal dominant optic atrophy. Br J Ophthalmol. 2003;87:48-53. [PMC free article: PMC1771445] [PubMed: 12488262]
• Wang L, Dong J, Cull G, Fortune B, Cioffi GA. Varicosities of intraretinal ganglion cell axons in human and nonhuman primates. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003;44:2-9. [PubMed: 12506048]
• Züchner S, De Jonghe P, Jordanova A, Claeys KG, Guergueltcheva V, Cherninkova S, Hamilton SR, Van Stavern G, Krajewski KM, Stajich J, Tournev I, Verhoeven K, Langerhorst CT, de Visser M, Baas F, Bird T, Timmerman V, Shy M, Vance JM. Axonal neuropathy with optic atrophy is caused by mutations in mitofusin 2. Ann Neurol. 2006;59:276-81. [PubMed: 16437557]

推荐阅读

• Carelli V, Ross-Cisneros FN, Sadun AA. Mitochondrial dysfunction as a cause of optic neuropathies. Prog Retin Eye Res. 2004;23:53-89. [PubMed: 14766317]
• Chinnery PF, Griffiths PG. Optic mitochondriopathies. Neurology. 2005;64:940-1. [PubMed: 15781804]
• Delettre C, Lenaers G, Pelloquin L, Belenguer P, Hamel CP. OPA1 (Kjer type) dominant optic atrophy: a novel mitochondrial disease. Mol Genet Metab. 2002;75:97-107. [PubMed: 11855928]
• Howell N. LHON and other optic nerve atrophies: the mitochondrial connection. Dev Ophthalmol. 2003;37:94-108. [PubMed: 12876832]
• Newman NJ. Hereditary optic neuropathies: from the mitochondria to the optic nerve. Am J Ophthalmol. 2005;140:517-23. [PubMed: 16083845]
• Newman NJ, Biousse V. Hereditary optic neuropathies. Eye. 2004;18:1144-60. [PubMed: 15534600]
• Votruba M. Molecular genetic basis of primary inherited optic neuropathies. Eye. 2004;18:1126-32. [PubMed: 15534598]

作者背景

Institute for Neurosciences of Montpellier
Web: Institut des Neurosciences de Montpellier

MAOLYA Center (National Reference Center for Genetic Sensory Disorders)
Ophthalmology Service, 1er floor
Hôpital Gui de Chauliac
80, Avenue Augustin Fliche
34 295 Montpellier Cedex 5, France
Phone: (33/0) 467 330 278 / (33/0) 467 330 279
Email: rf.reilleptnom-uhc@gsm
Web: wwwold.chu-montpellier.fr/maolya

修订记录

• 12 November 2015 (me) Comprehensive update posted live
• 20 July 2010 (me) Comprehensive update posted live
• 24 March 2009 (cd) Revision: 靶性性突变分析 for Danish 建立者突变 available clinically
• 7 August 2008 (cd) Revision: deletion/duplication analysis available clinically
• 13 July 2007 (me) Review posted to live Web site
• 23 October 2006 (cdc) Original submission