摘要
临床特点：
TARDBP相关的肌萎缩侧索硬化症 (TARDBP相关ALS)与其他已知和未知原因导致的ALS一样，主要累及上下运动神经元，在性别比例、发病年龄、症状分布以及疾病严重程度上无法区分。其男女发病比例为1.6 ：1；平均发病年龄为 54 ± 12 岁。 上运动神经元损伤主要表现为僵硬、痉挛、反射亢进以及假性延髓麻痹等；下运动神经元损伤主要表现为肌萎缩、肌无力、肌束震颤以及痛性痉挛等。其中以肢体起病的病例约占 80%，以延髓起病的病例约占20%。 随着疾病进展，当膈神经及胸部运动神经元受累时，患者会出现呼吸困难甚至呼吸衰竭。
诊断/检测：
ALS的诊断主要通过临床检查，神经生理学检查和神经影像来确定的。 TARDBP是与TARDBP相关的ALS唯一致病基因。
管理：
治疗： 痉挛可以用解痉药如巴氯芬或苯二氮卓类药物治疗；假性延髓麻痹的影响可以用三环抗抑郁药或奎尼丁和右美沙芬组合治疗；流涎通常通过抗胆碱能药物（三环抗抑 郁药，东莨菪碱，阿托品）或唾液腺的肉毒毒素注射进行治疗；抗抑郁药通常被要求治疗同时发生的抑郁症；而利鲁唑是唯一经FDA批准的可用于任何 类型的ALS治疗的药物，对于TARDBP相关ALS仍可以考虑使用。
预防并发症：对于延髓严重受累的患者经皮胃造瘘术可用于维持足够的热量摄入；而适当的支撑和拉伸可以减少挛缩；无创通气可以在适当的时候开始。
监测：通过诊所随访监测通气功能和筛查抑郁症。
应当避免的药物/情况：长期使用米诺环素及过度运动到诱发疲劳均需十分警惕。
遗传咨询：
TARDBP相关ALS以常染色体显性遗传。由该新发致病突变引起的病例比例未知。 具有TARDBP相关ALS的个体的子代具有遗传该致病突变几率有50%。如果在家族中曾被鉴定出该致病基因，则TARDBP相关ALS的产前诊断是可行的。
诊断
当在符合ALS临床诊断标准的患者中确定了TARDBP致病突变时，即可诊断TARDBP相关ALS (即上运动神经元[UMNs] 和下运动神经元 [LMNs]进行性退变的特征性体征和症状)。
UMN表现包括僵硬、痉挛、反射亢进以及假性延髓情绪。
LMN表现包括伴随肌肉萎缩的无力、肌束震颤以及痛性痉挛。
(参见El Escorial 标准 [Brooks et al 2000].)
注意: TARDBP相关的ALS在临床上与其他原因导致的ALS无法区分。
有关这些特征的更详细描述，请参阅肌萎缩性侧索硬化症概述。
检测
TARDBP相关ALS的临床检测与其他形式的ALS相同，采用多种方式排除替代诊断，并为ALS的诊断提供支持。 经ALS诊断后，可以考虑TARDBP致病突变的基因检测（见检测策略）。
肌电图和神经传导(EMG/NCS)：EMG / NCS通常用于支持ALS的诊断并排除类ALS（例如，多发性神经病，多发性神经炎，多灶性运动神经病、感觉运动神经病变）。TARDBP相关ALS与其 他原因导致的ALS一样，其EMG / NCS由于LMN损失而显示广泛的去神经支配但是感觉反应相对保留。 [Gitcho et al 2008, Kühnlein et al 2008].
神经影像：在评估中使用脑和脊髓的MRI来排除其他可替代的诊断，包括多发性神经病变和脊髓或脑损伤。 虽然几个成像异常已经直接归因于ALS，包括沿着皮质脊髓束的T2信号异常和中央前回的萎缩，但是这些发现的敏感性和特异性差，限制了它们在明确ALS诊断中的用途 [Grosskreutz et al 2008]。如果额颞叶痴呆也存在，可能会出现额叶和颞叶的萎缩 [Floris et al 2015]。 虽然TARDBP相关ALS的影像特征尚未得到系统的研究，但单个病例显示对脑和颈髓MRI无显著影响 [Kühnlein et al 2008, Pamphlett et al 2009]。
脑脊液(CSF)：CSF的分析主要用于排除具有ALS重叠特征的情况，包括感染性多发性神经根炎和癌性病变或淋巴瘤。 TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）是TARDBP编码的蛋白质，已经在具有未知原因导致的ALS个体的CSF中检测到[Steinacker et al 2008, Kasai et al 2009]。仅有一项在单个TARDBP相关ALS个体中检测TDP-43的研究，而且这个个体的TDP-43水平明显高于散发性ALS [Nozaki et al 2010]。
神经病理学：可以用脑和脊髓的病理学评估来确认ALS尸检的诊断。 ALS的病理学特征之一是在退行性皮质和脊髓神经元中存在泛素免疫阳性胞浆包涵体。在非SOD1 基因突变ALS（包括TARBP相关的ALS）中，这些胞浆包涵体通常含有TDP-43，但其细胞核中含量是减少或缺失的 [Neumann et al 2006, Davidson et al 2007]。然而，TDP-43阳性包涵体对ALS不是特异的，并且也在其他神经变性疾病 [Freeman et al 2008, Uryu et al 2008, Arai et al 2009] 以及肌病 [Weihl et al 2008, Küsters et al 2009, Olivé et al 2009]中被描述。
分子遗传学检测
基因： TARDBP的致病突变是已知导致TARDBP相关ALS的唯一基因。
临床检测
表1.
TARDBP相关肌萎缩侧索硬化症中关于分子遗传学检测的总结
| 基因 1 | 检测方法 | 用这种方法检测先证者致病突变的比例 |
|---|---|---|
| TARDBP | 序列分析 2 | 接近100% 3 |
| 缺失/重复 分析 4 | 见脚注 5 |
- 1.
见表 A. 基因和染色体位点以及蛋白质数据库。 有关该基因等位突变的检测信息，请参见分子遗传学 。
- 2.
序列分析检测出的突变类型包括良性的、可能是良性的、 不确定的、可能致病的或致病的突变。致病突变可能包括小片段缺失/插入、错义突变、 无义突变、以及 剪接位点 突变； 通常，不能检测到外显子 或 全基因 缺失/重复。要解释 序列分析 结果时要考虑的问题，点击 这里。
- 3.
TARDBP相关ALS是因为TARDBP基因的致病突变而被定义的， 并且 序列分析未检测到的突变类型迄今为止尚未被报道过(例如 外显子或者全基因缺失) ，因此使用序列分析检测 TARDBP的突变比率接近100%。
- 4.
通过基因组DNA的编码和侧翼 内含子区域的序列分析不能检测到外显子或全基因缺失/重复。而可以使用的多种方法包括： 定量PCR，长链PCR，多重连接探针扩增 (MLPA)，以及包括该基因/染色体片段的 染色体微阵列 (CMA)。
- 5.
没有大的缺失或者插入报道。已经报道了714例使用 rt-PCR或多重扩增子定量（MAQ）的患者筛选出这些类型的突变 [Guerreiro et al 2008, Rutherford et al 2008, Bäumer et al 2009, Benajiba et al 2009, Gijselinck et al 2009]。由于提出的导致TARDBP相关ALS的机制是TARDBP的功能增强，因此TARDBP中的拷贝数变异不太可能包含大量的病例。
检测策略
以先证者建立诊断
使用临床检查、神经生理检查和神经影像建立ALS的临床诊断。 注意：TARDBP相关的ALS在临床上与其他原因导致的ALS无法区分。
获得三代家族史。 在密切相关的家庭成员（通常是父母）中ALS的存在增加了发现TARDBP致病突变的可能性。 如果先证者是其家族中唯一ALS，即单发 病例，鉴定出TARDBP致病突变的可能性较低。
注意：（1）到目前为止，所有报告显示TARDBP相关ALS谱系为常染色体显性遗传；（2）ALS的几种遗传原因比TARDBP相关的ALS更常见（见下文）。
家族性ALS (FALS) (即 至少有两名受 影响 的家族成员)
单基因 检测： 一种基因检测策略是基于最常发生致病突变顺序的连续单基因分子遗传检测。
在大多数白种人中， 建议按以下顺序进行分子遗传检测：
在亚洲或非洲人种中，应首先考虑SOD1的分子遗传学检测。
在撒丁岛，C9ORF72扩增和TARDBP致病突变占大多数病例，有时甚至共同存在于同一家族中，可以考虑两种基因同时行分子遗传学检测。
多基因 组检测：一种替代的基因检测策略是使用包含C9ORF72，SOD1，TARDBP和其他感兴趣基因的多基因组（见鉴别诊断）。 注意：其包含的基因和使用的方法因实验室和时间而异。
更全面的基因组 检测：（如果可行的话）包括外显子测序、基因组测序和线粒体测序，如果单基因检测（和/或使用多基因组检测）不能确定具有ALS特征的个体的诊断时，这些检测方法可以被考虑。 有关全面的基因组测序的更多信息，请点击这里。
其他： 在某些情况下，可以考虑检测FALS的其他罕见遗传原因，尽管这些通常具有独特的临床表现或 常染色体隐性遗传模式（见肌萎缩侧索硬化症概述）。
单发/散发 性ALS (SALS) (即家族中单发)
可以在SALS中检测TARDBP的序列，但应考虑到该群体中较低的突变比率（1.1％）。
临床特征
临床描述
在文献中已经描述了超过200个患有TARDBP相关ALS的个体。已经通过分析所有已发表的具有TARDBP致病突变个体的报告，从而对临床疾病的范围进行了定义。注意到亚洲和非亚洲个体之间存在实质性差异 [Corcia et al 2012]。
症状发作的平均年龄为53.5±12.3岁（平均值±标准差），这与受SOD1致病突变影响的个体相似，但显著早于无明确致病突变的单发性ALS和家族性ALS。
大多数TARDBP相关ALS的个体均具有UMN和LMN症状，并且在疾病过程中将满足ALS的El Escorial标准[Brooks et al 2000]。 虽然通常以LMN症状占优势 [Gitcho et al 2008, Kabashi et al 2008, Kühnlein et al 2008, Corrado et al 2009]， 但是没有纯UMN症状（即原发性侧索硬化）的个体被报道。
超过一半具有TARDBP致病突变的非亚洲个体以上肢起病，其发生率为其他形式的两倍。然而，亚洲个体似乎以延髓发病占主导地位 [Corcia et al 2012] ，并且即使存在相同致病突变，在起病部位上仍能观察到家族内以及家族间变异（参见基因型-表型相关性）。
与其他形式的ALS一样，TARDBP相关ALS个体在膈神经以及胸部运动神经严重受累时死于呼吸衰竭。然而，具有TARDBP致病突变的非亚洲个体的中位生存期为62个月，其明显长于没有TARDBP致病突变的个体，其中单发性ALS（35个月）或家族性ALS（31个月）。 有趣的是，具有TARDBP致病突变的亚洲个体似乎具有更慢的疾病进展速度，中位疾病持续时间为108个月 [Corcia et al 2012]。 疾病持续时间也受到致病突变类型的影响，尽管中位生存期是延长的，但一年内进展到死亡并不罕见（参见基因型-表型相关性）。
虽然这些趋势在受影响个体的聚集群体中是可见的，但起病年龄的范围，症状发作模式和疾病持续时间相当宽泛，并且与所有其他原因导致的ALS基本重叠。 因此，表型特征对于是否应进行遗传检测来说几乎没有作用。
基因型-表型相关性
特异致病突变和临床表型之间的相关性仅可用于TARDBP中最常报道的致病突变。 对于绝大多数致病突变，数量太少，无法得出可靠的结论。 然而：
正如早期报道所预测的， p.Gly298Ser致病突变表现出较早的发病年龄（平均50.7岁）和最快的疾病进展速度（平均27个月） [Van Deerlin et al 2008, Corcia et al 2012]。
p.Ala315Thr致病突变最初报告于两个缓慢进展仅以肢体LMN表型为主的家族[Gitcho et al 2008, Kabashi et al 2008]。具有这种致病突变的大量个体现在被证实具有更迟的起病年龄（平均66岁）以及更长的生存期（平均110个月） [Corcia et al 2012]。
其他更常见的致病突变包括 p.Ala382Thr，p.Met337Val和p.Gly348Cys，其发病年龄和存活时间平均介于两者之间 [Corcia et al 2012]。
在家族中，关于发病部位没有发现基因型-表型相关性，同一家族可同时观察到肢体起病和延髓起病。
在具有相同致病突变的不相关人群中可观察到不同的发病部位，包括： p.Gly287Ser [Corrado et al 2009, Kabashi et al 2008]， p.Gly294Val [Corrado et al 2009, Del Bo et al 2009]以及 p.Ala382Thr [Kabashi et al 2008]。
外显率
与其他ALS相关基因（例如SOD1）中的致病突变一样，外显率显然是不完全的。 从具有TARDBP致病突变的明显单发性ALS的个体数量可以看出，其可能来源于表面上无症状（或未诊断的）亲本遗传。 然而，由于以下原因，准确估计难以实现：
TARDBP相关ALS家族中几乎没有未受影响的个体被基因分型或纵向随访至症状出现。
具有TARDBP致病突变的明显单发性ALS病例的父母以及亲属尚未有详细报道。
患病率
TARDBP 致病突变的患病率：
所有ALS（包括FALS和SALS）的个体，患病率为1.6％（49/3108人）；
FALS 患病率为3.4% (21/618 先证者)，根据相关研究，其范围为0％至12％ [Gitcho et al 2008, Gijselinck et al 2009]；
SALS患病率为1.1%，根据相关研究，其范围为 0% 至5% [Guerreiro et al 2008, Kabashi et al 2008]。
世界各地均有报道TARDBP中的致病突变
欧洲 [Kühnlein et al 2008, Sreedharan et al 2008, Corrado et al 2009, Daoud et al 2009, Del Bo et al 2009]
日本 [Yokoseki et al 2008]
据报道，意大利，法国和台湾人口中患病率更高 [Kabashi et al 2008, Corrado et al 2009, Daoud et al 2009, Del Bo et al 2009].。由于奠基者效应， p.Ala382Thr 致病突变在撒丁岛非常普遍。 其在家族性ALS中占80%，在单发性ALS中占 9% [Orrù et al 2012]。
遗传相关（等位基因）疾病
虽然典型的ALS是与TARDBP致病突变相关的主要表型，但具有TARDBP致病突变的个体也可以表现为伴有运动神经元病的额颞叶变性（FTLD-MND），并且还有很少部分表现为没有运动神经元受损的额颞叶痴呆 [Borroni et al 2010, Synofzik et al 2014]。 因为具有TARDBP致病突变的个体可能具有一些锥体外系症状，分子遗传检测也确定了一些具有帕金森症但没有运动神经元受损的个体[Rayaprolu et al 2013]。
鉴别诊断
有关这些疾病的详细讨论和ALS的鉴别诊断，请参阅肌萎缩性侧索硬化症概述。
TARDBP相关ALS必须与具有ALS重叠特征的其他疾病区分开来。 详细的临床评估（如上所述）通常足以排除其他疾病。ALS的误诊率在单纯表现LMN的个体中是最高的 [Traynor et al 2000]。
来源于任一原因的类ALS数量是众多的，包括：
多灶性运动神经病
颈椎病
成人起病的 脊肌萎缩症 (SMA)
获得性以及遗传性的运动神经病 (参见Charcot-Marie-Tooth 遗传性神经病概述)
迟发型GM2神经节苷脂病 (参见 己糖胺酶A缺乏症)
与FALS相关的其他基因的数量（见注意）已迅速增加，并在ALSoD 网站上进行了跟踪。 一些例子包括：
ALS1. SOD1 (编码蛋白超氧化物歧化酶)
ALS4. SETX (编码蛋白可能的解旋酶senataxin)
ALS6. FUS/TLS (编码蛋白质 )
ALS8. VAPB (编码囊泡相关蛋白B / C)
ALS9. ANG (编码蛋白血管生成素)
DCTN1 (编码动力蛋白激活蛋白亚单位1)
注意：许多这些基因中的致病突变也存在于少数单发性ALS（即家族中单次发生）中。
管理
初步诊断后评估
要确定TARDBP相关ALS（或任何其他形式的ALS）的诊断以及疾病程度，建议进行以下评估：
-
EMG/NCS 记录累及的区域
-
肺功能检查检测呼吸受累以及受累的阶段
-
如果存在构音障碍和/或吞咽困难，进行言语和吞咽功能评估，并尽量减少呼吸风险以及开始增加沟通策略，以免可能丧失口头交流。
-
物理和职业治疗评估，以确定需要哪些适当的装置来最大限度地发挥功能。
-
营养评估
-
筛查抑郁症和社会心理支持的需求
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临床遗传学咨询
症状的处理
TARDBP相关ALS的管理与其他原因导致的ALS的管理相同，并且美国神经病学研究所关于该主题的实践参数中已有概述 [Miller et al 2009a, Miller et al 2009b]。
-
痉挛可以用解痉药如巴氯芬或苯二氮卓类药物治疗。
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假性延髓情绪可以用三环类抗抑郁药或奎尼丁和右美沙芬组合来治疗。
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流涎通常用抗胆碱能药物（三环抗抑郁药，东莨菪碱，阿托品）或唾液腺的肉毒毒素注射来进行治疗。
-
抗抑郁药通常被要求治疗同时发生的抑郁症。
-
利鲁唑是唯一通过FDA批准的可用于任何类型ALS的治疗。虽然没有针对TARDBP相关ALS的有效数据，但仍应强烈考虑使用 [Miller et al 2007]。
注意：请参阅作者注释，Miller实验室链接到关于准确评估提出的特定治疗方法的风险和获益的调查报告。
预防继发并发症
足够的营养和体重维持至关重要。 经皮胃造瘘术通常适合于有明显的延髓受累者维持足够的热量摄入。
可能发生关节挛缩，常常是痛苦的，并且可能会干扰护理。 适当的支撑和拉伸可以减少挛缩。
早期开始无创通气已显示可延长生存期 [Farrero et al 2005]。
监控
在临床随访中监测用力肺活量和其他通气参数，以确定提供无创通气的合适时间。
在临床随访中筛查抑郁症是恰当的。
亲属的风险评估
参见有关高危亲属遗传检测问题的遗传咨询。
遗传咨询
遗传咨询是向个人和家庭提供关于遗传疾病的性质，遗传方式以及相关影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。以下部分涉及遗传风险评估和 结合家族史以及遗传检测来阐明家庭成员的遗传状况。 本节并不意味着解决个人面临的所有个人，文化或伦理问题，或代替咨询遗传学专业人士。 —ED.
遗传方式
TARDBP相关肌萎缩侧索硬化症通常以常染色体显性方式遗传。 在非常罕见的情况下，受影响的个体可能在TARDBP [Borghero et al 2011]中具有双等位基因致病突变，或可能具有双重致病突变（即伴有C9ORF72重复扩增的TARDBP的致病突变 [van Blitterswijk et al 2012]）。
家庭成员的风险
先证者的父母
注意：（1）虽然大多数被诊断为TARDBP相关ALS的个体都有受影响的父母，但家族史也可能是阴性，其原因可能为未能识别家族成员的症状，父母在症状发作前早逝，或者父母的疾病发作延迟或者外显率降低。（2）如果父母是致病突变首次发生的个体，他/她可能具有致病突变的体细胞嵌合，并可能仅受到轻微/最小的影响。
先证者的同胞 ：先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状况：
先证者的后代：TARDBP相关ALS个体的每个孩子都有50％几率获得致病突变的遗传。
先证者的其他家族成员：其他家庭成员的风险取决于先证者父母的状况：如果父母受到影响或存在TARDBP致病突变，其家庭成员可能面临风险。
相关遗传咨询问题
关于具有明显新发致病突变的家族的思考：当具有常染色体显性遗传的先证者的父母均无致病突变和临床表现时，先证者很可能为新发致病突变。 然而，也有可能的非医学的解释，包括替代父亲或母亲（例如辅助生殖技术）或未公开的收养。
高危无症状成年人的检测：TARDBP致病突变的症状前检测是复杂的，因为外显率未知，发病年龄不可预测，并且不存在预防措施。 由于预测性检测的个体化性质，建议遗传咨询顾问和心理学家获取知情同意。 此时，虽然已建立了这样的草案，但是并没有确立的测试方案（例如亨廷顿病）。但是，为了谨慎起见，测试中心通常遵循类似的协议。
儿童时期高危人群的检测：共识认为，年龄在18岁以下、有成人起病疾病高危风险的无症状个体不应该进行分子遗传检测。 反对检测的主要原因是，这些检测剥夺了他们选择知道还是不知道这些信息的权利，并可能导致其在家庭和其他社会环境中受到歧视，甚至可能受到严重的教育和职业影响。 此外，ALS也没有预防性治疗。 另见国家遗传咨询协会关于未成年人成年起病疾病基因检测的立场声明，以及美国儿科学院和美国医学遗传学与基因组学院的政策声明：儿童基因检测和筛查中的伦理和政策问题。
有症状的、年龄在18岁以下的个体通常可以从建立具体的诊断中获益。
计划生育
-
确定遗传风险的最佳时间是怀孕前。 同样，确定高危无症状家族成员遗传状况的检测决定最好也在怀孕前做出。
DNA 银行是指DNA的存储（通常从白细胞提取），以备日后使用。 因为检测方法和我们对基因、等位基因突变和疾病的理解在将来会有所改善，所以应考虑给受影响个体建立DNA银行。
一旦在受影响的家庭成员中确定了TARDBP致病突变，那么对TARDBP相关ALS高危孕妇进行产前检测和胚胎植入前的遗传诊断是可能的。
对成人起病疾病要求行产前检测（如TARDBP相关ALS）并不常见。 在医疗专业人员和家庭内部可能存在产前检测的分歧，特别是如果为了终止妊娠而不是早期诊断而进行的检查。 虽然是否产前检测是父母的选择，但是对这些问题的讨论是恰当的。
Resources
GeneReviews的工作人员选择了以下特定疾病机构和/或伞式支持组织和/或注册管理机构，以造福患有这种疾病的个人及其家庭。 GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。 有关选择标准的信息，请点击 这里.
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Amyotrophic Lateral Sclerosis Association (ALS Association)27001 Agoura RoadSuite 250Calabasas Hills CA 91301-5104Phone: 800-782-4747 (Toll-free Patient Services); 818-880-9007Fax: 818-880-9006Email: alsinfo@alsa-national.org
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Amyotrophic Lateral Sclerosis Society of Canada3000 Steeles Avenue EastSuite 200Markham Ontario L3R 4T9CanadaPhone: 800-267-4257 (toll-free); 905-248-2052Fax: 905-248-2019
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Les Turner ALS Foundation (Amyotrophic Lateral Sclerosis)5550 West Touhy AvenueSuite 302Skokie IL 60077-3254Phone: 888-257-1107 (toll-free); 847-679-3311Fax: 847-679-9109Email: info@lesturnerals.org
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Muscular Dystrophy Association - USA (MDA-ALS Division)222 S. Riverside PlazaSuite 1500Chicago IL 60606Phone: 800-344-4863 (toll-free); 800-572-1717 (toll-free)Email: mda@mdausa.org
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National Library of Medicine Genetics Home Reference
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NCBI Genes and Disease
分子遗传学
分子遗传学和OMIM表中的信息可能与GeneReview中的其他地方的信息不同：表可能包含更多最新信息。-ED。
表 A.
TARDBP相关肌萎缩侧索硬化症 : 基因和数据库
| 基因名称 | 基因 | 染色体位点 | 蛋白质 | 特异位点 | HGMD |
|---|---|---|---|---|---|
| ALS10 | TARDBP | 1p36 | TAR DNA结合蛋白43 | ALS 突变数据库 (TARDBP) TARDBP 数据库 | TARDBP |
数据来自以下标准参考文献：基因来自于HGNC；染色体位点、基因名称、关键区域、互补基团来自OMIM；蛋白质来自UniProt。 有关提供链接的数据库（Locus Specific，HGMD）的描述，请点击此处。
表 B.
有关TARDBP相关肌萎缩侧索硬化症 的OMIM条目 (查看全部相关OMIM条目)
| 605078 | TAR DNA结合蛋白； TARDBP |
| 612069 | 伴或不伴额颞叶痴呆的肌萎缩侧索硬化症 ；ALS10 |
基因结构：TARDBP有六个外显子，其中五个是编码序列。有关基因和蛋白质信息的详细总结，请参见表 A。
致病突变： 已经在家族性ALS（FALS）和/或单发性ALS（SALS）中确定了超过35种TARDBP编码突变。 大多数这些突变已经在单一单发性病例中被确认，或者已经在分离数据不可用的先证者家族中被证实。从历史上看，这些突变的致病性争论拘泥于他们的位置(在靠近明确致病突变的6号外显子中)以及在对照组中的缺失(通常是一个适度的数量)。 这个事实可能表明TARDBP相关ALS中私人（即独特）突变的百分比很高 [Corrado et al 2009]。
然而，在大型非ALS群体（如1000基因组计划或ExAC浏览器）中的外显子组和基因组测序已经鉴定了TARDBP中罕见和稀少的编码突变，其中包括6号外显子中的一些。实际上，先前在ALS患者中鉴定的6个突变现在可以在这些数据库中找到（但发病率总小于1/30,000）。在不存在其他的遗传数据（例如，另外的病例或家族内的分离）的情况下，确定该组突变的意义是困难的。 在开发出能可靠地区分这些组的功能测定之前，清楚地划分突变的致病性或良性是不可能的。
对于少数发表的突变，致病性的证据更为清楚 (Table 2)。 其中一些已经在多于一个家族或单发病例中发现（p.Asn267Ser; p.Gly287Ser; p.Ala315Thr; p.Met337Val; p.Asn352Ser）或已经同时在FALS和SALS病例中发现（p.Gly294Val; p。 Gly295Ser; p.Gly348Cys; p.Ala382Thr）。 所有明确的致病突变影响高度保守的氨基酸并且存在于6号外显子中。由于6号外显子经常被选择性地重新排序，所以这一发现可能是有偏倚的。
两个非6号外显子突变是 p.Asp169Gly（外显子4） [Kabashi et al 2008] 和3'UTR突变1462T>C [Daoud et al 2009]。 然而，每一种都仅在SALS中发现一例，所以不清楚这些是否真的具有致病性。 迄今仅描述了一种致病性无义突变（单碱基对复制时产生移码突变和过早的终止密码子p.Tyr374Ter [Daoud et al 2009]）。
良性突变： 鉴于区分良性和罕见致病突变的复杂性，对p.Ala90Val突变的解释特别具有挑战性。 p.Ala90Val突变最初在具有FTLD-MND的个体中被发现[Winton et al 2008]，但随后在其他患者队列中也被观察到。 并且，也持续在北欧背景的对照者中被发现 [Guerreiro et al 2008, Kabashi et al 2008, Sreedharan et al 2008]。 仅凭基因证据，其很可能是良性的。 然而，实验数据表明，该等位基因导致TDP-43的异常细胞质聚集[Winton et al 2008]，因此，p.Ala90Val可能存在发展成FTD / ALS的易感性。
表2.
此条GeneReview中讨论的TARDBP 突变
| 突变类型 | DNA 核苷酸变化 (Alias 1) | 预测的蛋白质改变 | 参考序列 |
|---|---|---|---|
| 未确定 | c.269C>T | p.Ala90Val 2, 3 | NM_007375 NP_031401 |
| c.506A>G | p.Asp169Gly | ||
| c.1121dup | p.Tyr374Ter | ||
| c.*83T>C 4 (1462T>C) | (3’ 非翻译区) | ||
| 致病 | c.800A>G | p.Asn267Ser 3, 5 | |
| c.859G>A | p.Gly287Ser 3, 5 | ||
| c.881G>T | p.Gly294Val 3, 6, 7 | ||
| c.883G>A | p.Gly295Ser 6, 7 | ||
| c.892G>A | p.Gly298Ser 5, 7 | ||
| c.943G>A | p.Ala315Thr 5, 8 | ||
| c.1009A>G | p.Met337Val 5, 8 | ||
| c.1042G>T | p.Gly348Cys 5, 6 | ||
| c.1055A>G | p.Asn352Ser 5 | ||
| c.1144G>A | p.Ala382Thr 5, 6, 9 |
关于突变分类的注释：表中列出的突变由作者提供。 GeneReviews的工作人员尚未独立验证突变的分类。
关于命名的注意事项：GeneReviews遵循人类基因组突变学会(varnomen
.hgvs.org )的标准命名规定。 有关命名的说明，请参见快速参考。- 1.
不符合当前命名规定的突变名称
- 2.
可能是正常的或可能赋予FTD / ALS易感性的突变
- 3.
突变也可在正常人群中被少量发现
- 4.
*表示3'UTR的位置和超出正常终止密码子的核苷酸数
- 5.
在多个家族中的受影响个体中确定
- 6.
在FALS和SALS中都被识别
- 7.
有限的分离证据
- 8.
- 9.
有关未确定临床意义的TARDBP突变的更完整列表，参见 表 3 (pdf)
正常的基因产物 ：TDP-43包含由TARDBP外显子2-6编码的414个氨基酸。 TDP-43是一种普遍表达的核蛋白，与RNA结合蛋白的hnRNP A / B家族结构相似，已知其可以调节DNA转录，选择性剪接和 mRNA稳定性 [Buratti & Baralle 2008]。 虽然关于TDP-43在正常细胞功能中所起作用的信息有限，但其在体外和体内的各种细胞环境中功能丧失和过表达则是有害的 [Baloh 2011]。
异常的基因产物：迄今为止确定的大多数明显的致病突变位于6号外显子中。这些突变聚集在TDP-43的C-末端富含甘氨酸的结构域中，此区域可与其他hnRNPs相互作用以调节选择性剪接 [Buratti et al 2005] ，但也在TDP-43自我聚集中起了至关重要的作用，并具有与酵母中朊病毒相关结构域相似的特性[Cushman et al 2010, Udan & Baloh 2011]。 在TARDBP相关的ALS中，TDP-43阳性包涵体被磷酸化和泛素化，并且在细胞质和细胞核中均有此种表现。 由于在这些细胞中正常的核TDP-43染色的减少也常常被观察到，所以其相关的功能丧失也被提出在疾病中发挥作用[Neumann et al 2006, Davidson et al 2007]。 虽然TARDBP中的致病突变已显示影响TDP-43蛋白水解和聚集，但它们在促进ALS中的确切作用仍然很少被了解[Baloh 2012]。
重要的是，TDP-43阳性包涵体对ALS不是特异的，其也被发现于许多其他神经退行性疾病[Freeman et al 2008, Uryu et al 2008, Arai et al 2009]和一些肌肉疾病 [Weihl et al 2008, Küsters et al 2009, Olivé et al 2009]。
参考文献
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章节注释
修订历史
- 12 March 2015 (me) Comprehensive update posted live
- 28 May 2009 (cd) Revision: prenatal testing available
- 23 April 2009 (et) Review posted live
- 14 November 2008 (rhb) Original submission