临床特征.

Arts综合征,它是PRPS1基因相关紊乱的一部分，具有严重的先天感觉神经的听力损害，早发性张力减退，运动发育弛缓，轻至中度智力障碍，共济失调以及感染风险增加的特征，所有这些特征（除了视神经萎缩）都在两岁前出现.周围神经病变的迹象发生在儿童早期。来自这两个荷兰家庭报道有Arts综合征的15名男孩中，有12名在6岁之前死于感染并发症.女性携带者可表现为迟发性（年龄>20岁）听力损害等症状。

诊断/实验室检查.

PRPS1序列分析,与Arts综合征唯一相关的基因,在报道的两个家系中已经发现了致病性变异。

处理.

对症处理: 根据个人需要专门定制教育计划.人工耳蜗植入治疗感觉神经性耳聋效果良好.共济失调和视神经萎缩引起的视力损害以常规方式治疗。

继发性并发症的预防：儿童常见感染的常规接种和每年的流感免疫接种.。

监测：定期进行神经心理、听力和眼科检查. 

遗传咨询.

Arts综合征是一种X染色体连锁的遗传疾病.如果母亲是携带者,那么每次怀孕传递PRPS1致病性变异的几率是50%.遗传了致病性变异的男性会受累；遗传了致病性变异的女性将会成为携带者，可能会受到轻微影响，也可能不会.患有Arts综合征的男性不能生育.如果致病性变异在家庭中是已知的,可对高危亲属进行携带者检测,对高危孕妇可行产前诊断.

临床诊断

Arts综合征,是部分PRPS1相关频谱的疾病,包括PRS超活性,X-连锁腓骨肌萎缩症5型,DFNX1非综合征性耳聋(DFN2)(见表2),具有以下特征：

• 智力障碍
• 严重先天性感觉神经的听力损害
• 早发性张力减退
• 运动发育迟缓
• 共济失调
• 视神经萎缩
• 易受感染,尤其是上呼吸道感染

检测

血清尿酸浓度. 尽管Arts综合征的男性的血清尿酸浓度较低(0.13-0.16 mmol/L)，但仍处于正常范围(0.12-0.35 mmol/L)。 [de Brouwer et al 2007].

注：(1)因为与PRS-I酶活性相同的PRS-II在肝脏等组织中具有活性,导致嘌呤核苷酸的合成和尿酸的产生,所以血清尿酸浓度不是零.(2)然而,低或正常的血清尿酸浓度可能有助于排除PRS超活性的诊断,PRS超活性时血清尿酸浓度通常较高.

尿液中的嘌呤分析

• 尿液次黄嘌呤在Arts综合征中检测不到。
• 当Arts综合征患者低嘌呤饮食时，尿液中尿酸与肌酐的比值也可能处于正常水平的较低水平，但并非为零。
• 尿液中其他嘌呤在正常值范围内。

红细胞和纤维母细胞中磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRS)的活性.Arts综合征的患者，PRS酶活性是：

• 在红细胞中完全缺乏因为PRS-I是唯一亚型形式 [de Brouwer et al 2007];
• 在纤维母细胞活性显著低于正常[de Brouwer et al 2007].

检测策略

确诊先证者诊断的策略

• 推测性结论
  • 血清尿酸浓度低于平均水平
  • 尿中嘌呤分析缺乏或低次黄嘌呤
• 确诊诊断
  • PRPS1序列分析致病性变异的确定
  • 红细胞PRS酶活性的缺乏

在家庭中高风险亲属的携带者检测优先于致病性变异的确诊。

注:(1)携带者是这种X连锁疾病的杂合子，可能会出现与该疾病相关的临床表现,最明显的是迟发性(年龄>20岁)的听力损害。(2)女性携带者的确诊要求要么：(a)家庭中致病性变异的优先诊断；(b)要么通过序列分析进行分子遗传学检测如果受累男性无法进行检测。

高危孕妇进行产前基因诊断和植入前诊断(PGD)要求优先家庭中致病性变异的确诊。

临床描述

Arts综合征的特点是智力障碍、早发性肌张力减退、共济失调、运动发育迟缓、严重的先天性感音神经性听力障碍和进行性的视神经萎缩。 [Arts et al 1993, de Brouwer et al 2007].

出生时这些症状可以表现出各种组合。除视力损害外，所有症状在出生后的头两年都变得明显。视力损害通常在两岁以后变得明显。

迟发性运动神经传导速度和肌电图显示在儿童早期去神经形成，这与提示周围神经病变的发现相一致。

受影响的男性通常有轻度至中度智力障碍;然而，在同时存在视觉和听力损害时,认知能力很难评估。

在报道的有Arts综合征的两个荷兰家庭的15名男孩中，有12名死于在6岁前死于感染，尤其是上呼吸道感染。在感染期间，缓慢进展性的肌无力被肌肉力量的急性恶化所中断,这可能导致呼吸衰竭，需要机械通气。

女性携带者可以表现孤立的和/或更轻微的临床表现，最明显的是迟发性(年龄>20岁)听力损害;然而,共济失调、肌张力减退和反射亢进也有过报道。 [Arts et al 1993].

其他

核磁共振显示无可识别的异常，例如脑白质的减少,它是脱髓鞘的象征。 [de Brouwer et al 2007].

来自原先荷兰家庭患有Arts综合征的一个5岁男孩的腓肠神经活检显示有髓神经的缺失,但没有脱髓鞘或轴突变性的迹象[Arts et al 1993]。一名来自澳大利亚家庭的两岁男孩的腓肠神经活检显示，他下肢深肌腱反射的缺失和神经传导研究提示周围神经病变,轻度副结段脱髓鞘提示周围神经病变 [de Brouwer et al 2007]。

对一个5岁半时死亡的小孩的尸检显示，脊髓后柱中髓鞘轴突完全缺失,尽管它们的数量和外形在其他神经束中正常[Arts et al 1993]。许多背根神经表现出与后柱相同的异常。脑干、大脑和小脑的白质和灰质未见异。

遗传-表型相关性

电脑辅助的分子模型显示致病性变异导致了Arts综合征，CMTX5干扰了PRS-I 的ATP结合位点。

致病性变异导致PRS超活性，这干扰了包含PRS I 酶活性抑制的一个或两个变构位点。

致病性变异导致DFNX1 非综合性听力丧失和耳聋(DFN2)要么干扰PRS I 的局部稳定，要么适度影响三聚体界面的相互作用。

外显率

男性外显率100%。

发病率

全世界有Arts综合征的两个家族被确诊。 [de Brouwer et al 2007].

初步诊断后的评估

推荐以下评估手段来确立Arts综合征个体的疾病状况:

• 肌张力减退、共济失调、有无肌腱反射的神经学评估
• 听力测量看听力是否丧失
• 视力检查看是否有视神经萎缩
• 智力障碍的评估
• 其他可能受累的个体和女性携带者的家族家系分析

对症处理

智力障碍. 应根据患者的需要对认知能力的评估，提供个性化的教育支持方案。

感音神经性耳聋. 参考耳聋与遗传性耳聋概述和管理。两个受累的澳大利亚男性的人工耳蜗植入有助于改善沟通能力。S

视神经萎缩。 没有可行的治疗方法。

共济失调。 参考遗传性耳聋的管理。

继发并发症的预防

由于Arts综合征男性免疫系统损害，有如下建议：

• 每年接种流感疫苗
• 常规预防其他的常见儿童感染(如麻疹、腮腺炎)

监测

认知障碍似乎不会进展，但建议反复进行神经心理学评估以帮助指导教育支持方案。

尽管感音神经性耳聋似乎是静止的(虽然非常严重)，但建议定期进行听力评估,以便优化教育方案。

视力损害似乎是进展性的；因此，建议由眼科医生进行定期评估。

亲属风险的评估

携带PRPS1致病性变异的特定家庭中应该评估女性携带者的风险，因为携带者的临床表现可能只有在年龄较大时才能被发现。

见遗传咨询中有关风险的评估。

还在调研阶段的治疗方法

饮食中添加S-腺苷甲硫氨酸(SAM)补充剂理论上可以通过提供一种不依赖PRPP的口服嘌呤核苷酸前体来减轻Arts综合征的一些症状。此外，SAM是已知能通过血脑屏障的。据报道HPRT缺乏的成年人在神经学上可以从SAM治疗中获益,而没有不良副作用。 [Glick 2006].

对患有Arts综合征的澳大利亚两兄弟(在2010年时分别是14和13岁)进行的临床实验正在进行一个开放式的追踪[J Christodoulou等人，未发表数据;道德及药物委员会批准,澳大利亚悉尼威斯米儿童医院。目前设定口服SAM补充剂量为30毫克/每公斤/每天。基于住院次数的降低和夜间BIPAP需求的稳定，这两兄弟似乎从这种治疗中获得了极大的好处；然而，他们的视力有轻微的下降。

来自Arts综合征家族的轻型受累携带者的女性也可以从饮食中添加SAM补充剂中获益，但这还有待检测。

可通过搜索ClinicalTrials.gov获取各种疾病表型的临床试验的信息。

遗传方式

Arts综合征是X连锁遗传方式。

家属的风险

男性先证者的父母

• 在一个家庭中有超过一个受累的个体，那么受影响男性的母亲是一定是肯定携带者。
  • 为携带者的母亲可能有一个致病性变异或她可能从母亲或父亲遗传了致病性变异。
• 受累男性的父亲没有疾病或致病性变异。
• 当一个受累的男性是唯一个在家庭中受影响的个体，需要考虑有关她母亲是携带者情况的几种可能性：
  • 他有PRPS1的致病性变异而他的母亲不是携带者。从头致病性变异的频率不可知。
  • 他的母亲有PRPS1的从头致病性变异或胚系变异(存在于她怀孕的时候，因此存在于她身体的每一个细胞里)；或胚系嵌合(只存在于她的生殖细胞中)。
  • 她的母亲有一个遗传自孕产妇祖先致病性变异。

女性先证者的父母

• 如果先证者是女性而且家系分析提示她是唯一受累的家庭成员，为父母双方提供分子遗传学检测来决定家庭成员的风险是合理的。
• 如果先证者的父亲没有症状，那他在身体一些细胞里(体细胞突变或胚系嵌合)可能但不绝对有致病性变异。如果她的父亲没有症状而且没有改变基因的体细胞突变或生殖细胞嵌合，先证者致病性突变的起源的可能的遗传解释和没有家族史的男性先证者一样。

先证者的同胞

• 同胞的风险取决于父母的遗传状态。
  • 如果母亲有PRPS1致病性变异，那么每次怀孕传递变异的几率为50%。遗传了致病性变异的男性同胞回受累；遗传了致病性变异的女性同胞将会成为携带者而且可能轻度受影响。
  • 如果女性先证者的父亲受累，所有的女性同胞将会遗传致病性变异而且可能轻度受累。男性同胞不会遗传致病性变异。
• 当父母在临床上未受影响时，先证者同胞的风险似乎很低但比普通人高些。
  • 如果致病性变异在先证者的双亲中不能通过DNA检测到，两种可能的解释是父亲或母亲是胚系嵌合或先证者有从头致病性变异。
  • 尽管没有胚系嵌合报道的实例，它仍然是有可能的。

男性先证者的后代。患有Arts综合征的男性不能生育。

女性先证者的后代。携带PRPS1致病性变异的女性把基因传递给每个孩子的几率为50%；遗传了基因的儿子将会受累；女儿有一系列可能的表型描述。

先证者的其他家庭成员。如果先证者的双亲之一也有致病性变异，他或她的女性家庭成员可能有是携带者的风险(无症状表现或有症状表现)，而他或她的男性家庭成员可能受累的风险取决于他们与先证者的性别和遗传关系。

携带者检测

如果在一个家庭中致病性变异已经被鉴定，携带者检测是必要的。

遗传咨询的相关问题

生育规划

• 在怀孕前确定遗传风险的最佳时间、阐明携带者的状态和讨论产前检查可能性。
• 为受累的、是携带者的或有成为携带者风险的年轻人提供遗传咨询(包括讨论后代的潜在风险和生殖选择)是合适的。

DNA库是供将来可能使用的DNA(通常从白细胞中提取)的仓库.因为可能在将来人们对基因、等位变异和疾病的检测方法和理解会有提升，存储受累个体的DNA库应该给予考虑。

产前检查和胚胎植入前遗传学诊断

一旦PRPS1致病性变异在受累家庭成员中被证实，需要对风险增加的孕妇进行产前诊断和对Arts综合征进行植入前遗传学诊断。

参考文献

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推荐阅读

• Dalbeth N, Merriman T. Hyperuricemia and gout. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio AB, eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (OMMBID). Chap 106. New York: McGraw-Hill. Available online. 2013.

致谢

作者感谢荷兰和澳大利亚患者家属多年来提供用于生化和分子分析的样本。

更新历史

• 29 March 2011 (cd) Revision: edits to Differential Diagnosis
• 4 January 2011 (cd) Revision: changes to therapies under investigation
• 18 November 2010 (me) Comprehensive update posted live
• 21 October 2008 (me) Review posted live
• 3 June 2008 (apmb) Original submission