【初稿】 遗传性痉挛性截瘫7

Spastic Paraplegia 7

Hereditary Spastic Paraplegia, Paraplegin Type
英文原文链接

, PhD and , MD.

Author Information

翻译者：夏勇,雷佳凡,许雪青

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2018-04-20 08:21:04.

总结

临床特点.

痉挛性截瘫7(SPG7)的特征是在不知不觉中进步行的双侧下肢无力和痉挛。大多数受累的个体有近端或广泛的腿部无力和振动觉受损。尽管症状可能早在11岁开始出现，晚至72岁出现，但发病主要是在成年期间。其他特征可见手臂反射亢进、括约肌失调、痉挛性构音障碍、吞咽困难、视盘苍白、共济失调、眼球震颤、斜视、听力下降、脊柱侧弯，高弓足，运动和感觉神经病变，肌萎缩等。

诊断/测试.

SPG7疑似SPG7的病例可根据其特征性的神经性表现初步诊断，并经检测编码paraplegin蛋白的SPG7基因的致病性变异予以证实。SPG7基因是已知的唯一突变致SPG7的基因。

治疗.

 

对症治疗：可以减少痉挛状态和肌肉紧张的药物包括巴氯芬、替扎尼定，丹曲林和安定。物理治疗和辅助行走设备常常能够减少挛缩，提供物理性支持，增加稳定性。作业疗法有助于日常生活活动。

监测：每年进行神经性评估，以识别潜在的并发症，如挛缩。

遗传咨询.


对症治疗：可以减少痉挛状态和肌肉紧张的药物包括巴氯芬、替扎尼定，丹曲林和安定。物理治疗和辅助行走设备常常能够减少挛缩，提供物理性支持，增加稳定性。作业疗法有助于日常生活活动。

监测：每年进行神经性评估，以识别潜在的并发症，如挛缩。

 

诊断

临床诊断

疑似诊断痉挛性截瘫7(SPG7)可参考以下几点：

  • 在不知不觉中进步行的双侧腿无力
  • 痉挛
  • 皮质脊髓轴突和背侧列变性引起的振动感觉减弱
  • 神经系统检查显示：
  • 家族病史符合常染色体隐性遗传

明确诊断是通过SPG7基因致病性变异的检测

检测

神经影像学

其他检查

分子基因检测

 

基因。SPG7，即编码蛋白质paraplegin的基因，也是唯一已知的其致病性变异引起痉挛性截瘫7(SPG7)的基因)[Casari et al 1998].
 

临床试验

  • 序列分析。通过序列分析检测错义，无义，剪接位点变异。
  • 缺失/重复分析检测到缺失，包括外显子12 – 17的一个9.5 kb的缺失。Casari et al [1998].

Table 1.

用于痉挛性截瘫7分子基因检测的总结

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基因测试方法测试方法通过检测方法检出变异体的频率1
SPG7序列分析 2序列变异100% 3
缺失/重复分析 4缺失，包括9.5 kb 5
 

1、检测方法能够用于检测出现在指示基因的致病性变异的能力
 

2、序列分析检测的突变包括良性、可能良性、意义不确定，可能致病，或致病的。致病性变异可能包括小基因内缺失/插入和错义，无义，剪接位点变异；通常情况下，外显子或全部-基因缺失/重复无法检测。在如需要分析解释序列分析结果，请点击在这里。
 

3、这种疾病是由SPG7基因致病性变异而定义的；因此，变异检测率是100%。
 

4、目前还无法通过基因组DNA的序列分析来检测缺失/重复；方法包括定量PCR、长片段PCR、多重连接探针扩增技术(MLPA)，或有针对性的阵列基因杂交(基因/ 片段特异性的)。完整的阵列基因杂交检测整个基因组的缺失/重复也可能包括这个基因/片段。
 

5、见表4(pdf)。                                                                         

表3(pdf)显示可用于分子诊断的PCR反应引物。

检测策略

 

要确认或建立诊断需要在一个先证者中通过分子基因检测方法识别SPG7致病性变异。

  • 应该首先执行序列分析；
  • 如果序列分析确定只有一个或者没有致病性变异，那么应当考虑缺失/重复。

 

对高危无症状的家庭成员的预防性预测需要对家族内致病性变异的现有识别。

高危亲属的携带者检测需要对家族内致病性变异的现有识别。

注:杂合携带者为常染色体隐性遗传障碍且不会恶化。

高危孕妇的产前诊断和入前遗传诊断(PGD) 对家族内致病性变异的现有识别。

 

临床特点

临床描述

痉挛性截瘫7(SPG7)的特征是在不知不觉中进步行的双侧下肢无力和痉挛。大多数受累的个体有近端或广泛的腿部无力和振动觉受损。

尽管症状可能早在11岁开始出现，晚至72岁出现，但发病主要是在成年期间 [De Michele et al 1998, McDermott et al 2001, Wilkinson et al 2004].

其他特征可见手臂反射亢进、括约肌失调、痉挛性构音障碍、吞咽困难、视盘苍白、共济失调、眼球震颤、斜视、听力下降、脊柱侧弯，高弓足，运动和感觉神经病变，肌萎缩等 [Harding 1983, De Michele et al 1998, Fink 2003, Wilkinson et al 2004, Elleuch et al 2006, Brugman et al 2008, Salinas et al 2008, Warnecke et al 2010].

疾病可能在经过8年的持续期后伴随严重残疾快速进展 [Elleuch et al 2006, Schüle et al 2006].

血清肌酸激酶活性可能在某些情况下略高于正常范围。

能够检测神经传导速度的肌电图可能揭示轴突感觉运动神经病变。

肌肉活检可能阐明致病过程并揭示以下内容:

  • 局部神经支配的去神经化
  • 萎缩，纤维角化，主要是二型
  • 破红肌纤维在针对琥珀酸脱氢酶(SDH)的组化酶学反应中呈阳性而在和细胞色素C氧化酶 (COX，线粒体呼吸链的IV型复合物) 的反应中呈阴性，即指示氧化磷酸化(OXPHOS)缺陷 [Casari et al 1998, McDermott et al 2001, Wilkinson et al 2004, Tzoulis et al 2008].

基因型-表型相关性

基因型-表型相关性

患病率

对于大多数国家，SPG7的患病率大概在2-6:100，000。

相对于近亲婚配的夫妻，出现在区外的常染色体隐性遗传更为罕见。值得注意的是，很大一部分经常染色体隐性遗传的SPG7可能以单发的形式出现(即一个家庭发生一例)。

SPG7大约在常染色体隐性遗传HSP中占5%-12% [McDermott et al 2001; Elleuch et al 2006, Brugman et al 2008; Salinas et al 2008; Casari, personal observation].

基因相关的 (等位基因)障碍

没有其他已知表型与SPG7基因的致病性变异有关。

 

鉴别诊断

痉挛性截瘫7(SPG7)和其他类型的纯常染色体显性和常染色体隐性痉挛性截瘫之间不存在显著差异 [Fink 2002, Fink 2003, Salinas et al 2008] (Hereditary Spastic Paraplegia Overview(见遗传性痉挛性截瘫概述)。然而Brugman等(2008)报道 Brugman et al [2008]，SPG7痉挛性截瘫的致病性变异是无可识别的SPG4致病变异的痉挛性截瘫单发成人病例的主要原因 (即一个家庭发生一例)。他们还指出，SPG7致病性变异不太可能出现在手臂上运动神经元症状(UMN)和与其症状相关的球型区域的成人病例中。其他需要考虑与SPG7的鉴别诊断的情况:

  • 大脑或脊髓的结构异常
  • 肾上腺脊髓神经病和其他脑白质营养不良(如Krabbe疾病，芳香基硫酸酯酶缺乏(异染性脑白质营养不良))  [Bajaj et al 2002]
  • 维生素B12缺乏症
  • 多发性硬化症
  • 热带痉挛性截瘫(HTLV1感染所致)
  • 多巴反应性肌张力障碍
  • 肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS) [McDermott et al 2003]
  • 主要侧索硬化症(PLS) [Brugman et al 2008]
  • 精氨酸酶缺乏症 [Prasad et al 1997]
 

管理

初步诊断后的评估

为对诊断出患有痉挛性截瘫7(SPG7)的个体建立病变范围，可以考虑成立一个由多学科组成的小组，包括全科医生，神经学家，临床遗传学家、物理治疗师、社会工作者、心理学家。

对症治疗

不存在治疗或治愈SPG7的特定的药物。

减少痉挛状态的药物包括巴氯芬，肌肉紧张，替扎尼定，丹曲林，安定—最好一次服用一种。

在某些个体，鞘内巴氯芬或肌内注射肉毒杆菌毒素对痉挛的控制可能有效[Young 1994].

物理治疗和辅助行走设备常常能够减少挛缩，提供物理性支持，增加稳定性。

作业疗法有助于日常生活活动。

监测

每年进行神经性评估，以帮助识别潜在的可能随时间恶化的痉挛并发症(例如挛缩)。

高危亲戚的风险评估

对高危亲戚可到遗传咨询机构进行相关检查。

治疗监测

在一个使用肌内注射病毒载体的SPG7基因小鼠模型研究中，能够纠正一些缺陷, Pirozzi et al [2006]Pirozzi等(2006)观察神经病理学变化和线粒体形态的改善, described by Ferreirinha et al [2004], Ferreirinha等(2004)在周围神经的paraplegin蛋白缺陷老鼠中描述了这一情况。这种方法可能为未来的治疗策略提供了希望。

 

遗传咨询

遗传咨询是一个为个人和家庭提供遗传疾病的机制、遗传特点和影响等信息，以帮助他们作出合理的医学和个人决策。以下部分是关于遗传风险评估和如何使用家族史和遗传检测来阐明基因家族成员的遗传学状态。这部分并非旨在解决所有的个人、文化或伦理问题，也不能替代专业的咨询遗传。—编辑

遗传模式

痉挛性截瘫7(SPG7)是通过常染色体隐性的方式遗传。

家庭成员的风险

先证者的父母

  • 受累孩子的的父母是专性杂合的，因此携带一个突变等位基因。

     

  • 杂合子(携带者)是无症状的。一个具有SPG7致病性变异，而又与其明显的显性遗传的HSP表型共分离的家庭已被阐明 [McDermott et al 2001].
​​​​​​

先证者的同胞

  • 理论上来说，每个受累个体模型有25%的几率受到影响，50%的几率成为一个无症状携带者，25%的几率完全不受影响，也不是携带者。
     
  • 一旦一个高危同胞是不受累，那么他/她是一个的携带者的风险是2/3。
     
  • 杂合子(携带者)是无症状的。
​​​​​​​先证者的后代。

一个SPG7受累者的后代必然是SPG7致病变异的杂合子(携带者)。

先证者的其他家庭成员。每个先证者父母的同胞有50%的几率是携带者。

携带者检测

一旦在一个家庭中确认有SPG7致病性变异，那么高危家庭成员的携带者检测就成为了可能。

遗传咨询相关问题

计划生育

  • 进行遗传风险的确定和产前检测的讨论的最佳时间是在怀孕之前。
  • 对受累或者有潜在风险的年轻人提供遗传咨询是必要的(包括对后代潜在风险和生育选择的讨论)。

DNA银行是为将来可能使用的DNA进行储存(通常从白细胞中提取)。由于我们对检测方法，基因，等位变异，和疾病的理解可能会在将来有所提升，因此应该考虑储存受累者的DNA。

产前检测和胚胎植入前的基因诊断

一旦在一个家庭中确认有SPG7致病性变异，那么就应该考虑针对高危家庭和植入前遗传诊断的孕妇进行SPG7检测。

通常要求成人进行SPG7等产前检测并不常见。在医务人员的专业性和家庭内对产前检测的认识也不尽相同，特别是当这些检测被认为是用于妊娠终止，而不是早期诊断的目的时尤为明显。尽管大多数中心认为父母有是否进行产前检测的选择权，但针对这些问题的讨论是必要的。

 

Resources

GeneReviews员工出于有利于患有障碍的个人和他们的家庭的目的，选择了以下特定疾病和/或伞状支持组织和/或注册机构。GeneReviews不负责其他组织所提供的信息。要了解选择标准的相关信息，请点击这里 here.

  • National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)
    PO Box 5801
    Bethesda MD 20824
    Phone: 800-352-9424 (toll-free); 301-496-5751; 301-468-5981 (TTY)
  • Spastic Paraplegia Foundation, Inc.
    7700 Leesburg Pike
    Ste 123
    Falls Church VA 22043
    Phone: 877-773-4483 (toll-free)
    Email: information@sp-foundation.org
  • National Ataxia Foundation
    2600 Fernbrook Lane
    Suite 119
    Minneapolis MN 55447
    Phone: 763-553-0020
    Email: naf@ataxia.org
 

分子遗传学

在分子遗传学和在线《人类孟德尔遗传》（OMIM）表中的信息可能不同于GeneReview的其他地方。因表内可能包含更新的信息。——编辑。

Table A.

痉挛性截瘫7:基因和数据库

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名称基因染色体位点蛋白质Locus-Specific数据库HGMDClinVar
SPG7SPG716q24-.3Parapleginalsod/SPG7 genetic mutations
HSP mutation database (SPG7)
SPG7 database		SPG7SPG7

数据编译从以下标准引用: HGNC中基因;OMIM中染色体位点，位点名称，关键区域，互补群; UniProt中蛋白质。如需了解所述的数据库(Locus Specific, HGMD, ClinVar)，请点击在这里。
Table B.

OMIM中SPG7的条目(查看OMIM所有条目请点击这里) (View All in OMIM)

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602783SPG7 GENE; SPG7
607259SPASTIC PARAPLEGIA 7, AUTOSOMAL RECESSIVE; SPG7

 

基因结构。SPG7跨越物理距离约为52 kb并由17个外显子组成(见表2)。基因和蛋白质的信息详细总结如表A所示。

 

致病性变异。几乎在每一个外显子或剪接位点都能观察到所有类型的DNA改变。致病性错义变异是最常见的子群。错义和截断变异在paraplegin的结构功能域中已报道。能够使用于分子基因检测的引物请见表3(pdf)中 [McDermott et al 2001; 到目前为止，在SPG7中已确认26致病性变异(表4[pdf])。 (Table 4 [pdf]).

正常的基因产物。Paraplegin，由795个氨基酸组成，属于AAA(与ATP酶相关的多重细胞活性物质)的家族，而由SPAST编码的spastin，其致病性变异可引起SPG4，即一种常染色体显性遗传的的HSP [Hazan et al 1999] (see also Hereditary Spastic Paraplegia Overview). 正常的基因产物。Paraplegin，由795个氨基酸组成，属于AAA(与ATP酶相关的多重细胞活性物质)的家族，而由SPAST编码的spastin，其致病性变异可引起SPG4，即一种常染色体显性遗传的的HSP [Sacco et al 2010].

Paraplegin的氨基酸序列酵母线粒体金属蛋白酶 Afg3，Rca1，Yme1的高度同源 [Casari et al 1998, Settasatian et al 1999]. 酵母线粒体ATP在线粒体内膜上显示出了蛋白水解和分子伴侣样的活性，在那里他们参与了呼吸链复合体中蛋白质的组装和降解 [Pearce 1999]. 。两个额外的人类基因编码的蛋白AFG3L2 YME1L1与paraplegin高度同源[Banfi et al 1999, Coppola et al 2000].

两个拥有跨膜域特点的疏水区域的存在使得paraplegin和AFG3L2能够作为完整的膜蛋白被识别。AAA结构域的位于paraplegin氨基酸残基344和534之间中心部分。

 

不正常的基因产物。

Atorino et al [2003]

Atorino等(2003)证明paraplegin与一种同源蛋白质AFG3L2在线粒体内膜上共组。两种蛋白质形成高分子量复合物，似乎是受累于HSP的个体的成纤维细胞的畸变有关。这种复合物的失活导致线粒体内复合物I的活性下降，而这种活性可以通过增加野生型paraplegin的表达而逆转。此外，针对酵母的互补研究也显示人类paraplegin / AFG3L2复合物与酵母m-AAA蛋白酶的功能保存也能为此结构分配蛋白水解活性。

 

一项关于AFG3L2的研究发现无效或错义Afg3l2小鼠模型有明显轴突发展和传导受损，并可导致新生儿死亡 [Maltecca et al 2008]. 老鼠出现了严重的早发性的四肢轻瘫，脊髓的有髓神经纤维亦有减少，同时还有呼吸链复合体的I和III活性降低。根据报道，其表型比paraplegin缺失的老鼠更严重，因为其神经元表达AFG3L2越高，但也与HSP及线粒体功能的连接有关。最近发现，尽管在同一复合体中共组，AFG3L2的致病性变异与脊髓小脑的共济失调相关(SCA28) [Di Bella et al 2010].

通过对2例SPG7致病性变异的个体的发现柠檬酸合成酶修复复合体I，肌肉中复合体II / III的活性，及培养的成肌细胞中线粒体富集的分数的复合体I的活性降低 [Wilkinson et al 2004].

 

References

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Suggested Reading

  • Maltecca F, Magnoni R, Cerri F, Cox GA, Quattrini A, Casari G. Haploinsufficiency of AFG3L2, the gene responsible for spinocerebellar ataxia type 28, causes mitochondria-mediated Purkinje cell dark degeneration. J Neurosci. 2009;29:9244鈥�54. [PubMed: 19625515]

Chapter Notes

Revision History

  • 23 December 2010 (me) Comprehensive update posted live
  • 25 February 2008 (cd) Revision: deletion/duplication analysis available clinically
  • 24 August 2006 (me) Review posted to live Web site
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