临床特点.

血友病B以IX因子凝血活性缺乏为特征，导致外伤、拔牙或手术后长时间渗血，以及伤口完全愈合前迟发性出血或反复出血。其诊断年龄和出血频率与IX因子凝血活性水平相关。

• 重型血友病B中，自发性关节或深部肌肉出血最为常见。重型血友病个体通常在两岁以内即被诊断；未采取预防性治疗情况下，他们自发性出血平均达每月2-5次。

• 中间型血友病B个体罕见自发性出血，然而相对较轻的创伤后，他们确有长时间渗血或迟发性渗血，通常在5-6岁前被诊断，其出血频率从1次/月至1次/年不等。

• 轻型血友病B个体无自发性出血，但如未行术前、术后治疗，手术或拔牙时会发生异常出血，出血频率可从1次/年至1次/10年不等。轻型血友病B个体，通常在以后的生活中才被诊断。

任何血友病B个体，出血在童年和青春期可能较成人期频繁，大约10%的女性携带者存在出血风险（即使患病家系成员患轻型血友病B) ，因而成为有症状的携带者，虽然通常症状轻。无论其严重程度如何，在重大创伤或有创操作后常发生出血时间延长或出血过多。

诊断/检测.

 血友病B的诊断依据：个体的低IX因子凝血活性；超过99%的血友病B个体，经编码IX因子的F9基因分子遗传学检测，可鉴定出致病性变异。

管理.

对症治疗: 转诊至美国约140所联邦政府资助的血友病治疗中心(HTCs)中的一所或世界上其它血友病治疗中心，进行评估、教育、遗传咨询并便于管理。训练和由家长执行的家庭输注进而到患者自行输注是关键组成部分，尤其是对于重病者，在出血发生1小时内输注重组或血浆源性IX因子浓缩制剂最为有效。

主要症状的预防: 对于重病者，3次/周或隔天1次，预防性输注IX因子浓缩制剂，以维持IX凝血活性在1%以上，可基本消除自发性出血并预防慢性关节病。

并发症的预防: 通过预防性治疗和使用家庭输注疗法迅速有效的治疗出血，从而减少出血及慢性关节病。

监管:：对于中间型、重型血友病B个体，推荐每半年至1年至HTCs进行评估，对于轻型血友病B个体，建议至少2-3年评估一次。

需避免的药物/情况:存在风险男性的包皮环切术，除非排除血友病B，或无论其严重程度如何均予IX因子浓缩制剂治疗；肌肉注射药物；具有高创伤风险的活动，特别是可能引起头部外伤的活动；阿司匹林及所有含有阿司匹林的药品；慎用其他可能影响血小板功能的药物和中草药。

亲属风险评估：在妊娠前及早孕期明确存在风险女性的遗传状态以便管理。

妊娠管理: 妊娠期母体的IX因子水平并不会升高，携带者更可能需要凝血因子输注支持以便分娩或治疗及预防产后出血；监测携带者母亲产后迟发性出血。

研究中的疗法: 长效重组IX因子浓缩制剂和用表达IX因子腺相关病毒静脉注射的基因治疗的临床试验，均正在进行。

其他: 维生素K不能预防及控制血友病B的出血。

遗传咨询.血友病B按X连锁模式遗传。先证者同胞的风险取决于其母亲的携带状态。女性携带者每次妊娠均有50%的几率传递F9致病性变异。获得该致病变异的儿子将受累；获得该致病变异的女儿是携带者。患病男性将致病性变异传给所有女儿，但不传给任何一个儿子。如果已鉴定出一个家系成员的F9 致病性变异或有价值的基因连锁标记，对存在风险家系成员的携带者检测及高风险妊娠的产前检测是可能的。

临床诊断

血友病B的诊断不能依据临床发现。具有下列任意一项的个体均应考虑凝血障碍：

• 关节出血，尤其是轻微创伤或先前无创伤情况下
• 深部肌肉血肿
• 无严重创伤的颅内出血
• 新生儿胎头血肿或颅内出血
• 拔牙、口腔外伤、包皮环切术后，长时间渗血或最初出血停止后再出血*
• 手术或创伤后，出血时间延长、迟发性出血或伤口愈合不良*
• 无法解释的消化道出血或血尿*
• 月经过多症，尤其是在初潮开始时（见于有症状的携带者）*
• 长时间的鼻出血，尤其是反复、双侧出血*
• 大片瘀斑，尤其是伴有坚硬、皮下血肿

* 任何严重程度，或特别是见于更重的受累个体

检测

出血评分已被制订出来，以帮助诊断可疑出血性疾病的个体。国际止血与血栓学会已达成共识的出血评估量表((ISTH BAT； www.isth.org)。当前，BAT在排除负分个体的出血性疾病和科研应用方面，最有帮助[James & Coller 2012]。

凝血筛查实验. 评估可疑出血性疾病个体应包括：血小板计数；部分凝血活酶时间 (activated partial thromboplastin time, aPTT)；凝血酶原时间 (prothrombin time, PT)。凝血酶时间和/或血浆纤维蛋白原浓度可用于诊断罕见疾病。出血时间和血小板功能分析(PFA 凝血时间)既无足够的敏感性也无特异性，因而不推荐作为血小板相关疾病的筛查实验[Hayward et al 2006]，但可能有助于在未经选择人群中排查血管性血友病[Castaman et al 2010].

在血友病B个体中，上述筛查试验正常，以下除外：

• 中间型、重型血友病B，aPTT延长。与等体积正常血浆混合后，延长的aPTT被纠正，提示内源性凝血因子缺乏（包括IX因子），而非抑制物。
  
  注：通过特异性IX因子凝血活性测定，确认血友病B诊断并排除其它凝血功能缺陷很重要，绝大多数医院实验室及凝血参考实验室可行该检查。
• 轻型血友病B，aPTT 可为正常，但通常轻度延长。

• 凝血酶原时间(PT)，一种外源性凝血系统筛查检测,除因一些试剂影响和某些交叉反应物阳性(Crm+)的错义基因型而出现异常，通常为正常，否则提示其他止血功能缺陷（例如：获得性肝脏疾病）

注：在某些临床实验室， aPTT的敏感度不足以诊断轻型出血障碍。

凝血因子检测.有终生出血倾向病史的个体，即使凝血功能筛查实验均正常，仍应当完善特异性凝血因子测定：

• IX因子凝血活性的正常范围约为50%-150%[Khachidze et al 2006]。

• IX因子凝血活性高于40%的个体，通常体内凝血功能正常。但一些低至正常低值IX因子凝血活性的血友病B女性携带者，可能发生出血增加 [Plug et al 2006]。

• 血友病B的IX因子凝血活性通常低于30%。

• 按体外凝血活性，血友病B分型：

  • 重型血友病 B. IX 因子<1%
  • 中间型血友病 B. IX因子1%-5%
  • 轻型血友病 B.  IX因子>5%-40%

女性携带者

凝血因子检测. 无论家系中血友病B严重程度如何，约有 20%女性携带者IX因子凝血活性低于40%。IX因子凝血活性处于正常低值范围的携带者可有出血症状。 [Plug et al 2006].

注：大多数肯定携带者，即使是重型血友病B携带者，有正常的IX因子凝血活性。

检测策略

证实/建立先证者的诊断需测定IX因子凝血活性。

先证者分子遗传学检测，查明家系特定F9致病性变异，从而获取为存在风险的家系成员提供遗传咨询的相关信息。如无受累个体，可检测女性肯定携带者。

对于单发的病例个体，明确特定F9致病性变异，可以帮助预测临床表型并评估产生的IX因子抑制物的风险。(见基因型-表型变异).

对于(a)血友病B个体或(b)有血友病B家族史但家系特定致病性变异未知的女性，分子遗传学 检测通常按以下顺序进行，直至鉴定出突变（或连锁关系）。

•  F9基因8个外显子和内含子-外显子交界区的序列分析
• 缺失/重复 分析
• 连锁分析
  • 如通过以上方法未能检测到变异，可能适宜
  • 可用于追踪家系中未明确的F9致病性等位基因 ，并且明确新生 突变的起源者[Mitchell et al 2010]

注:当无以前的家系F9致病性变异鉴定结果，对存在风险的亲属进行携带者检测时，阴性结果不是排除潜在的携带者。

临床描述

未经治疗的血友病B个体以损伤、拔牙、手术后即刻或迟发性出血、长时间渗血，或最初出血停止后再出血为特征 [Fogarty & Kessler 2013, Josephson 2013]。肌肉血肿或颅内出血可在最初受伤当时或直到4-5天以后才出现。拔牙后间歇性渗血可达数天甚至数周。手术后，出血时间延长、迟发性出血或伤口口血肿常见。包皮环切术后，任何严重程度的血友病B男性均可发生长时间渗血，也可能正常愈合。重型血友病B中，自发性关节出血是最常见的症状。

诊断年龄及出血频率通常与IX因子凝血活性相关(见表2)。任何受累个体, 出血在童年和青春期可能较成人期频繁。某种程度上，这种更高的频率是体力活动水平和快速生长期易伤性的共同作用。

重型血友病B个体通常是新生儿(由于出生或新生儿相关操作) 或在一岁以内的某个时间点被诊断[Kulkarni et al 2009]。未经治疗的小儿，因口腔小损伤出血以及由于轻度头部碰撞而出现大“鹅蛋”很常见；这些是重型血友病B最常见的主诉。头部外伤也可引起颅内出血。未经治疗的孩子几乎总有皮下血肿，其中一些被转诊行可能非意外伤害的评估。

随着儿童成长，变得更好动，若未按计划行预防性治疗，自发性关节出血也更加频繁。自发性关节出血或深部肌肉血肿，在出现肿胀前，最初可引起疼痛和跛行。未经治疗的重型血友病B儿童及青年平均每月有2-5次自发性出血。关节是最常见的自发性出血部位，其他部位还包括肌肉、肾脏、胃肠道、脑部及鼻腔。若未予预防性治疗, 血友病B个体可在轻伤、手术及拔牙后，出血时间延长或过度疼痛肿胀。

中间型血友病B个体很少自发性出血，但相对轻微的外伤可至突发出血。若未预先治疗(对于可选择的侵入性操作)，在相对轻微的损伤后，患者确有长时间渗血或迟发性渗血。这类患者通常在5-6岁前被诊断。按出血的频率需行IX因子浓缩制剂治疗，为每月1次至每年1次不等。否则，其出血症状体征与重型血友病B相似。

轻型血友病B个体无自发性出血。但若未治疗，可在手术、拔牙及重伤时，发生异常出血。出血频率可1年1次至10年1次不等。轻型血友病B个体通常在成年后经历手术、拔牙或重伤后才发现诊断。

女性携带者IX因子凝血活性水平低于30%者，其出血风险与男性轻型血友病相当。而IX因子凝血活性基线水平在30%-60%者，可发生更轻微的异常出血[Plug et al 2006]。

未经治疗的出血的并发症. 出血相关死亡的首要原因是颅内出血。出血致残的主要原因是由于慢性关节病[Luck et al 2004]。目前可用的凝血因子浓缩制剂治疗使儿童及成人血友病B达到正常预期寿命并减少慢性关节病。在此治疗之前,重型血友病B个体的平均寿命为11年 (目前数个发展中国家的受累个体预期寿命)。凝血因子替代治疗大大提高了患病个体的预期寿命[Tagliaferri et al 2010]。除外死于HIV,接受充分治疗的重型患病个体的预期寿命为63岁[Darby et al 2007]。

其他.自20世纪60年代后期，出血治疗的支柱是IX因子浓缩制剂，其最初仅来源于供体血浆。至70年代末，可获得更纯化的制剂，从而降低了致血栓性。1990年引进了病毒灭活法及血浆的供体筛选。此后不久，重组IX因子浓缩制剂投入使用[Monahan & Di Paola 2010]。2013年新一代IX因子重组浓缩制剂经FDA批准使用。在1979年至1985年期间，发生了HIV通过浓缩制剂传播。大约半数个体在有效的HIV治疗来临之前，死于艾滋病。

早期血浆来源的浓缩制剂引起的乙肝传播，随着供体筛选及随后70年代疫苗的引进而消除。在80年代后期之前，大多数接受血浆来源浓缩制剂的个体成为丙型肝炎病毒的慢性携带者。病毒灭活法在浓缩制剂制备过程中的应用以及1990年出现的供体筛选实验，从根本上杜绝了丙肝通过血浆来源的浓缩制剂传播。 

与血友病A相比，出现同种免疫抑制物的频率低很多。 大约2%重型血友病B个体产生IX因子同种免疫抑制物[Puetz et al 2014]. 这些个体通常存在部分或完全的基因缺失或某些无意突变 (见 基因型-表型 相关性和表A, 位点特异性数据库)。经常，同种免疫应答的发生与输注因子IX的过敏反应或肾病综合征相关[DiMichele 2007, Chitlur et al 2009]。

 基因型-表型相关性

疾病严重程度

• 大片段的基因缺失, 无意突变以及绝大多数移码突变可引起重型疾病

• 错义突变可导致重型、中间型或轻型疾病，这主要取决于突变的位置和累及的特定替换。

同种免疫抑制物

• 在大片段部分或全基因缺失的个体中，同种免疫抑制物出现的频率最高(~20%)。

• 在有p.Arg29Ter 致病性变异的个体中，大约20%产生了抑制物和/或输注IX因子发生过敏反应。

• 错义突变与抑制物罕有关联。

不同于血友病A, 重型血友病B常由错义突变引起，其中几个错义突变与正常CRM(IX因子抗原)水平相关 (见表A, 位点特异性数据库)。

位于前肽的羧化酶结合结构域的少见变异，引起个体对华法林抗凝敏感性增强 [Oldenburg et al 2001] ，但无任何基础出血倾向(见管理)。

血友病B Leyden(因F9限制性5’UT启动子区突变引起)的严重程度会在青春期后减轻；轻症会消失，而重症会变轻；这主要取决于特定的致病性变异。

外显率

所有存在F9基因致病性变异的男性均受累，且其患血友病B的严重程度与家系中其他患病男性相同；然而，其它遗传或环境影响可在某种程度上改变其临床严重程度。

大约10%同时有一个F9基因致病性变异和一个正常等位基因的女性，其IX因子凝血活性为30%并有出血障碍；IX因子活性处于正常低值的携带者可轻度出血[Plug et al 2006]。

预期

未观察预期结果。

患病率

全世界血友病B的出生患病率约为1/20,000活产男婴。

该出生患病率在所有国家和种族中均相同，这可能是因为F9的高自发性突变和其位于X染色体。

在美国和其它可行凝血因子浓缩制剂最佳治疗的国家中，患病率大约为1/ 25,000男性(相当于血友病A患病率的1/5)[Fogarty & Kessler 2013]。

初次诊断后的评估

为了确定被诊断为血友病B个体的疾病严重程度及需求，建议行以下评估:

• · 个人史及家族出血史有助于预测严重程度

• 关节和肌肉评估，尤其是如果个体有既往关节血肿及肌肉血肿的描述

• · 甲肝、乙肝、丙肝及HIV的筛查,尤其是如果在1985年之前使用过血制品或血浆来源的凝血因子浓缩制剂

• · 基础CBC及血小板计数, 尤其是如有鼻衄、胃肠道出血、口腔出血或月经过多症及产后出血病史

• 明确个体的特定F9致病性变异有助于确定: 疾病严重程度; 产生抑制物的可能性; 如抑制物形成，发生过敏反应的风险[Chitlur et al 2009]

• 医学遗传学咨询,尤其是家系中新的诊断和育龄妇女

对症治疗

在发达国家，过去40年中，血友病B个体的预期寿命显著延长 [Darby et al 2007]；通过静脉输注IX因子浓缩制剂、家庭输注计划、预防性治疗以及改良的病人教育，疾病致残已下降。世界血友病联合会已出版用于诊断和管理血友病患者的治疗指南。

血友病B个体从转诊至美国约140所联邦政府资助的血友病治疗中心(HTCs)中的一所，进行评估、接受宣教、遗传咨询而受益。HTCs可通过国家血友病基金会来定位。通过世界血友病联合会可找到全球的治疗中心。这些治疗中心，为遗传性出血性疾病个体制定合适的治疗计划，并提供转诊或直接医疗。他们也是血友病当前前新治疗方法的来源。任何一家血友病中心的评估通常包括广泛的患者宣教、遗传咨询及实验室检测。

静脉输注IX因子浓缩制剂.重组IX因子浓缩制剂无人源性或动物源性蛋白[Fogarty & Kessler 2013, Windyga et al 2014]。病毒灭活处理血浆来源的浓缩制剂，自1985年消除了传播HIV的隐患，自1990年消除了乙肝、丙肝病毒通过此途径传播的风险。
通过输注IX因子浓缩制剂，出血可很快被控制。快速有效的治疗出血，既预防了疼痛和残疾，又减少了慢性关节病的风险。理想情况下, 患病个体应当在发现症状或创伤1小时内接受凝血因子治疗。了解血友病B患者以往体内凝血因子活性恢复情况，有助于预计合适的剂量。[Bj?rkman et al 2007]：

• 为婴儿和儿童制定高效且有效的治疗特别困难。因为需要频繁的静脉穿刺，因而需要确定一位工作人员，其能够熟练地进行幼儿静脉穿刺。

• 建议对2-5岁重型血友病B患儿的父母尽早进行输液操作培训。家庭治疗有利于症状出现后迅速治疗并便于预防性治疗。

儿科问题. 关于照顾血友病B婴儿和儿童的特别注意事项包括[Chalmers et al 2011]:

• 有血友病B家族史的男婴，需排除血友病B后才可行包皮环切术，如果有血友病B,手术前后立即予IX因子浓缩制剂治疗，以预防延迟性渗血及切口愈合不良。

• 应避免肌肉注射；接种疫苗应皮下给药。

• IX因子的有效给药量，要求了解幼儿的不同药代动力学。

抑制物.IX因子同种免疫抑制物, 见于1%-3%重型血友病B患者，使控制出血的能力大打折扣 [Hay et al 2006]。其发生与IX因子输注的过敏反应和肾病综合征相关[DiMichele 2007, Chitlur et al 2009]。

预防主要症状

小男孩在首次少许关节出血前，或出血后立即启动IX因子浓缩制剂预防性输注，已被证实：基本可消除自发性出血并能预防慢性关节病 [Nilsson et al 1992, Manco-Johnson et al 2007]。国家血友病基金会和世界血友病联合会推荐对重型血友病儿童进行预防性治疗，尽管对于一些受累男孩使用较小的剂量可发挥预防作用[Fischer et al 2002]，但通常予以每周三次或隔天一次的IX因子浓缩制剂输注，以保持IX因子凝血活性在1%以上。

预防并发症

“二级”预防，始于一些关节损伤已发生后，可长期或在活动增加或外科操作期间给予。之后的童年或成人期常规预防治疗能显著减少出血[Manco-Johnson et al 2013, Mondorf et al 2013]。其对于关节结局的长期作用，正在研究中。

监管

在血友病治疗中心(HTCs) (见资源) 随访的病人与未随访者相比，死亡率较低 [Soucie et al 2000]。

建议：已在HTC评估的中间型、重型血友病B幼儿，（在父母陪同下）每6-12个月复查并评价可能的出血症状和体征，必要时调整治疗。评估应包括：关节肌肉评估、抑制物筛查、遵医嘱行病毒检测以及其它与其血友病、家庭和社会支持有关问题的讨论。

同种免疫抑制物筛查通常用于：因出血或预防性治疗已经开始输注IX因子浓缩制剂的重型血友病B。存在抑制物形成高风险的患病个体应当在开始输注时严密监测，当基因型为F9部分或完全缺失或存在p.Arg29Ter (c.85C>T) 无义突变，常另行达数年的筛查 (见基因型-表型相关性 和分子遗传学, 等位基因致病性变异)。任何血友病个体，不论疾病严重程度如何，如怀疑治疗未获最佳临床反应，均应完善抑制物检测；对于血友病B，同种抑制物的发生可有预兆，表现为输注IX因子浓缩制剂的过敏反应。

较大的儿童和成人中间型、重型血友病B患者可从以下监管中获益：每年至少一次联系HTC (见资源) 并定期评估复查出血发生和治疗方案、评估关节和肌肉情况、抑制物筛查、遵医嘱行病毒检测以及讨论与其血友病相关的其它问题。

轻型血友病B个体可从与HTC保持联络并每2-3年规律评估中受益。

需避免的药物/情况

避免以下情况:

• 有创伤高风险的活动，尤其是头部损伤

• 阿司匹林以及含有阿司匹林的产品
  注：一些同时具有血友病和心脏疾病的成年人，可耐受小剂量阿司匹林，虽然这可能需要小剂量、预防性凝血因子疗法，具体治疗决策需视个案病情而定[Konkle 2011]。

慎用其他影响血小板功能的药物和中草药。

存放较久、中等纯度的血浆来源“凝血酶原复合物”浓缩制剂，因其潜在的致栓性，应当谨慎用在血友病B中（如果一定要使用）。

亲属风险评估

早期确定存在风险男性的遗传状态.对于存在风险的新生儿，通过静脉穿刺从脐静脉（避免羊水及胎盘组织的污染）中获取脐带血样本，行IX因子凝血活性检测，或通过分子遗传学检测家族特定F9致病性变异，可建立或排除存在风险新生男性的血友病B诊断。有血友病B家族史的婴儿，排除血友病B后才可行包皮环切术，或者，如果有血友病B,手术前后立即予IX因子浓缩制剂，以预防延迟性渗血及切口愈合不良。

注: (1)用于IX因子凝血活性检测的脐带血，需用含有1/10体积柠檬酸钠的注射器抽取，以避免凝集并提供标本与抗凝剂的最佳混合。(2)正常足月新生儿的脐带血IX因子凝血活性较成年人低 (平均值:~30%; 波动范围: 15%-50%)；因此, 活性低于1%，可诊断婴儿的血友病B，但当活性中度降低时(15%-20%)，诊断不确定。

确定存在风险女性的遗传状态.约10%携带者IX因子凝血活性水平低于30%，可出现异常出血。荷兰近期一项血友病携带者调查显示：出血症状与凝血因子基础活性相关；研究提示：即使IX因子凝血活性达40%-60%，依然存在非常轻微的出血增加 [Plug et al 2006]。因此，所有受累男性的女儿和母亲，以及其他存在风险的女性，都应完善IX因子基础凝血活性检测来明确是否存在出血风险，除非已经分子遗传学检测证实并非携带者。在极偶然的情况下,女性可能存在极低IX因子凝血活性，这可由与X-染色体失活偏移相关的F9致病性变异杂合子引起，或是罕见的有两个F9致病性变异的复合杂合子。

建议在妊娠前或在妊娠期尽早的明确存在风险女性的携带者状态。

以遗传咨询为目的，存在风险亲属检测相关的问题见 遗传咨询 。

妊娠管理

产科问题.建议在妊娠前或在妊娠期尽早的明确存在风险女性的携带者状态[Lee et al 2006].

不同于VIII因子 (FVIII)，妊娠期母体的IX因子水平并不会上升，且携带者可能更加需要凝血因子输注支持分娩或治疗及预防产后出血；对于携带者而言，即使无月经过多症，产后出血仍是一个突出的特点 [Yang & Ragni 2004].

如果母亲是一个有症状的携带者（也就是，IX因子基础凝血活性低于30%），她可能有出血的危险（尤其是产后），可能需要输注IX因子浓缩制剂治疗 [Yang & Ragni 2004].

新生男孩.剖宫产与阴道分娩的适应症仍有争议[James & Hoots 2010, Ljung 2010]。对于择期分娩，需要考虑剖宫产与经阴道分娩的相对风险，尤其是如果男性在产前已明确诊断为重型血友病B。

在出生时或新生儿期, 即使是经阴道分娩的重型血友病B男性，颅内出血也不常见(<1%-2%)。

研究中的疗法

生存期延长的重组IX 因子(FIX)蛋白.通过修饰延长半衰期的制剂包括：Fc与白蛋白融合蛋白和特定位点的聚乙二醇化, 这些制剂均在进行III 期临床试验 [Peyvandi et al 2013, Powell et al 2013]。临床试验数据显示融合蛋白的FIX半衰期延长了3-5倍。

血友病B的基因治疗.几个基因治疗的临床试验正在开展，其通过静脉输注表达IX因子的腺相关病毒载体。这些载体使用肝脏特异性启动子，而在FIX的原合成部位靶向合成。
搜索ClinicalTrials.gov，可获得大量疾病的临床研究信息。

其他

维生素K并不能预防和控制由血友病B的出血。

遗传模式

血友病B以X-连锁模式遗传。

家系成员风险

男性先证者的父母

•  受累男性的父亲既不患病也不是F9基因致病性变异的携带者。
•  受累男性的母亲同时在其母系血统中若存在其他患病亲属，即是肯定携带者。

• 如果一名女性有多个儿子受累，但其DNA中并未检测到致病性变异，其为生殖细胞嵌合体。

• 大约50%受累男性没有血友病B家族史。如果一个男性为单发病例（没有血友病家族史的患病男性），其母亲的携带者状态有几种可能性且大家族成员的携带者风险也需考虑：

  • 母亲为并非为携带者，受累男性有新生致病性变异

  • 母亲为新生致病性变异的携带者，其变异发生有以下几种方式:

    • o 生殖系突变(也就是说，受孕时在卵子或精子中，因而存在她身体的每个细胞中，并能在其DNA中检测到)

    • o 体细胞突变 (也就是说，突变发生在胚胎发育早期，导致体细胞嵌合体，此突变存在于部分细胞中，而不是全部细胞中；有≤11%的家系，可在白细胞DNA中检测到突变)[Ketterling et al 1999]

    • o “生殖细胞嵌合体” (在这种情况下，部分生殖细胞有致病性，部分没有，她的白细胞DNA中，检测不到该突变)

  • · 母亲为携带者，其遗传致病性变异来自其有新生致病性变异的母亲，或来自其致病性变异嵌合体的无症状父亲。

  • 母亲为致病性变异的携带者，此变异产生于先前的某一代并在家系中传递，女性携带者未表现出症状。

• 分子遗传学检测结合连锁分析，可明确半数以上有新诊断受累成员的家系中，新生突变的起始点[Sommer et al 2001]。明确新生突变的起始点，对于明确家系中哪些分支存在血友病B风险有重要意义。

男性先证者的同胞

• · 同胞的风险取决于其母亲的携带者状态。如果先证者的母亲是携带者，每个男性同胞患血友病B的几率为50%，每个女性同胞为携带者的几率也是50%。

• 生殖细胞嵌合体虽然较罕见，但曾有报道。因此，如果一个受累男性为单发病例，其母亲IX因子活性正常，且在其白细胞DNA中不能检测到其儿子的F9致病性变异，理论上来说，其母亲孕育其他患病孩子的风险增加（但低风险）。

• 所有同胞都应完善第IX凝血因子凝血活性检测，除非变异分析确认其未获得存在于他们家系中的F9致病性变异。

 男性先证者的后代.

• · 所有女儿均将是F9致病性变异携带者，该变异引起与其父亲所患严重程度相同的血友病B。

• · 儿子不会遗传F9等位基因变异而患血友病B，也不会遗传给其后代。

先证者的其他家系成员.先证者的姨妈及其后代存在是携带者或受累的风险(取决于他们的性别、家系关系以及先证者母亲的携带者状态).

携带者检测

如果已鉴定出家系中的致病性变异，通过分子遗传学检测，为绝大多数存在风险的女性进行携带者检测是可行的。

IX因子凝血活性检测并不是确定携带者状态的可靠检查：如果较低，仅有提示意义。

相关遗传咨询问题

见“管理”的风险亲属评估部分，关于为了早期诊断和治疗的风险亲属评估相关信息。

已出版的遗传学服务英国构架指南见 Ludlam et al [2005 (全文)]，澳大利亚一项关于文化和宗教问题如何影响父母对于遗传学检测的态度的定性研究发现见Thomas et al [2007]。

家庭计划

• 判断遗传风险、明确携带者状态、探讨产前检测可用性的最佳时间是妊娠之前。

• 向受累、携带或存在携带风险的年轻人提供遗传咨询（包括探讨后代的潜在风险及生殖选择）是合适的。

DNA库 储存DNA（通常从血白细胞中提取），以备将来可能使用。因为将来试验技术以及对基因、等位基因变异和疾病的认识可能会提高，所以应考虑储存患病个体的DNA。

产前检测

分子遗传学检测. 如果已鉴定出受累家系成员的致病性变异或家系中的连锁关系已确定，高风险妊娠的产前检测就可以在提供此疾病/基因检测或定制产前检测的临床实验室完成。

常规流程是在妊娠第10-12周通过绒毛膜绒毛取样(CVS) 或在妊娠第12周通过羊膜穿刺术获取胎儿细胞，进行染色体分析来确认胎儿性别。如果 核型为46,XY, 可对胎儿细胞DNA进行已知的F9致病性变异或有价值标记的分析。

经皮脐带血取样 (PUBS).如果F9致病性变异未知或者连锁关系不明，产前诊断可以在大约妊娠第18-20周经皮脐带血取样，获得柠檬酸抗凝的胎儿血标本，进行IX因子凝血活性检测。20周左右的胎儿其IX因子凝血活性平均为10% (范围6%-14%); 因此，若IX因子凝血活性低于1%则可以诊断血友病B,但当其活性中度降低时，诊断难以明确。

注: 孕龄以月经周计数，其自末次月经最后一天开始计算，或由超声探测。

对于一些不影响智力的疾病（像血友病B）和可治疗的情况，产前检测的需求，并不常见。关于产前检测的应用，尤其是，如果此检测被看作是以终止妊娠为目的，而不是为了早期诊断，医疗专家之间以及家系内部可能存在不同的看法。虽然大多数中心认为产前检测的决定是父母的选择，但商讨这些问题是合适的。

胚胎植入前遗传学诊断 (PGD)可以是某些已鉴定出致病性变异家系的一个选择。[Laurie et al 2010].

出版的指南/共识声明

英国关于该疾病遗传学检测的指南已出版：

1. Ludlam CA, Pasi KJ, Bolton-Maggs P, Collins PW, Cumming AM, Dolan G, Fryer A, Harrington C, Hill FG, Peake IR, Perry DJ, Skirton H, Smith M; UK Haemophilia Centre Doctors' Organisation. A framework for genetic service provision for haemophilia and other inherited bleeding disorders. Haemophilia 11:145-63. Full text available online. 2005. Accessed 5-30-14. [PubMed: 15810917]
2. Mitchell M, Keeney S, Goodeve A. Practice Guidelines for the Molecular Diagnosis of Haemophilia B. Guidelines prepared on behalf of the UK Haemophilia Centre Doctors’ Organisation (UKHCDO), the Haemophilia Genetics Laboratory Network and the Clinical Molecular Genetics Society. Available online. 2010. Accessed 5-30-14.

引用文献

1. Bajaj SP, Thompson AR. Molecular and structural biology of factor IX. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Clowes AW, George JN, eds. Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 5 ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 2006:131-50.
2. Bj?rkman S, Folkesson A, Berntorp E. In vivo recovery of factor VIII and factor IX: intra- and interindividual variance in a clinical setting. Haemophilia. 2007;13:2–8. [PubMed: 17212717]
3. Castaman G, Tosetto A, Goodeve A, Federici AB, Lethagen S, Budde U, Batlle J, Meyer D, Mazurier C, Goudemand J, Eikenboom J, Schneppenheim R, Ingerslev J, Habart D, Hill F, Peake I, Rodeghiero F. The impact of bleeding history, von Willebrand factor and PFA-100(?) on the diagnosis of type 1 von Willebrand disease: results from the European study MCMDM-1VWD. Br J Haematol. 2010;15:245–51. [PubMed: 20738304]
4. Chalmers E, Williams M, Brennand J, Liesner R, Collins P, Richards M. Paediatric Working Party of the United Kingdom Haemophilia Doctors’ Organization.; Guideline on the management of haemophilia in the fetus and neonate. Br J Haematol. 2011;154:208–15. [PubMed: 21554256]
5. Chitlur M, Warrier I, Rajpurkar M, Lusher JM. Inhibitors in factor IX deficiency a report of O the ISTH-SSC international FIX inhibitor registry (1997-2006). Haemophilia. 2009;15:1027–31. [PubMed: 19515028]
6. Darby SC, Kan SW, Spooner RJ, Giangrande PL, Hill FG, Hay CR, Lee CA, Ludlam CA, Williams M. Mortality rates, life expectancy, and causes of death in people with hemophilia A or B in the United Kingdom who were not infected with HIV. Blood. 2007;110:815–25. [PubMed: 17446349]
7. DiMichele D. Inhibitor development in haemophilia B: an orphan disease in need of attention. Br J Haematol. 2007;138:305–15. [PubMed: 17614818]
8. Duga S, Salomon O. Congenital factor XI deficiency: an update. Sem Thromb Hemost. 2013;39:621–31. [PubMed: 23929304]
9. Fogarty PF, Kessler CM. Hemophilia A and B. In: Kitchens CS, Kessler CM, Konkle BA, eds. Consultative Hemostasis and Thrombosis. 3 ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2013:45-59.
10. Finn JD, Nichols TC, Svoronos N, Merricks EP, Bellenger DA, Zhou S, Simioni P, High KA, Arruda VR. The efficacy and the risk of immunogenicity of FIX Padua (R338L) in hemophilia B dogs treated by AAV muscle gene therapy. Blood. 2012;120:4521–3. [PMC free article: PMC3512231 ] [PubMed: 22919027]
11. Fischer K, Astermark J, van der Bom JG, Ljung R, Berntorp E, Grobbee DE, van den Berg HM. Prophylactic treatment for severe haemophilia: comparison of an intermediate-dose to a high-dose regimen. Haemophilia. 2002;8:753–60. [PubMed: 12410643]
12. Funnell APW, Crossley M. Hemophilia B Leyden and once mysterious cis-regulatory mutations. Trends Genet. 2014;30:18–23. [PubMed: 24138812]
13. Hay CR, Brown S, Collins PW, Keeling DM, Liesner R. The diagnosis and management of factor VIII and IX inhibitors: a guideline from the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation. Br J Haematol. 2006;133:591–605. [PubMed: 16704433]
14. Hayward CP, Harrison P, Cattaneo M, Ortel TL, Rao AK. Platelet Physiology Subcommittee of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis.; Platelet function analyzer (PFA)-100 closure time in the evaluation of platelet disorders and platelet function. J Thromb Haemost. 2006;4:312–9. [PubMed: 16420557]
15. James AH, Hoots K. The optimal mode of delivery for the haemophilia carrier expecting an affected infant is caesarean delivery. Haemophilia. 2010;16:420–4. [PubMed: 20028425]
16. James P, Coller BS. Phenotyping bleeding. Curr Opin Hematol. 2012;19:406–12. [PMC free article: PMC3673282 ] [PubMed: 22759628]
17. Jenkins PV, Keenan C, Keeney S, Cumming T, O'Donnell JS. Clinical utility gene card for: haemophilia B. Eur J Hum Genet. 2012;20(5) [PMC free article: PMC3330231 ] [PubMed: 22274582]
18. Josephson N. The hemophilias and their clinical management. Hematology. 2013;2013:261–267. [PubMed: 24319189]
19. Kanagasabai V, Schmidt AE, Marder VJ, Krishnaswamy S, Bajaj SP. Structure and function of vitamin K-dependent coagulant and anticoagulant proteins. In: Marder VJ, Aird WC, Bennett JS, Schulman S, White GC II, eds. Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 6 ed. Philadelphia, PA: Lippincott-Williams & Wilkins; 2013:208-32.
20. Ketterling RP, Vielhaber E, Li X, Drost J, Schaid DJ, Kasper CK, Phillips JA, Koerper MA, Kim H, Sexauer C, Gruppo R, Ambriz R, Paredes R, Sommer SS. Germline origins in the human F9 gene: frequent G:C-->A:T mosaicism and increased mutations with advanced maternal age. Hum Genet. 1999;105:629–40. [PubMed: 10647899]
21. Khachidze M, Buil A, Viel KR, Porter S, Warren D, Machiah DK, Soria JM, Souto JC, Ameri A, Lathrop M, Blangero J, Fontcuberta J, Warren ST, Almasy L, Howard TE. Genetic determinants of normal variation in coagulation factor (F) IX levels: genome-wide scan and examination of the FIX structural gene. J Thromb Haemost. 2006;4:1537–45. [PubMed: 16839351]
22. Konkle BA. Clinical challenges within the aging hemophilia population. Thromb Res. 2011;127 Suppl 1:S10–3. [PubMed: 21056901]
23. Kulkarni R, Soucie JM, Lusher J, Presley R, Shapiro A, Gill J, Manco-Johnson M, Koerper M, Mathew P, Abshire T, Dimichele D, Hoots K, Janco R, Nugent D, Geraghty S, Evatt B. Haemophilia Treatment Center Network Investigators.; Sites of initial bleeding episodes, mode of delivery and age of diagnosis in babies with haemophilia diagnosed before the age of 2 years: a report from The Centers for Disease Control and Prevention's (CDC) Universal Data Collection (UDC) project. Haemophilia. 2009;15:1281–90. [PubMed: 19637999]
24. Laurie AD, Hill AM, Harraway JR, Fellowes AP, Phillipson GT, Benny PS, Smith MP, George PM. Preimplantation genetic diagnosis for hemophilia A using indirect linkage analysis and direct genotyping approaches. J Thromb Haemost. 2010;8:783–9. [PubMed: 20102489]
25. Lee CA, Chi C, Pavord SR, Bolton-Maggs PH, Pollard D, Hinchcliffe-Wood A, Kadir RA. The obstetric and gynaecological management of women with inherited bleeding disorders--review with guidelines produced by a taskforce of UK Haemophilia Centre Doctors' Organization. Haemophilia. 2006;12:301–36. [PubMed: 16834731]
26. Lillicrap D. von Willebrand disease: advances in pathogenetic understanding, diagnosis, and therapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:254-60. [PubMed: 24319188]
27. Ljung R. The optimal mode of delivery for the haemophilia carrier expecting an affected infant is vaginal delivery. Haemophilia. 2010;16:415–9. [PubMed: 19925629]
28. Luck JV Jr, Silva M, Rodriguez-Merchan EC, Ghalambor N, Zahiri CA, Finn RS. Hemophilic arthropathy. J Am Acad Orthop Surg. 2004;12:234–45. [PubMed: 15473675]
29. Ludlam CA, Pasi KJ, Bolton-Maggs P, Collins PW, Cumming AM, Dolan G, Fryer A, Harrington C, Hill FG, Peake IR, Perry DJ, Skirton H, Smith M. A framework for genetic service provision for haemophilia and other inherited bleeding disorders. Haemophilia. 2005;11:145–63. [PubMed: 15810917]
30. Manco-Johnson MJ, Abshire TC, Shapiro AD, Riske B, Hacker MR, Kilcoyne R, Ingram JD, Manco-Johnson ML, Funk S, Jacobson L, Valentino LA, Hoots WK, Buchanan GR, DiMichele D, Recht M, Brown D, Leissinger C, Bleak S, Cohen A, Mathew P, Matsunaga A, Medeiros D, Nugent D, Thomas GA, Thompson AA, McRedmond K, Soucie JM, Austin H, Evatt BL. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia. N Engl J Med. 2007;357:535–44. [PubMed: 17687129]
31. Manco-Johnson MJ, Kempton CL, Reding MT, Lissitchkov T, Goranov S, Gercheva L, Rusen L, Ghinea M, Uscatescu V, Rescia V, Hong W. Randomized, controlled, parallel-group trial of routine prophylaxis vs. on-demand treatment with sucrose-formulated recombinant factor VIII in adults with severe hemophilia A (SPINART). J Thromb Haemost. 2013;11:1119–27. [PubMed: 23528101]
32. Mitchell M, Keeney S, Goodeve A. The molecular analysis of haemophilia B: a guideline from the UK haemophilia centre doctors' organization haemophilia genetics laboratory network. Haemophilia. 2005;11:398–404. [PubMed: 16011594]
33. Mitchell M, Keeney S, Goodeve A. Practical guidelines for the molecular diagnosis of haemophilia B: on behalf of the UK Haemophilia Centre Doctors’ Organisation, the Haemophilia Genetics Laboratory Network and the Clinical Molecular Genetics Society. 2010.
34. Monahan PE, Di Paola J. Recombinant factor IX for clinical and research use. Semin Thromb Hemost. 2010;36:498–509. [PubMed: 20632248]
35. Mondorf W, Kalnins W, Klamroth R. Patient-reported outcomes of 182 adults with severe haemophilia in Germany comparing prophylactic vs. on-demand replacement therapy. Haemophilia. 2013;19:558–63. [PubMed: 23560639]
36. Oldenburg J, Kriz K, Wuillemin WA, Maly FE, von Welten A, Siegemun A, Keeling DM, Baker P, Chu K, Konkle BA, Lammie B, Albert T. Genetic predisposition to bleeding during oral anticoagulant therapy: evidence for common founder mutations (FIXVal-10 and FIXThr-10) and an independent CpG hotspot mutation. Thromb Haemost. 2001;85:454–7. [PubMed: 11307814]
37. Peyvandi F, Garagiola I, Seregni S. Future of coagulation factor replacement therapy. J Thromb Haemost. 2013;11 Suppl 1:1184–98. [PubMed: 23809113]
38. Peyvandi F, Palla R, Menegatti M, Siboni SM, Halimeh S, Faeser B, Pergantou H, Platokouki H, Giangrande P, Peerlinck K, Celkan T, Ozdemir N, Bidlingmaier C, Ingerslev J, Giansily-Blaizot M, Schved JF, Gilmore R, Gadisseur A, Benedik-Dolnicar M, Kitanovski L, Mikovic D, Musallam KM. Coagulation factor activity and clinical bleeding severity in rare bleeding disorders: results from the European Network of Rare Bleeding Disorders. J Thromb Haemost. 2012;10:615–21. [PubMed: 22321862]
39. Plug I, Mauser-Bunschoten EP, Brocker-Vriends AH, van Amstel HK, van der Bom JG, van Diemen-Homan JE, Willemse J, Rosendaal FR. Bleeding in carriers of hemophilia. Blood. 2006;108:52–6. [PubMed: 16551972]
40. Powell JS, Pasi KJ, Ragni MV, Ozelo MC, Valentino LA, Mahlangu JN, Josephson NC, Perry D, Manco-Johnson MJ, Apte S, Baker RI, Chan GC, Novitzky N, Wong RS, Krassova S, Allen G, Jiang H, Innes A, Li S, Cristiano LM, Goyal J, Sommer JM, Dumont JA, Nugent K, Vigliani G, Brennan A, Luk A, Pierce GF. B-LONG Investigators. Phase 3 study of recombinant factor IX Fc fusion protein in hemophilia B. N Engl J Med. 2013;369:2313–23. [PubMed: 24304002]
41. Puetz J, Soucie JM, Kempton CL, Monahan PE. Prevalent inhibitors in haemophilia B subjects enrolled in the Universal Data Collection database. Haemophilia. 2014;20:25–31. [PMC free article: PMC4520536 ] [PubMed: 23855900]
42. Rallapalli PM, Kemball-Cook G, Tuddenham EG, Gomez K, Perkins SJ. An interactive mutation database for human coagulation factor IX provides novel insights into the phenotypes and genetics of hemophilia B. J Thromb Haemost. 2013;11:1329–40. [PubMed: 23617593]
43. Simioni P, Tormene D, Tognin G, Gavasso S, Bulato C, Iacobelli NP, Finn JD, Spiezia L, Radu C, Arruda VR. X-linked thrombophilia with a mutant factor IX (factor IX Padua). N Engl J Med. 2009;361:1671. [PubMed: 19846852]
44. Sommer SS, Scaringe WA, Hill KA. Human germline mutation in the factor IX gene. Mutat Res. 2001;487:1–17. [PubMed: 11595404]
45. Soucie JM, Nuss R, Evatt B, Abdelhak A, Cowan L, Hill H, Kolakoski M, Wilber N. Mortality among males with hemophilia: relations with source of medical care. The Hemophilia Surveillance System Project Investigators. Blood. 2000;96:437–42. [PubMed: 10887103]
46. Tagliaferri A, Rivolta GF, Iorio A, Oliovecchio E, Mancuso ME, Morfini M, Rocino A, Mazzucconi MG, Franchini M. Mortality and causes of death in Italian persons with haemophilia, 1990-2007. Haemophilia. 2010;16:437–46. [PubMed: 20148978]
47. Thomas S, Herbert D, Street A, Barnes C, Boal J, Komesaroff P. Attitudes towards and beliefs about genetic testing in the haemophilia community: a qualitative study. Haemophilia. 2007;13:633–41. [PubMed: 17880455]
48. Thompson AR. Congenital bleeding disorders from other coagulation protein deficiencies. In: Young NS, Gerson SL, High KA, eds, Clinical Hematology. Philadelphia: Mosby Elsevier; 2006:855-66.
49. Weston BW, Monahan PE. Familial deficiency of vitamin K-dependent clotting factors. Haemophilia. 2008;14:1209–13. [PMC free article: PMC2643352 ] [PubMed: 19141161]
50. Windyga J, Lissitchkov T, Stasyshyn O, Mamonov V, Rusen L, Lamas JL, Oh MS, Chapman M, Fritsch S, Pavlova BG, Wong WY, Abbeuhl BE. Pharmakokinetics, efficacy and safety of BAX326, a novel recombinant factor IX: a prospective, controlled, multicenter phase I/III study in previously treated patients with severe (FIX level <1%) or moderately severe (FIX level ≤ 2% haemophilia B. Haemophilia. 2014;20:15–24. [PubMed: 23834666]
51. Yang MY, Ragni MV. Clinical manifestations and management of labor and delivery in women with factor IX deficiency. Haemophilia. 2004;10:483–90. [PubMed: 15357775]

推荐阅读

1. High KA. The gene therapy journey for hemophilia: are we there yet? Hematology. 2012;120:375–81. [PubMed: 23233607]
2. Peyvandi F, Kunicki T, Lillicrap D. Genetic sequence analysis of inherited bleeding diseases. Blood. 2013;122:3423–31. [PMC free article: PMC4260973 ] [PubMed: 24124085]
3. Rogaev EI, Grigorenko AP, Faskhutdinova G, Kittler EL, Moliaka YK. Genotype analysis identifies the cause of the "royal disease". Science. 2009;326:817. [PubMed: 19815722]
4. Winikoff R, Lee C. Hemophilia carrier status and counseling the symptomatic and asymptomatic adolescent. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2010;23(6) Suppl:S43–7. [PubMed: 21108512]

作者履历

Cheryl L Brower, RN, MSPH; Puget Sound Blood Center (2008-2011)
Frank K Fujimura, PhD, FACMG; GMP Genetics, Inc (2000-2003)
Maribel J Johnson, RN, MA; Puget Sound Blood Center (2000-2008)
Neil C Josephson, MD (2011至今)
Barbara A Konkle, MD (2011至今)
Shelley Nakaya Fletcher, BS (2011至今)
Arthur R Thompson, MD, PhD; University of Washington (2000-2014)

修订沿革

• 2014年6月5日 (me) 全面更新实时发布
• 2011年9月22日 (me)全面更新实时发布 
• 2008年4月8日 (me)全面更新发布到实时网站
• 2005年8月17日 (me)全面更新发布到实时网站
• 2004年5月11日 (cd) 修订版: 分子遗传学检查表
• 2003年5月8日 (me)全面更新发布到实时网站 
• 2000年10月2日 (me)综述发布到实时网站
• 2000年8月 (at)首稿