【初稿】 Autosomal Recessive Congenital Ichthyosis

Autosomal Recessive Congenital Ichthyosis

常染色体隐性先天性鱼鳞病
英文原文链接

, MD, FACMG
Chief Medical Officer, GeneDx
Gaithersburg, Maryland

翻译者：王琳,熊慧

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2020-10-05 06:42:49.

概要

临床表现.

常染色体隐性的先天性鱼鳞病（ARCI）包括多种形式的非综合征性鱼鳞病。虽然大多数患有ARCI的新生儿是火棉胶婴儿，但ARCI的临床表现和严重程度可以有很大的不同，从最严重和最致命的丑角样鱼鳞病到板层状鱼鳞病（LI）和（非大疱性）先天性鱼鳞病样红皮病（CIE）。这些表型现在被认为是一个连续的统一体；然而，表型描述对于明确预后和治疗是有临床意义的。

  • 患有丑角样鱼鳞病的婴儿通常为早产儿，他们通常被厚厚的、坚硬的、盔甲状的角质化皮肤包裹，这严重限制了他们的活动。出生后立即出现的危及生命的并发症包括呼吸窘迫、进食问题和全身感染。
  • 火棉胶婴儿出生时被一层紧绷的、有光泽的、半透明或不透明的薄膜包裹着整个身体，持续数天至数周。
  • LI和CIE有明显不同的表型：典型的、严重的LI，皮肤呈深棕色，有板状鳞片，无红皮病；CIE具有更细的白色鳞片和潜在的全身性皮肤泛红。严重受累的患者可以有睑外翻，唇外翻，头皮和眉毛的疤痕性脱发，手掌和足底皮肤角化病。

除了这些主要类型的非综合征鱼鳞病，一些罕见的亚型已被识别，如泳衣鱼鳞病，自愈性火棉胶样鱼鳞病，鱼鳞病早产儿综合征。

诊断/检测.

非综合征性ARCI的诊断是通过出生时和婴儿期的皮肤表现来确定的。皮肤活检不是确诊ARCI的必要条件。已有12个基因与ARCI相关，它们是ABCA12, ALOX12B, ALOXE3, CASP14, CERS3, CYP4F22, LIPN, NIPAL4, PNPLA1, SDR9C7, SLC27A4和TGM1；至少15%的受累家庭没有检测到任何已知基因的致病性变异。一个包含这些基因的基因包是首选的诊断检测。如果无法进行此类检测，可以考虑从患有丑角样鱼鳞病的患者进行ABCA12基因检测，出生时没有丑角样表现的进行TGMI基因检测，鱼鳞病早产儿综合征的患者进行SLC27A4基因测试。

管理.

对症治疗：对于新生儿，要置于环境潮湿的隔离室中，卫生处理以防止感染，并治疗感染；以凡士林为基础的面霜/软膏来保持皮肤柔软、水润；对于年龄较大的儿童，可以用长时间的洗澡、润滑和角膜溶解剂（如α-羟基酸或尿素制剂）来加湿皮肤，以促进角质层的剥落和变薄；对于睑外翻的患儿，应润滑角膜；对于严重皮肤受累的患儿，应谨慎使用口服维A酸类药物。

预防继发性并发症：避免感染、脱水和过热、角膜干燥；高热量饮食；必要时，撕开手指上的火棉胶膜，以维持血液循环，以及胸部的火棉胶膜，以保证充足的呼吸。

监测：定期体检，检查是否有感染迹象，皮肤受累情况，以及皮肤恶性肿瘤（鳞状细胞癌、基底细胞癌、非典型黑色素细胞痣或恶性黑色素瘤）风险是否增加（但仍较低）。

应避免的因素/环境：皮肤刺激物；过热。

遗传咨询.

ARCI为常染色体隐性遗传模式。受累个体的子代有25%的概率会受到影响，50%的概率会成为携带者，25%的概率不受影响也不会成为携带者。如果在一个家族中发现了两种与ARCI相关的致病性变异，就要对高危亲属进行携带者检测和对高危孕妇进行产前检测。





GeneReview 范围

常染色体隐性先天性鱼鳞病: 包括表型
  • 丑角样鱼鳞病
  • 经典板层状鱼鳞病 (LI)
  • (非大疱性) 先天性鱼鳞病样红皮病 (CIE)

同义词和旧的名称见命名法。



诊断

提示性发现

在新生儿中出现丑角样鱼鳞病，火胶棉膜，或厚的，过度角化的，脱屑的皮肤应怀疑常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI）。

  • 丑角样鱼鳞病的特点是厚而紧绷的盔甲样覆盖物，严重地限制了活动，导致面部、头部和四肢畸形。
  • 火棉胶婴儿出生时被一层紧绷的、有光泽的、半透明或不透明的薄膜包裹着整个身体，持续数天至数周。大部分患有ARCI的婴儿出生时为火胶棉婴儿。
  • 患有鱼鳞病早产儿综合征的婴儿出生时皮肤有红斑，厚，角化过度，类似于婴儿皮脂。

确立诊断

ARCI的诊断建立于先证者（通常为婴儿）：

  • 鳞状皮肤，有或没有丑角样鱼鳞病、火棉胶膜或厚的、角化过度的皮肤，之后发展成下列情况之一：
    • 经典板层状鱼鳞病（LI）.全身有褐色片状鳞片，伴有外翻（眼睑外翻）、唇外翻（嘴唇外翻）、瘢痕性脱发、掌跖角化过度。
    • (非大疱性) 先天性鱼鳞藓样红皮病 (CIE).红皮病（红色皮肤），有白色细鳞，常伴有掌跖角化过度。
    • 中间形式.有LI和CIE的一些特征，或非LI/CIE型，伴有轻度的角化过度。
    和/或者
  • 检测表1中所列基因中的双等位基因的致病性变异。

分子检测方法可以包括多基因包，系列单基因检测和更全面的基因组检测：

  • 包括表1a和表1b中的基因和其他相关的基因（见鉴别诊断）的多基因包是首选的诊断测试，因为它能够同时评估先天性鱼鳞病的综合征形式的可能性，在出现特定症状之前，这些症状可能无法根据临床依据加以区分。注意：（1）所包含的基因和多基因包的敏感性因实验室而异，并可能随时间而变化。（2）一些多基因包可能包括与genereviews中讨论的疾病无关的基因；因此，临床医生需要确定哪一个多基因面板最有可能以最合理的成本确定疾病的遗传原因，同时限定对意义不明确的变异和不能解释潜在表型的致病性变异的鉴别。（3）在一些实验室中，基因包的选择可以包括定制包含了临床医生指定基因的实验室设计的基因包和/或表型聚焦的外显子分析。（4）基因包中使用的方法可以包括序列分析、删除/重复分析和/或其他基于非测序的检测。
    关于基因包的介绍点击这里。更多详细信息，临床医生订购的基因测试可以在这里找到。
  • 如果不能进行多基因包检测，可以考虑进行系列单基因检测；检测顺序由引起表型的基因中最常见的致病性变异决定。首先对相关基因进行序列分析，如果只发现一个或没有发现致病性变异，则进行基因靶向缺失/重复分析。
    • 对于患有丑角样鱼鳞病的个体，应首先对ABCA12进行分析。
    • 对于患有ARCI且出生时无丑角样表现的个体，应首先对TGM1进行分析。
    • 对于鱼鳞病早产儿综合征的个体，首先开始包含SLC27A4的分子遗传学检测。
    • 对于患有ARCI的个体并分析了ABCA12, TGM1, 和 SLC27A4没有发现致病性变异，推荐使用包含 ALOX12B, ALOXE3, CASP14, CERS3, CYP4F22, LIPN, NIPAL4, PNPLA1, 和 SDR9C7的多基因包。
  • 当患有ARCI的个体同时有其他器官表现（综合征性表现）时，可以考虑更全面的基因组检测，包括外显子测序和基因组测序。这种检测可以提供或建议一种以前未考虑过的诊断（例如，导致类似临床表现的一种或多种不同基因的突变）。有关全面基因组测试的介绍，请点击这里。关于临床医生订购的基因组检测的更详细信息，可以在这里找到。

Table 1a.

常染色体隐性遗传性先天性鱼鳞病的分子遗传学：最常见的遗传原因

基因 1由于该基因致病性变异导致的ARCI比例检测方法检出的致病性变异2比例
序列分析 3基因靶向缺失/重复分析 4
ABCA125%-7% (>93% 的丑角样鱼鳞病) 5>95% 6至少4% 7
ALOX12B7%-13% 8>95% 8未知 9
ALOXE34%-8% 8>95% 8未知 9, 10
CYP4F223%-8% 1124/25 12未知 9, 12
NIPAL45%-16% 1334/34 13未知 9
PNPLA1高达3% 1430/30 14未知 9
SLC27A44% 1530/30 16未知 9
TGM132%-68% (~70%-90% of LI) 17>95% 17未知 9, 17
未知 18
NA

本表所列任一基因的致病性变异占ARCI的1%以上；基因按字母顺序排列。

1.

关于染色体位点和蛋白质查阅Table A. Genes and Databases 。

2.

关于基因中等位基因上发现的变异信息查阅 Molecular Genetics 。

3.

序列分析检出变异包括良性的，可能良性，意义不明确的，可能致病性的，或致病性的。致病变异可以包括小的基因内缺失/插入，错义，无义，和剪接变异；通常外显子或整个基因的缺失/重复不能被检测出来。关于序列分析结果解读的问题点击这里。

4.

基因靶向缺失/重复分析可以检出基因内缺失和重复。方法包括：定量PCR，长片段PCR，多重连接探针扩增技术（MLPA）和设计用来检测单个外显子缺失或重复的单基因靶向微阵列。

5.
6.

Akiyama [2010]; 作者，个人经验

7.
8.
9.

没有基因靶向缺失/重复分析没的检出率的数据。

10.

在一个患有ARCI的巴基斯坦近亲家庭中，报道了一个涉及ALOXE3 1-6号外显子的纯合基因内缺失 [Ullah et al 2016].

11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.

进一步的异质性表明至少15%的受累家庭在12个已知基因中没有检出致病性变异 [Pigg et al 2016]，而且他们的表型也没有映射到其他已知基因 [Krebsová et al 2001]。 在以下情况下，没有检出致病性变异：（1）已发现在同一染色体（19号染色体）上的两个其他基因座连锁[Fischer et al 2000, Virolainen et al 2000]; (2)检出两个近亲婚配的家系的纯合子映射在12号染色体上的一个局域(ARCI7)[Mizrachi-Koren et al 2005];和（3）在一个来自台湾的原住民家庭中，发现了与15q26.3位点的连锁，可能与CERS3的位置相同。

Table 1b.

常染色体隐性遗传性先天性鱼鳞病的分子遗传学：不常见的遗传原因

Gene 1, 2Comment
CASP14在2个阿尔及利亚家庭（不相关）的3名患者中报告了2-bp缺失[Kirchmeier et al 2017].
CERS3报道了三个突尼斯近亲家庭，他们患有先天性鱼鳞病和眼、心脏和骨骼异常，这是由于ADAMTS17、CERS3和FLJ42289的连续基因缺失造成的。Weill-Marchesani综合征样的皮肤外特征归因于ADAMTS17的缺失，而CERS3的缺失则与先天性鱼鳞病有关 [Radner et al 2013]. 当在另外两个没有皮肤外发现的ARCI家族中发现了一个纯合的CERS3剪接变异和错义变异时，这种因果关系得到了证实 [Eckl et al 2013, Radner et al 2013].
LIPN 只有1项研究报导在一个大的近亲家庭中，在7个儿童期发病的受累家庭成员中，检出LIPN中有一个纯合的2-bp缺失[Israeli et al 2011,Israeli et al 2013]. Pigg et al [2016]没有在来自斯堪的纳维亚的132名非综合征性先天性鱼鳞病患者中检出LIPN的致病性变异。
SDR9C7据报道，在三个黎巴嫩近亲家庭中的所有受累先证者中，在该基因中检出一个纯合子错义突变[Shigehara et al 2016]。一名患有ARCI的日本患者被检出涉及SDR9C7的纯合缺失[Takeichi et al 2017]。

本表所列任何一种基因的致病性变异仅在少数家庭中报导（即，<1%的ARCI）；基因按字母顺序排列。

1.

关于染色体位点和蛋白质参阅Table A. Genes and Databases 。

2.

点击这里（pdf）获取表中包括的部分基因中的更多信息。










临床表现

临床描述

尽管大多数患有常染色体隐性遗传性先天性鱼鳞病（ARCI）的新生儿是火棉胶婴儿，但ARCI的临床表现和严重程度可以有很大差异，包括最严重和最致命的丑角样鱼鳞病，板层状鱼鳞病（LI）和年长个体中的（非大疱性）先天性鱼鳞病样红皮病（CIE）。虽然这些表型现在被认为是一个连续的统一体，但表型描述在临床上有助于明确受累个体的预后和治疗。鱼鳞病早产儿综合征（IPS）在出生时也表现为皮肤广泛角化过度、红斑和水肿，并伴有严重的继发并发症，但病情好转迅速，并退化为轻度鱼鳞病表型，这在儿童后期很难与其他形式的ARCI区分开来。

患有ARCI的孩子通常为早产儿。他们会经历高程度的经皮失水分散失，并因此导致高钠血症。他们在新生儿期患有感染/败血症的风险增加。

丑角样鱼鳞病。患有丑角样鱼鳞病的婴儿早产时被厚厚的、坚硬的、盔甲状的角质化皮肤覆盖，并被深深的裂隙隔开。紧绷的皮肤会导致面部畸形和小头畸形。婴儿在出生后有可能出现危及生命的并发症，包括呼吸窘迫、脱水、电解质紊乱、体温不稳定、喂养问题和细菌感染，这些通常会造成致命的后果。据报道，存活率为56%，随着新生儿重症监护和治疗选择的提高，如早期局部和/或全身性维甲酸，存活率有望进一步提高 [Rajpopat et al 2011].

存活下来的孩子最终脱掉这层盔甲，出现全身性鳞屑和严重的皮肤发红（红皮病，严重的CIE样表型）。丑角样鱼鳞病仍然是一种严重和慢性的皮肤疾病，伴有严重的睑外翻，唇外翻，脱发，掌跖角化病伴有疼痛性皲裂和手指挛缩，发育迟缓是常见的。

板层状鱼鳞病 (LI). 新生儿LI通常表现为火棉胶膜。膜随后干燥并剥落，取而代之的是一个白色的，随后棕色的，板层状鳞片覆盖整个身体。 严重受累的婴儿可见睑外翻、唇外翻、头皮和眉毛的疤痕性脱发、手掌和足底角化过度。指甲可能是弯曲的和喙状的，耳朵经常为褶皱的并附着在头皮上。红皮病可能存在，但通常为轻度的，且不是主要特征。

先天性鱼鳞病样红皮病 (CIE). 高达90%的CIE患儿在新生儿时会出现火棉胶膜。他们随后会发展为红皮病（全身皮肤发红）和细而白色的半附着性鳞片。他们也会有掌跖角化病，通常伴有疼痛性皲裂和手指挛缩 [Fischer et al 2000]。严重受累的新生儿可出现睑外翻、唇外翻、头皮受累和眉毛缺失。

中间表型。许多受累个体位于LI-CIE范围内的某个阶段，可分为轻度LI或轻度CIE，或具有细的/轻度的鳞屑样非LI/非CIE特征，称伴有细的/轻度的鳞屑样先天性鱼鳞病（CIFS）。

其他罕见的亚型

  •  “泳衣样鱼鳞病”是一种罕见的ARCI表型，主要在南非个体中观察到，由TGM1的致病性变变异引起，躯干（泳衣区）出现褐色或深灰色的鳞屑，而四肢和面中部几乎完全没有出现。据推测，致病性变异对谷氨酰胺转胺酶1的温度依赖性活性产生影响，在较高温度下酶功能显著降低 [Oji et al 2006].
  • 火棉胶婴儿的鱼鳞病在婴儿期几乎完全消失，只有干燥、轻度残留或局部剥落、手掌线状角化过度、面颊红肿或无汗症，被归类为“自愈性火棉胶婴儿”或更准确地说是“自我改善型火棉胶鱼鳞病” [Raghunath et al 2003, Vahlquist et al 2010].在大约10%的ARCI患者中观察到了这种轻微的ARCI亚型 [Ahmed & O'Toole 2014].
  • 患有鱼鳞病早产儿综合征（IPS）的婴儿会在怀孕29-35周之间早产。通常有羊水过多的妊娠史，胎儿超声可显示羊水中有回声性沉淀物。出生时的皮肤是红皮病型的，浮肿的，并大规模的增厚，呈胎儿皮脂样外观。受累最严重的是头皮，常伴有疣状角化过度。新生儿因宫内羊水吸入而导致肺功能下降，导致严重的有时甚至是致命的窒息。他们的阿普加评分很差，需要重症监护和长期住院治疗。不过，IPS的预后一般是很好的。几天后，皮肤脱落并显著改善，露出潜在的红斑，且最终会消退。晚年，受累个体的皮肤会干燥粗糙，伴有鹅卵石样角化过度、毛发角化病和瘙痒 [Khnykin et al 2012].
  • 患有ARCI的个体在出生后伴有红皮病，但不伴有火棉胶膜，之后发展为全身性LI和手掌和脚底线状角化过度，这被报道为患有3型LI [Lefèvre et al 2006].

皮肤活检

  • ARCI的组织学表现大多是非特异性的。ARCI的特点是角化过度（角质层增厚，表皮的最上层），伴有或不伴有角化不良并伴有潜在的棘皮病。
  • 丑角样鱼鳞病的特点是极端的角化过度，毛囊型栓，并在电子显微镜下可见皮肤活检中没有板层小体和脂质双层。

基因型-表型相关

ABCA12. 在不同种族背景下患有丑角样鱼鳞病的儿童中几乎都检出了ABCA12致病性变异[Akiyama et al 2005, Kelsell et al 2005, Thomas et al 2006, Akiyama 2010, Pigg et al 2016].

  • 大多数为无义突变和小的插入/缺失导致蛋白质翻译提前终止；剪接突变和错义突变较为少见。
  • 1到35号外显子的部分基因缺失已被发现。
  • 基于一项综合性研究，分析了45例丑角样鱼鳞病个体的分子遗传学发现[Akiyama 2010]:
    • 所有存在有害功能丧失性等位基因的纯合子个体都患有最严重和致命进程的丑角样鱼鳞病。
    • 那些是两个不同疾病等位基因（功能丧失或错义）的复合杂合子所受到的影响较小。
    • 在至少有一种致病性错义突变的丑角样鱼鳞病患者中观察到最轻度的结果（具有CIE或LI特征）。

大多数幸存的ABCA12致病性变异个体具有严重的CIE表型[Sakai et al 2009]，而少数个体表现出严重的LI表型[Parmentier et al 1996, Parmentier et al 1999, Lefèvre et al 2003]。

注意：虽然ABCA12的致病性变异解释了大多数丑角样鱼鳞病的病例，但在10个LI家族（大多数来自北非）[Lefèvre et al 2003]和8个CIE家族中也报告了ABCA12致病性变异 [Akiyama 2010]。

ALOX12B, ALOXE3. 个体通常有具CIE或中间表型[Jobard et al 2002] ，尽管在其他个体中也有自我改善性火棉胶鱼鳞病的报道 [Raghunath et al 2003, Harting et al 2008, Mazereeuw-Hautier et al 2009, Hackett et al 2010, Vahlquist et al 2010]。

CERS3. 患有CERS3双等位基因致病性变异的个体有一致皮肤表现，包括出生时出现火棉胶膜，脸和躯干出现红斑和细鳞片，下肢出现较大的棕色鳞片，手掌和脚掌呈线性角化过度。CERS3相关鱼鳞病的一个显著特征是角化性苔藓硬化斑，伴有皮肤出现过早老化 [Eckl et al 2013, Radner et al 2013].

CYP4F22. 致病性变异已在患有LI的近亲家庭中被报道，与手掌和脚掌的线状角化过度相关，但在出生时没有火棉胶样表现[Lefèvre et al 2006]，也在自我改善性火棉胶鱼鳞病个体中被报道 [Noguera-Morel et al 2016].

LIPN. 与所有其他形式的ARCI相比，那些在LIPN中具有致病性变异的ARCI似乎不是在婴儿期而是在儿童期晚期表现出全身性细而白色的鳞屑和最小化的红斑 [Israeli et al 2011].

NIPAL4.有致病性变异的个体表现为CIE或中间表型 [Lefèvre et al 2004, Dahlqvist et al 2007].。在斯堪的纳维亚半岛（瑞典、丹麦和挪威）NIPAL4致病性变异的流行率较高，在那里，它们约占TGM1阴性病例的89%，这些病例伴有红皮病型ARCI，不伴有火棉胶膜 [Dahlqvist et al 2007, Pigg et al 2016]。

PNPLA1. 具有PNPLA1致病性变异的个体通常在出生时出现火棉胶膜，然后过渡到CIE表型，伴有头皮受累，手掌和脚掌线性角化过度 [Grall et al 2012, Fachal et al 2014]。 然而，全身深褐色鳞屑伴少汗症或轻度疾病伴全身细小表皮脱落和膝上角化过度斑块也已观察到，而缺乏睑外翻、唇外翻和脱发。

SLC27A4. 具有双等位基因致病性变异的个体存在鱼鳞病早产儿综合征（IPS）表型。

TGM1. 绝大多数具有典型LI表型的个体都有TGM1致病性变异；许多具有较轻度非红皮病表型的个体也有TGM1致病性变异。

另外，TGM1致病性变异也在少数患有“泳衣样鱼鳞病”个体中[Hackett et al 2010]和患有自我改善型火棉胶鱼鳞病个体被报道 [Raghunath et al 2003, Mazereeuw-Hautier et al 2009, Hackett et al 2010, Vahlquist et al 2010]。

未知原因的基因座异质性

  • 据报道，与19号染色体上的一个位点关联的ARCI芬兰个体有一个非常轻度的、非红皮肤病的、非LI表型[Fischer et al 2000].
  • 来自两个家庭的个体与12号染色体上的一个位点关联（ARCI-7位点），没有火棉胶膜和典型的CIE特征 [Mizrachi-Koren et al 2005].

命名法

历史上，“板层状鱼鳞病”的术语被用来描述任何患有ARCI的个体，甚至是罕见的常染色体显性鱼鳞病，无论是否存在红皮病。在2009年的国际鱼鳞病共识会议上，“常染色体隐性遗传性先天性鱼鳞病”（ARCI）被指定为三大类型先天性鱼鳞病的总称[Oji et al 2010]:

  • "丑角样鱼鳞病"
  • "板层状鱼鳞病" 适用于火棉胶婴儿，可分解为非红皮病型皮肤伴有具有大的片状棕色或白色鳞片。
  • "(非大疱性) 鱼鳞病样红皮病" (CIE) ，用于区分具有细小白色鳞片的ARCI的红皮病型与板层状的非红皮病型。

注意：“大疱性先天性鱼鳞病样红皮病”是指一种常染色体显性遗传性鱼鳞病，也称为“表皮松解性鱼鳞病”（EI）或“表皮松解性角化过度症”（EHK），它不以火棉胶婴儿的形式出现，是编码表皮角蛋白基因致病性变异的结果。

患病率

根据鱼鳞病和相关皮肤类型基金会的数据，在美国，ARCI影响大约1:200000个体。

病影响所有民族和种族群体，在近亲婚配的婚姻中通常人群中发病率较高。据估计，由于建立者效应，挪威和加利西亚（西班牙北部）的LI患病率分别为1:91000[Pigg et al 1998] 和1:122000[Rodríguez-Pazos et al 2011]。西班牙的一项基于人群的研究报告称，ARCI的患病率较高，为1:62000，大约三分之二的人患有LI，三分之一的人患有CIE [Hernández-Martín et al 2012].

丑角样鱼鳞病表型非常罕见。

IPS在斯堪的纳维亚地区最为普遍，估计当地杂合子携带者频率为50分之一[Klar et al 2004, Klar et al 2009, Sobol et al 2011, Pigg et al 2016]，但全世界都有孤立性IPS病例或家族的报道。

等位基因相关疾病

除外ARCI，没有其他与ABCA12，ALOX12B，ALOXE3，CASP14，CERS3，CYP4F22，LIPN，NIPAL4，PNPLA1，SDR9C7，SLC27A4或TGM1致病变异有关。



鉴别诊断

出生。 常染色体隐性遗传性先天性鱼鳞病（ARCI）的鉴别诊断包括以下这些：

  • Sjogren Larsson综合征 (OMIM 270200), 一种  疾病, 以痉挛性截瘫、智力障碍、视网膜病变和鱼鳞病为特征。ALDH3A2的致病性变异和培养成纤维细胞中脂肪醛脱氢酶（FALDH）活性水平异常可鉴别患有Sjögren-Larsson综合征的儿童。
  • Netherton综合征 (OMIM 256500) 是一种常染色体隐性遗传性先天性鱼鳞病，其特征是皮肤慢性炎症、毛干异常、表皮增生伴表皮屏障功能受损、发育不全和特应性表现。婴儿期威胁生命的并发症包括体温和电解质失衡、反复感染和败血症。该病由编码丝氨酸蛋白酶抑制剂kazal5型的SPINK5致病性变异引起 [Raghunath et al 2004].
  • 戈谢病, 是一种常染色体隐性遗传的葡糖神经酰胺酶先天性障碍，有广泛的临床表现。围产期死亡形式可表现为火棉胶皮肤异常、发育和神经系统问题（锥体路征候）。戈谢病是由GBA的致病性变异引起的。
  • 角膜炎-鱼鳞病-耳聋 (KID) 综合征 (OMIM 148210), 是一种常染色体显性遗传疾病， 以血管性角膜炎、先天性鱼鳞病、掌跖角化病和感音神经性聋为特征。GJB2或（罕见的）GJB6的致病性变异是该疾病的基础 [Richard et al 2002, Jan et al 2004].
  • 毛发硫性营养不良 (OMIM 601675) ("硫缺乏性头发") 以下列一种或多种为特征的：光敏性、鱼鳞病、头发脆弱、不孕症、发育迟缓和/或身材矮小。这种疾病可以通过鉴定头发中硫含量的降低或培养成纤维细胞的紫外线敏感性来诊断，尽管也存在一种非光敏性的毛发硫性营养不良。 大多数受累个体存在ERCC2致病性变异；该疾病不常见的为ERCC3, GTF2H5, MPLKIP, RNF113A, or GTF2E2致病性变异。
  • Chanarin-Dorfman 综合征 (OMIM 275630) (中性脂质贮积病) 是一种常染色体隐性遗传的神经性鱼鳞病，在CIE表型的鉴别诊断中是由3号染色体上的自水解酶5（ABHD5）致病性变异引起的。筛查包括检查外周血涂片中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞中的脂质沉积空泡。皮肤活检显示真皮基底层有脂滴。
  • Conradi-Hünermann-Happle 综合征 (X连锁斑点状软骨发育不良与妊娠早期男性致死性) 由胆固醇喝成缺陷导致。其特点是女性患者有瘢痕性疤痕、脱发、斑片状或弥漫性鱼鳞病，可转化为萎缩性皮肤病和色素沉着过度，骨骺软骨点状钙化，不对称肢根型肢体缩短，白内障和耳聋。这种疾病是由Xp11.23上的EBP致病性变异引起的。
  • 少汗型外胚层发育不良症 以头皮和体毛稀疏，排汗能力下降，先天性缺牙为特点。遗传模式有常染色体隐性遗传，常染色体显性遗传或X连锁。三种基因中的致病性变异已被鉴定为导致少汗型外胚层发育不良症：EDA（X连锁型）、EDAR和EDARADD（常染色体型）。此外，WNT10A的致病性变异与牙-甲-皮肤发育不良综合征(OMIM 257980)和Schöpf-Schultz-Passarge综合征 (OMIM 257980)有关，这些疾病都是少汗性外胚层发育不良的一个发现。 [Adaimy et al 2007, Bohring et al 2009, Cluzeau et al 2011].
  • 表皮松解性和浅表性表皮松解性鱼鳞病, 原名为表皮松解性角化过度(OMIM 113800) 和Siemens大疱性鱼鳞病 (OMIM 146800), 是常染色体显性遗传疾病，可以通过家族史和皮肤组织学检查与ARCI区分开来。 患有常染色体显性遗传性表皮松解性鱼鳞病的个体在出生时几乎不会出现火棉胶膜。非大疱性掌跖角化病可在出生时或出生后不久出现，尽管发现大多局限于手掌和足底，在某些情况下只有轻微的泛发性鱼鳞病。
  • 常染色体隐性鱼鳞病伴伴少毛症(ARIH) 综合征(OMIM 602400) 特征是出生时出现胎儿皮脂样鳞屑，过渡到全身白色的，细小的鳞屑伴头皮受累，并可能无法弯曲。另一个特征是全身性、弥漫性、非瘢痕性少毛症。头发颜色浅，稀疏，卷曲。眼睛受累包括畏光和/或眼睑发炎（眼睑炎）。 这种疾病在以色列-阿拉伯和土耳其两个近亲家庭中被报道，这是由于编码丝氨酸蛋白酶基质酶的ST14的致病性功能丧失性变异造成的 [Avrahami et al 2008]。同一基因的致病性变异也在两个患有先天性鱼鳞病、毛囊性皮肤萎缩、少毛症和少汗症（IFAH）的近亲家庭中被报道。这表明患有ST14致病性变异的个体的广泛性临床表型与外胚层发育不良个体有所重叠 [Basel-Vanagaite et al 2007]。

婴儿期. 其他鱼鳞病可能在出生时不明显，但在出生后不久就会出现，包括：

  • 寻常型鱼鳞病 (OMIM 146700)通常在生命的第一年出现；它的特点是轻度鱼鳞病/干燥症，毛发角化病，手掌和脚掌线性角化过度，常与特应性相关。FLG（编码丝状蛋白的基因）中功能丧失性致病性变异的杂合子个体具有典型特征，而纯合子或复合杂合子个体则表现出更严重的表型，让人想起经典型LI [Smith et al 2006].
  • X连锁鱼鳞病 (类固醇硫酸酯酶缺乏；OMIM 308100)，特点是婴儿期的白色的，附着的鳞片，随着时间的推移会变暗（特别是影响褶皱部），无症状性角膜混浊，偶尔伴有隐睾。受累的男性血浆胆固醇浓度高。90%以上的男性X连锁鱼鳞病患者是由Xp22.3上的STS基因重复缺失引起的。较大的缺失可能导致更复杂的表型，可以包括智力残疾、自闭症谱系障碍、嗅觉丧失（卡尔曼综合征）或其他特征。通过序列分析检测到的致病性变异也很少有报道。

管理

初步诊断后的评估

为了确定诊断为常染色体隐性遗传性先天性鱼鳞病（ARCI）的患者的疾病程度和需求，建议采用以下方法：

  • 检查感染迹象
  • 早产儿相关问题的评估
  • 由熟悉先天性鱼鳞病的皮肤科医生评估
  • 经皮水分散失和水合状态评估
  • 睑外翻患儿角膜水合作用的评价
  • 喂养和营养状况评估
  • 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

对症治疗

对于新生儿来说，提供一个环境潮湿的隔离室，通过卫生处理预防感染，以及治疗感染是最重要的。
用凡士林基础面霜和软膏来保持皮肤柔软和保湿。

随着孩子年龄的增长，可以用长时间的浸浴、润滑油和溶角质剂（如α-羟基酸或尿素制剂）来促进角质层的剥落和变薄。由于吸附作用，外用水杨酸制剂是应非常谨慎。

对于眼睑外翻患者，用人工泪液或处方眼药膏润滑角膜，特别是在夜间，有助于防止角膜干燥。

推荐的严重皮肤受累的患者局部或口服维甲酸治疗；然而，副作用包括长期使用的骨毒性和韧带钙化。由于对致畸性的担忧，育龄妇女口服维甲酸治疗应非常谨慎。Digiovanna et al [2013]对维甲酸的选择、剂量、治疗时间、毒性、监测和针对疾病的注意事项进行了详细的综述。

预防继发性并发症

以下措施是适当的：

  • 预防新生儿感染（对结果至关重要）
  • 预防脱水
  • 维持体温；防止过热
  • 预防角膜干燥
  • 高热量饮食
  • 必要时松开手指上的火棉胶膜，以防止循环减少导致手指丧失
  • 预防因火棉胶膜绷紧而导致胸部收缩，以保证充分的呼吸

监测

定期体格检查以确定感染迹象和控制皮肤受累；频率取决于严重程度。对于成人，应定期监测皮肤癌（非典型黑色素细胞痣、恶性黑色素瘤、鳞状细胞癌和基底细胞癌的病例已被报告） [Fernandes et al 2010, Natsuga et al 2011].

应避免的因素/情况

应避免皮肤刺激物和过热。

风险亲属评估

参见遗传咨询，了解与遗传咨询目的的高危亲属检测相关的问题。关于高危亲属检测相关问题的遗传咨询目的参见遗传咨询。

孕期管理

受影响的母亲在怀孕期间没有与疾病相关的特定风险。鱼鳞病在分娩后恢复到基线的改善已被报道。

在研治疗

检索美国的ClinicalTrials.gov 和欧洲的www.ClinicalTrialsRegister.eu 来获取各类疾病和病征临床研究的信息。注意：可能没有针对这种疾病的临床试验。 


遗传咨询

遗传咨询是一个给患者及家属提供关于遗传性疾病本质、遗传特性以及影响并帮助他们做出知情的医疗决定的过程。下列段落描述遗传风险的评估以及根据家族史和 基因检测判断家族成员遗传状态。本段落描述不适用于解决患者实际面对的个人、文化或伦理问题，也不能代替专业的遗传咨询。—ED.

遗传模式

常染色体隐性先天性鱼鳞病的遗传模式为常染色体隐性遗传。

家庭成员风险

 的父母

  • 受累儿童的父母必然为杂合子（即，ARCI相关致病性变异的携带者）。
  • 杂合子（携带者）无症状且不会有发展成该疾病的风险。

 的同胞

  • 受孕时，受累个体的每个同胞有25%的几率受累，50%的几率成为无症状携带者，25%的几率没有受累也不是携带者。
  • 杂合子（携带者）无症状且不会有发展成该疾病的风险。

 的后代

  • 患有ARCI的个体的后代必然为ARCI相关致病性变异的杂合子（携带者）。
  • 在罕见的情况下，一个不相关的生殖伴侣是同一基因中与ARCI相关的致病性变异的携带者，后代受累的风险为50%，成为携带者的风险为50%。

家庭中其他成员. 先证者父母的每个同胞都有50%的风险成为ARCI相关致病性变异的携带者。

携带者（杂合子）检测

一旦在家族中发现了两种与ARCI相关的致病性变异，就可以对高危家庭成员进行携带者检测。

相关的遗传咨询问题

计划生育

  • 确定遗传风险、阐明携带者状况和讨论产前检测的有效性的最佳时间是在怀孕前。
  • 向受累的、携带者或可能成为携带者的年轻成年人提供遗传咨询（包括讨论后代的潜在风险和生殖选择）是恰当的。

DNA 库 是DNA（通常从白细胞中提取）的存储，以备将来使用。由于测试方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解在将来可能会有所改善，因此应考虑存储受累个体的DNA。 

产前检测和植入前遗传学诊断

分子遗传学检测.一旦在受累家庭成员中发现ABCA12、ALOX12B、ALOXE3、CAP14、CERS3、CYP4F22、LIPN、NIPAL4、PNPLA1、SDR9C7、SLC27A4或TGM1致病性变体，就可以对高危妊娠进行产前诊断和植入前遗传诊断。

S.在已知有丑角样鱼鳞病病史的家庭中，3D或4D超声检查可能有助于鉴别早在妊娠中期患有丑角样鱼鳞病的胎儿[Holden et al 2007, Kudla & Timmerman 2010]。羊水中的回声性沉淀物已在IPS妊娠的胎儿超声上被描述。


资源

GeneReviews工作人员已经筛选了以下专科疾病和/或患者帮扶组织，并且/或者注册登记能使患者及其家庭获益。GeneReviews对该类组织提供的信息不负责，信息的筛选标准，参见此处 here.

  • Foundation for Ichthyosis and Related Skin Types, Inc. (FIRST)
    2616 North Broad Street
    Colmar PA 18915
    Phone: 215-997-9400
    Email: info@firstskinfoundation.org
  • National Library of Medicine Genetics Home Reference
  • National Registry for Ichthyosis and Related Disorders
    University of Washington Department of Dermatology
    1959 NE Pacific Street
    Room BB1353
    Box 356524
    Seattle WA 98195
    Phone: 800-595-1265 (toll-free)
    Fax: 206-543-2489
    Email: info@skinregistry.org

分子遗传学

分子遗传学检测的信息和OMIM相关列表可能同其它GeneReview信息会有不同。（可能有更新原因）—ED.

Table B.

常染色体隐性先天性鱼鳞病OMIM词条 (View All in OMIM)

190195TRANSGLUTAMINASE 1; TGM1
242100ICHTHYOSIS, CONGENITAL, AUTOSOMAL RECESSIVE 2; ARCI2
242300ICHTHYOSIS, CONGENITAL, AUTOSOMAL RECESSIVE 1; ARCI1
242500ICHTHYOSIS, CONGENITAL, AUTOSOMAL RECESSIVE 4B; ARCI4B
601277ICHTHYOSIS, CONGENITAL, AUTOSOMAL RECESSIVE 4A; ARCI4A
603741ARACHIDONATE 12-LIPOXYGENASE, R TYPE; ALOX12B
604194SOLUTE CARRIER FAMILY 27 (FATTY ACID TRANSPORTER), MEMBER 4; SLC27A4
605848CASPASE 14, APOPTOSIS-RELATED CYSTEINE PROTEASE; CASP14
607206ARACHIDONATE LIPOXYGENASE 3; ALOXE3
607800ATP-BINDING CASSETTE, SUBFAMILY A, MEMBER 12; ABCA12
608649ICHTHYOSIS PREMATURITY SYNDROME; IPS
609383NIPA-LIKE DOMAIN-CONTAINING 4; NIPAL4
609769SHORT CHAIN DEHYDROGENASE/REDUCTASE FAMILY 9C, MEMBER 7; SDR9C7
612121PATATIN-LIKE PHOSPHOLIPASE DOMAIN-CONTAINING PROTEIN 1; PNPLA1
612281ICHTHYOSIS, CONGENITAL, AUTOSOMAL RECESSIVE 6; ARCI6
613924LIPASE FAMILY, MEMBER N; LIPN
613943ICHTHYOSIS, CONGENITAL, AUTOSOMAL RECESSIVE 8; ARCI8
615023ICHTHYOSIS, CONGENITAL, AUTOSOMAL RECESSIVE 9; ARCI9
615276CERAMIDE SYNTHASE 3; CERS3
617320ICHTHYOSIS, CONGENITAL, AUTOSOMAL RECESSIVE 12; ARCI12

有关该疾病相关的和蛋白质信息的详细摘要，请参见Table A，基因。

ABCA12

基因结构.ABCA12很大(206 kb)，包含53个编码外显子[Annilo et al 2002].

致病性变异. 在患有丑角样鱼鳞病的个体中已鉴定出100多种不同的ABCA12致病变异;在板层状鱼鳞病（LI）的个体中鉴定出五个不同的ABCA12致病变异 . 所有引起严重丑角样 的致病变异由于其完全破坏ABCA12编码的转运蛋白的产生或功能，预测有害。许多但并非所有携带有ABCA12致病变异的个体为. 致病变异谱还包括部分 ，范围从一个外显子到三十多个外显子。ABCA12基因簇中5个相邻外显子变异引起的LI，这些外显子形成第一个核结合折叠，并且仅预测干扰该蛋白质特定功能的变异。

正常 . ABCA12 cDNA编码2595个氨基酸的蛋白质，属于ATP结合盒（ABC）转运体的一个亚科。这种蛋白质负责表皮脂质及其加工酶（称为板层小体或板层颗粒）的能量依赖性运输，进出表皮上层的特殊细胞器。因此，这种蛋白质对于形成和发挥板层颗粒的功能以及随后在皮肤最外层角质层（皮肤屏障的一个重要组成部分）的脂质双层的发育是必需的。

异常 . ABCA12的致病性变异导致这种表皮脂质转运蛋白的缺乏。因此，板层小体的形成异常，重要的表皮脂质（如葡萄糖酰神经酰胺）加工异常，细胞间隙分泌不完全（或不分泌）。这些改变阻止角质层中脂质双层的形成，导致角化过度和屏障功能异常。 [Akiyama et al 2005].此外，ABCA12缺乏会破坏表皮正常脱皮所需的蛋白水解酶（如激肽释放酶蛋白酶）的运输，从而导致丑角样鱼鳞病中角质层大量堆积 [Zhang et al 2016].

ALOX12B

基因结构.ALOX12B大小为15KB，包含15个编码外显子[Sun et al 1998]。其cDNA长度为2.5kb。

致病性变异. 三项研究报道了来自29个不同来源的无关家族的受累个体中ALOXE3或ALOX12B的致病性变异。大多数受累个体出生时伴有火棉胶膜，后来表现为轻度至中度（非大疱性）先天性鱼鳞样红皮病（CIE）。致病性变异主要是分布在两个基因上的私有的错义变异。 [Jobard et al 2002, Eckl et al 2005, Lesueur et al 2007]. 总的来说，在对250名和520名ARCI患者进行的两项独立研究中，分别有6.8%和12%的人发现了ALOX12B致病性变异[Eckl et al 2009, Fischer 2009]；实际数量甚至更低[作者，未发表的观察]。

正常. ALOX12B的蛋白质产物，花生四烯酸12脂氧合酶12R型（12R-LOX）含有701个氨基酸残基，催化花生四烯酸转化为12R羟基二十碳四烯酸（12R-HETE）。12R-LOX负责产生脂肪酸过氧化氢，并与eLOX-3依次作用生成环氧醇代谢物，这些代谢物对表皮脂质屏障的形成至关重要。 [Eckl et al 2005].

异常 . 据预测，表皮上的ALOX基因的致病性变异会干扰这些脂质处理酶的正常结构和/或功能，从而导致皮肤屏障功能的紊乱。特别是，两种致病性变异被证明为部分干扰表皮中板层颗粒的分泌 [Akiyama 2010].

ALOXE3

基因结构.ALOXE3为22.6kb，分布于15个外显子中[Sun et al 1998]。cDNA长度为3.3kb。

致病性变异. 参见 ALOX12B, 致病性变异. 在对250名和520名ARCI患者进行的两项独立研究中，分别有5%和7%的人发现了ALOXE3致病性变异 [Eckl et al 2009, Fischer 2009].

正常. ALOXE3的蛋白质产物过氧化氢异构酶ALOXE3（eLOX-3）有711个氨基酸残基。12R-LOX和eLOX-3这两种酶在表皮中优先合成，并依次产生环氧醇代谢物，这对表皮脂质屏障的形成至关重要。eLOX-3酶作为过氧化氢异构酶生成环氧醇。 [Eckl et al 2005].

异常 . 参见 ALOX12B，异常基因产物。

CYP4F22 (之前为 FLJ39501)

基因结构.CYP4F22是细胞色素P450家族4亚科F亚的成员。该基因包含12个编码外显子，cDNA长度为2.6kb。

致病性变异. 来自地中海国家（阿尔及利亚、法国、黎巴嫩和意大利）的12个近亲婚配的家庭的ARCI患者被发现携带CYP4F22的纯合致病性变异。变异谱包括5个错义变异、1个单碱基缺失和一个包括3-12号外显子的部分基因缺失。受累个体大多出生时有红皮病，但无火棉膜，晚年出现LI伴有大的，灰白色的鳞片，手掌和脚掌线性角化过度。其他CYP4F22致病性变异已经在不同的地理区域被报告，包括北欧、捷克共和国和以色列[Pigg et al 2016, Israeli et al 2013, Bučková et al 2016]。致病性变体包括功能丧失和错义变异。

正常 .CYP4F22编码一种由531个氨基酸组成的蛋白质，它预计包括48个或49个残基的信号肽和一个大的CYP结构域（残基60-524）。该蛋白是血红素硫氰酸酶CYP超家族成员，被认为在参与花生四烯酸代谢和类花生酸合成的12（R）脂氧合酶（肝氧蛋白）途径中发挥作用。进一步的研究表明，CYP224是编码超长链脂肪酸ω-羟化酶的基因，它是皮肤中产生酰基神经酰胺的关键酶[Ohno et al 2015].

异常. 到目前为止报道的所有CYP4F22致病性变异都预计会破坏内质网中编码的I型膜蛋白的功能。最初，CYP4F22中的致病性变异被认为破坏了12（R）脂氧合酶（肝氧蛋白）通路，对于其他已知的引起ARCI的基因（如ALOXE3，ALOX12B）也有假设。然而，最近的研究表明，CYP4F22编码一种非常长链的脂肪酸ω-羟化酶，对酰基神经酰胺（ω-O-酰基神经酰胺）的合成至关重要。由于该基因致病性变异导致的酶缺乏引起表皮酰基神经酰胺（一种对皮肤屏障形成和功能至关重要的特殊脂质）的生成减少[Ohno et al 2015]。因此，CYP4F22-、PNPLA1-和CERS3相关的ARCI具有非常相似的发病机制 。

NIPAL4(之前为 ICHTHYIN; ICHYN)

基因结构.NIPAL4 跨越3.3kb，包含6个编码外显子。

致病性变异.Lefèvre et al [2004]在14个患有先天性隐性鱼鳞病的近亲家庭中鉴定出6个NIPAL4纯合性致病性变异。Dahlqvist et al [2007]报道了来自北欧的18个患有ARCI的家族中有16个存在隐性NIPAL4致病性变异，这表明该基因中的致病性变异导致了大部分患者患有先天性鱼鳞病和轻度至中度红皮病，这些人在出生时大多缺乏火棉胶膜。 在该队列中，两个错义突变p.Ala176Asp和p.Gly230Arg约占该疾病90%的等位基因，而p.Ala176Asp也占Lefèvre队列中疾病等位基因的一半，主要由地中海家族组成。也可参阅 Fischer [2009]。Wajid et al [2010]还报道了在两个患有ARCI的巴基斯坦近亲家庭中的错义突变p.Ala176Asp。来自斯堪的纳维亚半岛、捷克共和国、英国和以色列的ARCI队列研究在5%-16%的受累的无关个体中发现了许多其他的致病变异，包括错义、无义、剪接和移码突变 [Israeli et al 2013, Scott et al 2013, Bučková et al 2016, Pigg et al 2016]。

Table 2.

在这篇GeneReview中讨论的NIPAL4致病性变异

DNA核苷酸改变预测蛋白质改变参考序列
c.527C>Ap.Ala176AspNM_001099287 - .1
NP_001092757 - .1
c.688G>Ap.Gly230Arg

变异分类说明：表中列出的变异由作者提供。GeneReviews的工作人员尚未独立验证变异的分类。


命名说明：GeneReviews遵循人类基因组变异学会（varnomen - .hgvs.org）的标准命名惯例。有关术语的解释，请参阅Quick Reference。

正常 .NIPAL4编码一种假定的镁转运蛋白；亚型1[NP_001092757.1]有466个氨基酸。这种蛋白质在脑、肺、胃、白细胞和角质形成细胞中高度表达。Wajid et al [2010] 证明了镁转运蛋白NIPA4（之前为ichthyin）在表皮的颗粒层高度表达。镁转运蛋白NIPA4的功能尚不清楚。

异常 . 到目前为止报道的所有致病性变异都被预测会破坏鳞蛋白的功能。

PNPLA1

基因结构.PNPLA1属于人类patatin样磷脂酶家族。该基因有三个亚型，转录本1(NM_173676.2)包括8个编码外显子，cDNA长度为2.36kb。

致病性变异. 在来自阿尔及利亚和摩洛哥的两个近亲婚配的家庭的6个纯合子个体中发现了保守催化结构域中的一个错义和一个无义突变，他们出生时伴有火棉胶膜，后来发展成CIE特征。在其他8个患有ARCI家族中未发现PNPLA1致病性变异，这些家族也映射到6p21染色体上的这个位点[Grall et al 2012]。随后在来自伊朗、巴基斯坦、西班牙和北欧的患者中报道了一些其他的PNPLA1变异 [Fachal et al 2014, Ahmad et al 2016, Pigg et al 2016, Vahidnezhad et al 2017]。 另一项约700名ARCI患者的研究中，在17个家族中发现了PNPLA1致病性变异，并且PNPLA1致病性变异对ARCI的贡献估计为3%[Zimmer et al 2017]。大多数致病性变异都是独特的；除了c.387C>A(NM_001145717.1)；p.Asp129Glu在四个近亲婚配的、无关的巴基斯坦家系中没有观察到常见的复发变异[Ahmad et al 2016, Lee et al 2016]。大多数致病变异集中在PNPLA1上包含编码酶的催化部位的patatin样亚区 [Vahidnezhad et al 2017]。

正常. PNPLA1表达于表皮上层，尤其是颗粒层，定位于角蛋白中间纤维束区域。研究结果表明，PNPLA1 (437个氨基酸残基; NP_775947.2)活性定位于细胞质，并与细胞骨架相关。

PNPLA1是表皮特异性鞘脂酰基神经酰胺（ω-O-酰基神经酰胺）合成的最后一步，其功能是转酰基酶。它催化ω-O-酰基神经酰胺与亚油酸形成酰基神经酰胺。酰基神经酰胺形成角质细胞结合的脂质膜，这是建立皮肤屏障所必需的，正如Pnpla1缺陷小鼠所证明的那样，这些小鼠出生后由于严重的皮肤屏障缺陷而过早死亡 [Grond et al 2017, Hirabayashi et al 2017, Ohno et al 2017]。

异常.到目前为止报道的PNPLA1致病性变异预计会破坏这种转酰基酶的功能，减少ω-O-酰基神经酰胺的生成，导致未酯化的ω-羟基神经酰胺的积累，并破坏表皮的脂质屏障。

在ARCI患者中发现的异常形式的PNPLA1酶在基于细胞的或体外的实验中显示酶活性降低或没有[Grond et al 2017, Ohno et al 2017].。在Pnpla1基因缺陷小鼠皮肤上局部应用酰基神经酰胺可通过重建脂质包膜挽救部分表型，这表明用ω-O-酰基神经酰胺补供给鱼鳞状皮肤可能是治疗因ω-O-酰基神经酰胺缺乏（CERS3，CYP4F22，PNPLA1相关ARCI）导致ARCI个体的成功的治疗方法 [Grond et al 2017, Hirabayashi et al 2017]。

SLC27A4 (之前为 FATP4)

基因结构.SLC27A4编码一种长链脂肪酸转运蛋白（FATP4），被归类为溶质载体家族27的成员4。该基因位于9q34.11，大小为20910bp。cDNA(NM_005094.3)包括13个外显子，其中12个为编码外显子[Watkins et al 2007]。

致病性变异.到目前为止，已有22种不同的SLC27A4序列变异在鱼鳞病早产儿综合征（IPS）个体中被报道为致病性。大约三分之二的变体是错义突变，其余的为功能丧失性变异（无义、移码、剪接突变）(参阅 Table A, HGMD)。由于建立者效应，在斯堪的纳维亚地区所有不相关的ARCI家系中，发现一个无义突变c.504C>A(NM_005094.3)；p.Cys168Ter(NP_005085.2)与ARCI分离[Klar et al 2009, Sobol et al 2011, Pigg et al 2016]。由其他致病性变体引起的IPS在世界范围内已被观察到[Morice-Picard et al 2010, Inhoff et al 2011, George et al 2015, Tsuge et al 2015, Lwin et al 2016, Bueno et al 2017]。到目前为止，还没有整个或部分基因缺失或重复的报告。

Table 3.

在这篇GeneReview中讨论的SLC27A4致病性变异

DNA 核苷酸改变预测蛋白质改变参考序列
c.504C>Ap.Cys168TyrNM_005094 - .3
NP_005085 - .2

变异分类说明：表中列出的变异由作者提供。GeneReviews的工作人员尚未独立验证变异的分类。

命名说明：GeneReviews遵循人类基因组变异学会（varnomen - .hgvs.org）的标准命名惯例。有关术语的解释，请参阅Quick Reference。

正常. FATP4(NP_005085; 643个氨基酸) 是一种在表皮表达的跨膜蛋白，对摄取外源性脂肪酸很重要；它还具有酶促酰基辅酶a合成酶活性。FATP4是胚胎发生期和新生儿期表皮屏障形成的必需蛋白，而FATP蛋白家族的其他成员可能在之后的生命中弥补FATP4的缺陷 [Klar et al 2009]。

异常 . 致病性SLC27A4变异可能会破坏脂质转运蛋白的正常功能，从而导致表皮脂质代谢障碍。在小鼠模型和患者来源的角质形成细胞中，FATP4缺乏可损害脂肪酸的运输，导致上表皮异常脂质团块的积聚，极长链脂肪酸（VLCFA）-CoA合成酶活性降低，以及VLCFA与细胞脂质结合受损，从而导致严重的皮肤屏障缺损[Klar et al 2009]。FATP4基因缺失小鼠会出现皮肤明显增厚，皮肤屏障功能受损，继发于皮肤紧绷的呼吸困难。通常在子宫内或新生儿期死亡[Klar et al 2009]。同样，IPS患者早产，新生儿表型严重，而鱼鳞病随着年龄的增长而改善，成年后可能几乎消失，这可能是由于其他FATP蛋白的代偿作用 [Klar et al 2009]。

TGM1

基因结构.TGM1有14133bp分布在15个外显子上 [Kim et al 1992, Yamanishi et al 1992]。TGM1的cDNA长度约为2.5 kb (NM_000359.2)。

致病性变异.  迄今为止，在常染色体隐性遗传性先天性鱼鳞病（ARCI）个体中，已鉴别出130多种不同的TGM1致病性变异。大多数是单碱基变化；很少发现插入或删除。TGM1致病性变异包括错义、无义和剪接突变。迄今为止，所有报道的致病性变体要么是（1）导致蛋白质产物缩短，（2）改变了谷氨酰胺转胺酶家族中在物种内和跨物种之间保存的残基，要么是（3）在一系列的对照样品中都没有发现，从而证实所有报道的变异都是致病性变异，而不是多态性。大多数致病性变异分布在基因的前三分之二。TGM1中的一种常见致病性变异影响内含子5剪接受体位点（NM_000359.2:c.877-2A>G；别名IVS5-2A>G），在约39%的伴有已知致病性变异的人和大多数受累的挪威人身上发现，因为建立者效应[Pigg et al 1998, Shevchenko et al 2000, Farasat et al 2009]；41%的TGM1致病性变异出现在含有CpG岛的精氨酸残基中（尤其包括氨基酸142和143）[Farasat et al 2009]。其他错义变体影响谷氨酰胺转胺酶K功能的关键蛋白残基和/或降低mRNA的稳定性。

正常. TGM1的蛋白质产物谷氨酰胺蛋白γ-谷氨酰胺转移酶K（转谷氨酰胺酶K）有813个氨基酸残基，分子量为89.3KD，泊肃叶为5.7[Kim et al 1991] (NP_000350.1)。它是一种酶，催化赖氨酸的ε酰胺基与蛋白质谷氨酰胺残基的羧基之间形成异二肽键。谷氨酰胺转胺酶K与已知序列的其他人类谷氨酰胺转胺酶蛋白的序列同源性约为50%[Kim et al 1991]，与其他物种的转谷氨酰胺酶K蛋白的同源性大于90%。谷氨酰胺转胺酶K主要存在于表皮的上层，其功能是交联蛋白质形成角质化包膜，构成表皮最上层。这些角质化包膜的主要功能之一是提供皮肤的屏障功能。

异常 . GM1的突变等位基因被预测编码翻译前会被降解的截短的mRNA，或者编码被认为干扰谷氨酰胺转胺酶K酶功能的蛋白质关键部分的异常残基。

ARCI的其他遗传性原因

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参考资料

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章节注释

作者信息

Dr Richard, a trained dermatologist and PhD medical geneticist, has more than 20 years' experience in clinical and molecular genetic studies of ichthyoses and other disorders of cornification. Her research laboratory has elucidated the molecular basis of numerous inherited ichthyoses and other skin disorders and she has contributed to more than 100 scientific publications, review articles, and book chapters. Web: www.genedx.com

作者记录

Sherri J Bale, PhD, FACMG; GeneDx (2001-2017)
Gabriele Richard, MD, FACMG (2001-present)

修订记录

  • 18 May 2017 (ha) Comprehensive update posted live
  • 28 August 2014 (me) Comprehensive update posted live
  • 13 September 2012 (cd) Revision: , deletion/duplication analysis and for PNPLA1 mutations available clinically
  • 19 April 2012 (me) Comprehensive update posted live
  • 19 November 2009 (cd) Revision: symbol ICHTHYIN changed to NIPAL4
  • 11 December 2008 (cd) Revision: deletion/duplication analysis available for ABCA12
  • 30 June 2008 (cd) Revision: and prenatal testing available for NIPAL4 mutations
  • 29 October 2007 (me) Comprehensive update posted live
  • 7 September 2005 (gr) Revision: testing for ALOX12B, ALOXE3, and ABCA12 clinically available
  • 29 December 2004 (me) Comprehensive update posted live
  • 30 January 2003 (me) Comprehensive update posted live
  • 10 January 2001 (me) Review posted live
  • June 2000 (sb) Original submission