临床特征.

伴 脊髓、脑干受累、脑白质乳酸升高的脑白质病 (LBSL) 的患者以缓慢进展的小脑共济失调和脊髓功能障碍造成的痉挛（伴姿势和震动觉下降）为主要表现。下肢神经功能障碍较上肢重。腱反射保留。通常运动功能恶化始 于儿童期或青少年期，少部分到成年期。随时间推移出现构音障碍。偶伴发癫痫、学习问题、认知能力下降以及意识障碍、神经功能恶化、发热后轻微脑损伤。许多 患者在十几或二十几岁便只能依靠轮椅。新生儿或婴儿早期起病的患者病情严重甚至可能死亡，然而婴儿晚期或儿童早期起病患者要依赖轮椅。

诊断/检测.

LBSL诊断有赖于头颅及脊髓MRI异常特征及编码天冬氨酰-tRNA的DARS2 双等位基因 致病性变异。

管理.

对症治疗: 支持性治疗包括内科治疗及康复提高运动功能。以下根据需要决定：抗癫痫药物、特殊教育、语言训练。

预防并发症: 康复治疗和物理治疗有助于预防关节挛缩、脊柱侧凸等并发症。

遗传咨询.

LBSL遗传方式为 常染色体隐性遗传 。理论上讲， 患者 同胞有25%患病机率，50%为表型正常携带者，25%为表型正常非携带者。若在家庭中检测到致病突变，高风险家族成员可行基因检测及产前诊断。

具有提示性作用的检查结果

若脑及脊髓MRI发现特征性异常改变对诊断伴脊髓、脑干受累、脑白质乳酸升高的脑白质病具有提示作用 [van der Knaap et al 2003, Scheper et al 2007, Steenweg et al 2012].

诊断建立

 LBSL 的诊断是建立在一个具有DARS2双等位基因致病性变异的 先证者 上 (见 表1).

分子检测方法 包括：

• 单-基因检测. 首先是 DARS2 测序分析，若仅有一个或未发现致病性变异，下一步进行 缺失/重复分析 和/或mRNA分析。
• 应用多基因测序包，它包含DARS2及其他感兴趣的基因 (见 鉴别诊断). 注意：多基因测序包所包含的基因及应用的方法随实验室及时间推移而有所改变。
• 基因组检测。 如果单基因检测 (和/或 多基因测序包) 均未明确诊断，但患者临床符合LBSL，则应当考虑 基因组 检测。这类检测包括 全外显子测序 (WES)、 全基因组测序 (WGS)及全线粒体基因测序 (WMitoSeq)。
  
  关于WES和WGS注意： (1) 不同基因区域假阴性率不同；因此全基因组测序可能不如靶向单基因测序及 分子基因测序包准确; (2) 大多数实验室用另一种行之有效的方法对阳性结果进行验证; (3)不能发现  核苷酸重复 及表观遗传学改变; (4) 不能有效检测超过8-10个核苷酸的缺失/重复 [Biesecker & Green 2014]。
  
  关于WMitoSeq注意： (1) 血中致病性mtDNA变异的 异质性 很低，外周血DNA很难检测出来，需要从骨骼肌中提取DNA; (2) mtDNA缺失/重复很难有效检测。

临床表现

严重程度各异. 这个疾病谱严重的可新生儿起病，2岁前死亡 [Steenweg et al 2012] ，轻的可以到成年期起病，仅有轻微异常 [van Berge at al 2014]。儿童期起病最为常见 [van Berge et al 2014]。除早发类型外，该病进展缓慢。大多数儿童期起病的患者在十几岁、二十几岁或更晚会发展为部分或完全依赖轮椅，但不知道成年期起病的患者是否会依赖轮椅 [van Berge at al 2014]。相比之下，新生儿或早期婴儿期起病的患者病情重，甚至死亡，而晚期婴儿期及早期儿童期起病则早期就开始应用轮椅。

运动技能。大多数患者最初的运动发育是正常的，运动功能恶化始于儿童期或青少年期 [van der Knaap et al 2003, Linnankivi et al 2004, Serkov et al 2004, Távora et al 2007, Uluc et al 2008, van Berge et al 2014] ，少部分发生在婴儿期 [Steenweg et al 2012] 或成年期 [Petzold et al 2006, Labauge et al 2007, van Berge et al 2014].

LBSL的临床特征包括缓慢进展的小脑性共济失调、强直、脊髓功能障碍，而且下肢神经功能障碍较上肢重。腱反射保留。大多数患者的位置觉和震动觉减弱，且下肢重于上肢，导致患者在黑暗环境下行走困难。手灵活性的受损程度也各不相同。

发现部分患者有轴突神经病的特征，包括腱反射的减弱或消失、远端无力和感觉丧失 [van der Knaap et al 2003, Távora et al 2007, Uluc et al 2008, Isohanni et al 2010]。

语言。 随时间推移出现构音障碍。

认知能力。 大多数患者智力正常，有些从早期就有学习问题。认知能力下降有可能发生，但是通常比较轻微 [van der Knaap et al 2003, Serkov et al 2004]。

癫痫 有些患者会发生癫痫。惊厥是偶发性的，且用药物容易控制 [van der Knaap et al 2003]。

轻微脑损伤的反应。有些患者会有意识障碍、神经功能恶化、发热后轻微脑损伤 [Serkov et al 2004]。上述症状只能部分缓解和恢复。

常规实验室检，包括CSF分析，通常是正常的。.在少数患者的血液及CSF或者两者中都会发现，乳酸浓度出现轻微和不一致的轻度升高。目前没有公开数据支持。

神经病理性研究 结果显示两个姐弟具有LBSL严重变异 [Yamashita et al 2013]电镜显示受影响的白质中出现空泡变性和髓鞘分裂 [Yamashita et al 2013]。定量MR的参数和这些发现是一致的 [Steenweg et al 2011]。

基因型-表型关系

由于LBSL患者发现大量不同的致病性变异，导致 基因型-表型相关性研究受到阻碍。具有相同基因型的患者非常罕见。 一项研究了66名患者的文章提供了关于 基因型-表型相关性的初步证据 [van Berge et al 2014].

流行性

LBSL是罕见病。

有报道携带者在人群中发生率很低，除了芬兰，该国携带率是1:95 [Isohanni et al 2010]截至目前，只有一个具有血缘关系的家庭被报道 [Miyake et al 2011]。几乎所有患者都具有两个致病性变异，即复合杂合突变。已报道只有两个家庭的4例患者具有纯合突变 [Miyake et al 2011, Synofzik et al 2011]。引人注意的是，芬兰LBSL患者未发现一例纯合突变 [van Berge et al 2014]。

初诊后的评估

为确定LBSL疾病严重程度及诊断所需依据，建议进行以下评估工作:

• 神经学检查
• 大脑和脊髓MRI
• 条件允许情况下，进行异常脑白质MRS检查
• 物理治疗/作业治疗评估
• 医学遗传学咨询

对症治疗

支持治疗包括以下方面:

• 物理治疗和改善运动功能的康复训练
• 需要以下治疗:
  • 如果癫痫发作，使用抗癫痫药物 (AED) 
  • 特殊教育
  • 语言训练

继发性并发症的预防

康复训练和物理治疗有助于预防继发性并发症，例如挛缩和脊柱侧凸等。

监督

大多数情况下，LBSL进展非常缓慢。进行年度临床评估就足够了。一旦病情快速恶化，则需要进行更频繁的评估。每隔几年，就需要进行一次磁共振检查。只有在病情恶化、早发病例，才需要更频繁的评估。

遗传风险评估

想要了解遗传风险相关问题，参见 遗传咨询 。

孕期管理

事实上，许多作者已经意识到一些女性患者已经生育，但除了胎儿有发生LBSL风险外，似乎对母亲生育及胎儿没有特殊风险 (见 遗传咨询)。

有待调查的治疗

检索 Clinical Trials.gov 网站，可获取各种疾病和条件的临床研究信息。注意：可能没有这个疾病的临床试验。

其他

Studies of muscle biopsies, fibroblasts, and lymphoblasts show no evidence of mitochondrial dysfunction; therefore, there is no rationale for the “mitochondrial cocktail” of vitamins and cofactors, often given to persons with mitochondrial dysfunction.

遗传方式

伴脊髓、脑干受累、脑白质乳酸升高的脑白质病(LBSL)按 常染色体隐性 遗传方式。

家族成员风险

先证者的父母

• 患病孩子的父母必定是杂合子 (例如，有1个DARS2 致病性变异的携带者)。
• 杂合子(携带者)是无症状的，也没有患病的风险。

先证者的同胞

• 理论上讲，每个患者的同胞都有25%的患病机率，50%的机率是无症状的携带者，25%机率不患病也不是携带者。
• 如果高风险的同胞被证实未患病，那么他/ 她携带1个 DARS2 致病性变异的机率是2/3。
• 杂合子 (携带者) 是无症状的，也没有患病的风险。

先证者的后代。LBSL患者的后代一定是携带1个DARS2 致病性变异的杂合子(携带者)。

先证者的其他家庭成员。 先证者父母的同胞都有50%的可能性是 DARS2 致病性变异的携带者。

携带者检测

高危家庭成员应对该家庭事先已发现的DARS2致病性变异进行携带者检测。

遗传咨询相关问题

家庭计划

• 在怀孕之前应确定遗传风险，明确携带者状态以及考虑产前检查的最佳时间。
• 对年轻的成年患者、携带者以及高风险携带者可以进行适当的遗传咨询(包括讨论子代患病风险以及生育选择问题)。

DNA银行 存储着未来可能使用的DNA (通常提取自白细胞) 。因为未来的检测方法及我们对基因的认识、等位变异和疾病的理解都会大幅提高，患者应该考虑将患者DNA存入DNA银行。

产前诊断

如果已确定一个患者家庭成员的 DARS2 致病性变异，可以在临床实验室进行对患病高风险的孕妇进行该基因或特定的产前诊断。

胚胎植入前的基因诊断 (PGD) 对于一些已经确定致病性变异的家庭而言，是一个选择。

参考文献

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Revision History

• 12 February 2015 (me) Comprehensive update posted live
• 25 May 2010 (me) Review posted live
• 22 February 2010 (mvdk) Original submission