【初稿】 Shwachman-Diamond Syndrome

Shwachman-Diamond Syndrome

Shwachman-Diamond 综合征
英文原文链接

, MD
Assistant Professor of Pediatrics, Division of Blood and Marrow Transplantation and Immune Deficiency
The Cancer and Blood Diseases Institute
Cincinnati Children’s Hospital Medical Center
Cincinnati, Ohio

翻译者：王萍,金润铭

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2019-10-30 02:04:23.

简介

临床特征
Shwachman-Diamond综合征（SDS）的特征是胰腺外分泌功能障碍，吸收不良，营养不良和生长障碍;单系或多系血细胞减少的血液学异常， 对骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓细胞白血病（AML）的易感性; 骨骼异常。在几乎所有 儿童中，通常在SDS确诊之前，持续性或间歇性中性粒细胞减少症是常见的发现，身材矮小和反复感染很常见。

诊断/检测

SDS的诊断是在胰腺功能障碍和骨髓功能障碍的典型临床发现，和/或通过鉴定DNAJC21，EFL1或SBDS中的双等位基因致病变异或SRP54中的杂合致病变异的先证者中建立的。

管理
临床的治疗：建议由多学科团队进行。胰腺外分泌功能不全用口服胰酶和脂溶性维生素补充剂治疗。血液和/或血小板输注可考虑用于双系或三系血细胞减少相关的贫血和/或血小板减少症。如果反复性感染严重且绝对中性粒细胞计数持续500 / mm3或更低，则可考虑用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）进行治疗。应考虑造血干细胞移植（HSCT）治疗严重的全血细胞减少症，MDS或AML。

预防并发症：应采取积极的口腔卫生措施，以促进口腔健康。考虑使用预防性抗生素和G-CSF来降低复杂牙科手术或整形外科手术中的感染风险。

监测：至少每三到六个月完成一次血液计数;每六个月评估一次发育，生长和营养状况。在基本检查后，如果观察到骨髓改变，则每隔一至三年或更频繁地重复骨髓检查。在最快速生长阶段监测髋关节和膝关节X线的骨科并发症。在青春期之前，青春期以及之后根据患者检查发现进行骨密度测定。对6-8岁，11-13岁和15-17岁的儿童进行神经心理学筛查。

应避免的因素/情况：应谨慎考虑长期使用细胞因子和造血生长因子（如G-CSF）。标准HSCT预处理方案中使用的一些药物（例如环磷酰胺和白消安）可能不适合，因为可能存在心脏毒性;较温和的预处理方案在小型研究中显示出有希望的结果。

遗传咨询  SDS以常染色体隐性遗传（最常见）或常染色体显性遗传方式遗传。

  • 常染色体隐性SDS    由DNAJC21，EFL1或SBDS中的致病变异引起的SDS以。 患有常染色体隐性SDS的儿童的大多数父母是杂合子（一种的携带者）; 然而，已经报道了新发致病变异。 当父母双方都被认为是携带者时，先证者的同胞有25％的机会受到影响，有50％的机会成为不受影响的携带者，25％的可能性不受影响而不是携带者。 如果已知家族中的两种致病变异，则可以对有风险的亲属进行携带检测。
  • 常染色体显性SDS   由SRP54中的致病变异引起的SDS以 方式遗传; 迄今报告的大多数此类受影响的个体是由新发的SRP54致病变异引起的。
如果已知家族中的SBDS致病变异，则可以对风险亲属进行携带者检测，并对风险妊娠进行产前检测。

诊断

疑诊发现

对于具有以下部分或全部临床发现的个体，应怀疑Shwachman-Diamond综合征（SDS）：

胰腺外分泌功能障碍   有下列任何一项即提示：

  • 调整到年龄标准后，低血清浓度的消化酶胰岛异淀粉酶和阳离子胰蛋白酶原，
  • 低水平的粪便弹性蛋白酶
  • 支持点包括：
  1.  异常的72小时粪便脂肪平衡（排除肠粘膜疾病或胆汁淤积性肝病）
  2.  胰腺脂肪瘤的影像学证据
  3.  脂溶性维生素（A，D，E，K）水平降低 

*注意：胰腺外分泌功能障碍在儿童时期可能难以检测，因为胰腺酶的产生在儿童时期变化较大， 需要调正酶水平才能满足诊断标准

[Schibli et al 2006]. 另外:

  • 对于年龄小于3岁的儿童，血清胰岛异戊糖酶浓度不可靠[Ip et al 2002].

  • 在儿童早期，大约50％的SDS儿童血清阳离子胰蛋白酶原浓度增加至正常胰腺水平 [Durie & Rommens 2004].

骨髓功能障碍引起的血液学异常包括以下一项或多项：

  • 低增生性血细胞减少症，持续或间歇性抑制至少一系（≥3个月内≥2次测量）：
  1. 中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数<1,500 / 立方毫米 ）；
  2. 血小板减少症（血小板计数<150,000 / 立方毫米）；
  3. 贫血（血红蛋白浓度低于年龄的正常范围）；
  • 全血细胞减少，三系血细胞减少伴持续性中性粒细胞减少，血小板减少和贫血；
  • 骨髓检查可能会发现以下情况：
  1. 不同程度的低增生性和相应年龄段的骨髓脂肪浸润，表明骨髓衰竭和紊乱的造血功能；
  2. 再生障碍性贫血和/或骨髓增生异常，有或没有异常的 的发现。当存在细胞遗传学异常时， 可能有20q11缺失，单体性7号染色体，等臂7号染色体或骨髓衰竭综合征中见到的其他染色体变化；
  3. 白血病，特别是急性髓性白血病； 

其他主要支持诊断的特征 [Myers et al 2014]:

  • 身材矮小
  • 骨骼异常，最常见的是软骨发育不良或胸部营养不良
  • 肝肿大伴有或不伴有血清氨基转移酶水平升高
  • 先天性异常
  • 家族史符合 方式

确诊

SDS的诊断建立在先证者胰腺功能障碍和骨髓衰竭的典型临床发现和/或DNAJC21，EFL1或SBDS中的双等位致病变异的鉴定，或通过分子遗传学检测鉴定SRP54中的杂合致病变异（见Table 1）。

注意：虽然SDS的诊断经典依赖于胰腺外分泌功能障碍和单系或多系血细胞减少的骨髓衰竭的证据[, , ]， 基于北美 SDS Registry（SDS登记处）报告显示，37名具有基因证实SDS的个体中几乎有一半没有这种典型的表现组合 []，表明SDS的表型谱比以前认为的更广泛，导致诊断时诊断不足仅就临床发现而言。  发现支持中性粒细胞减少症患者SDS诊断的特征包括骨髓异常（低细胞性，发育不良和克隆  缺失20q11），以及先天异常的存在和家族史SDS的常染色体隐性遗传。

分子遗传测试方法可以包括基因靶向测试（同时或连续单基因测试，多基因套餐）和综合基因组测试（外显子组测序，外显子组阵列，基因组测序）的组合，这取决于表型。

基因靶向测试需要临床医生确定可能涉及哪些基因，而基因组测试则不然。由于SDS的表型范围很广，在疑诊情况下建议使用基因靶向检测（参见Option 1）来诊断具有独特发现的个体 ，而未考虑SDS诊断的患者更可能是使用基因组测试进行诊断（见Option 2）。

Option 1

当表型和实验室研究结果提示SDS的诊断时，molecular genetic testing（分子遗传测试方法）可包括同时或连续单基因测试或使用 multigene panel（多基因套餐）。

同时或连续单基因测试 如果可行，建议同时测试所有已知与SDS相关的基因（见Table 1），序列分析检测小的基因内缺失/插入和, , and splice site （错义，无义和剪接位点变异）;通常，外显子或全基因缺失/重复无法检测到。

首先进行序列分析，如果仅发现一种或没有致病变异，则进行-targeted （基因靶向缺失/重复分析）以检测基因内缺失或重复。

或者，可以从SBDS开始进行连续单基因测试，SBDS是最常与SDS相关的基因。如果SBDS的测试是阴性的，则可以以任何顺序测试其他三个基因。

注意：由于存在高度同源的假基因SBDSP，SBDS的分析变得复杂。活性SBDS中的常见致病变异来自与假基因的 recombination重组和gene conversion（基因转化，参见Molecular Genetics）

可以首先对源自SBDS的外显子2中三种常见SBDS致病变异进行分析：

SBDS的靶向检测在90％患者中检测到至少一种致病变异，并且在约62％具有与SBDS相关的SDS的患者中检测到两种致病变异[]。

注意：因为复杂的c.[183_184delinsCT; 258 + 2T> C]等位基因通过基因转换事件发生，需要进行产前检测确定。

  • 顺式配置 （例如c.[183_184delinsCT; 258 + 2T> C]在同一上）或者
  • 顺式反式异构 (例如, c.183_184delinsCT   and c.258+2T>C 在另一等位基因上)

多基因套餐  包含DNAJC21，EFL1，SBDS，SRP54和其他感兴趣基因的（参见Differential Diagnosis）最有可能以最合理的成本确定病症的遗传原因，同时避免不能解释表型的变异出现。注意：（1）套餐中包含的基因和每种基因测试的灵敏度因实验室而异，并且可能随时间而变化； （2）一些多基因套餐可能包括与本GeneReview中讨论的病症无关的基因；（3）在一些实验室中，套餐选项可包括商品化实验室设计定制的和/或临床医生指定的基于表型的基因外显子分析；（4）套餐使用的方法可包括, deletion/duplication analysis（序列分析，缺失/重复分析）和/或其他基于非测序的测试。对于这种疾病，建议使用包括缺失/重复分析的多基因套餐（见Table 1）。

注意：由于存在高度同源的假基因SBDSP，SBDS的分析变得复杂。SBDS中的常见致病变异来自与假基因的重组和基因转化（参见Molecular Genetics）。虽然可以检测到其他基因中的致病变异，但未专门设计用于SDS或外显子组分析的多基因套餐可能无法检测到常见的SDBS致病变异。

有关多基因套餐的介绍，请单击here。 有关临床基因测试的更多详细信息，请点击 here。

选择 2
当个体具有非典型SDS表型特征而需要排除SDS的诊断时，全基因组测试（其不需要临床医生确定涉及哪些基因）是最佳选择。 外显子组测序是最常用的; 也是可以的。

注意：由于存在高度同源的假基因SBDSP，SBDS的分析变得复杂。 SBDS中的常见致病变异来自与假基因的重组和基因转化（参见Molecular Genetics）。 虽然可以检测到其他基因中的致病变异，但外显子分析可能无法检测到常见的SDBS致病变异。
外显子微阵列  如果 外显子测序不能确定诊断 ，则可以考虑外显子微阵列（当临床可用时）。

有关全面基因组测试的介绍，请单击 here。 有关进行临床基因组检测的更多详细信息，请点击 here。 

Table 1

Shwachman-Diamond综合征分子遗传学检验 

基因 1, 2基因致病变异在SDS占比 致病变异比例 3 测试方法
测序 4基因靶向 缺失/扩增分析 5
EFL1<1%6/6 6Unknown 7
DNAJC21<1%3/4 81/4 8
SBDS~92%>90% 9<2% 10
SRP54<1%3/3 11Unknown 7
Unknown 12<10%NA
1.

基因按阿拉伯数字排列。

2.

染色体定位和蛋白质信息见 Table A. Genes and Databases

3.

有关在该基因中检测到的等位基因变异的信息见 Molecular Genetics

4.

序列分析检测分为良性，可能是良性，具有不确定的意义，可能是致病性或致病性的变异。 致病变异可包括小的基因内缺失/插入和错义，无义和剪接位点变异; 通常，无法检测到外显子或全基因缺失/重复。 对于序列分析结果解释中需要考虑的问题. 对于序列分析结果解释时要考虑的问题点击 here.

5.

基因靶向删除/重复分析检测基因内缺失或重复。 使用的方法可以包括：定量PCR，长程PCR和多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和设计用于检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。 SBDSP的存在使检测设计变得复杂。

6.
7.

没有关于基因靶向删除/重复分析检测率的数据.

8.
9.

罕见致病变异，例如c.297_300delAAGA，也可能是SBDSP基因转化的结果 [Carvalho et al 2014; J Rommens, personal communication].

10.

罕见的整个外显子缺失[Costa et al 2007], 已经观察到外显子2和侧翼内含子的延长转换，或涉及外显子2的基因重排.

11.
12.

部分 （<10％）具有明确SDS临床的人似乎没有任何已知基因的致病变异，这表明另一个基因的致病变异也可能是致病的 。

临床特征

临床表现

Shwachman-Diamond综合征（SDS）的临床表现具多样性特点，随患者而异，即使是同胞 [Ginzberg et al 1999]. 早期的研究表明，在所有患者中观察到胃肠道和血液学障碍[Cipolli et al 1999, Ginzberg et al 1999];但随着的广泛应用，这种观念受到了挑战（见 Diagnosis) [Myers et al 2014].

患者新生儿期一般无SDS的表现; 疾病早期的表现包括急性危及生命的感染，严重的骨髓衰竭，再生障碍性贫血 [Kuijpers et al 2005], 肋骨异常限制引起的胸部营养不良，以及严重的脊椎关节发育不良[Nishimura et al 2007].

更常见的是，SDS在婴儿期呈现出生长发育障碍和继发于胰腺外分泌功能障碍的生长不良。

胰腺外分泌功能障碍 是胰腺腺泡细胞严重耗尽引起的SDS的典型特征，大多数功能障碍在出生后的第一年内确定，通常在前六个月内。表现形式差异很大，从无症状到严重功能障碍：营养物质吸收不良，脂肪泻和生长发育迟滞。

目前原因不明，许多患者的表现随着年龄的增长而逐渐消退，即使酶分泌仍然不足，仍有50％的人能够在4岁时脂肪正常吸收，从而停止补充胰酶[Mack et al 1996].

与对照组相比，SDS患者表现胰腺腺泡功能障碍 [Stormon et al 2010].在对有症状的SDS患者的胃肠粘膜活检组织学的研究中，Shah et al [2010] 发现十二指肠炎症的发生率超过50％，这表明他们可能存在肠道病变。

胰腺组织病理学显示很少的腺泡细胞和广泛的脂肪浸润。超声或CT的胰腺成像大小可能显示小于同龄人。在已经鉴定出SBDS致病变异的SDS的系列病例中，MRI显示胰腺被脂肪浸润但仍有导管和胰岛组织[Toiviainen-Salo et al 2008b]. 正常影像学并不能排除SDS的诊断，因为这些异常发现可能会随着时间的推移而出现 [Myers et al 2014].

血液学异常. 中性粒细胞减少和中性粒细胞趋化性受损可能是幼儿反复感染的最关键因素 [Dror & Freedman 2002, Stepanovic et al 2004, Kuijpers et al 2005]. 急性和深部组织感染可能危及生命，特别是在幼儿中[Cipolli 2001, Grinspan & Pikora 2005].在诊断SDS之前，几乎所有（88％～100％）受累儿童都会首先发现持续性或间歇性中性粒细胞减少症[Ginzberg et al 1999].

尽管大多数SDS患者也可见贫血和血小板减少症，但这些发现可能是间歇性的或临床上无症状的。伴有全血细胞减少症的严重再生障碍性贫血发生在一部分个体中。法国严重慢性中性粒细胞减少症登记处发现，102名SDS患者中有41人（40％）有明显的血液学表现，包括间歇性严重血细胞减少症和21例持续性严重血细胞减少症（9例为恶性，9例为非恶性，3例从非恶性进展到恶性）[Donadieu et al 2012].

骨髓增生异常（MDS）或进展到白血病的风险 - 通常是急性髓性白血病（AML） - 这点在SDS患者中具有重要意义;然而，数据仍然有限，相关报道因MDS的判定和研究组年龄而异。

  • 一项为期25年的调查显示，21名SDS患者中有7人患有骨髓增生异常综合征;这7位患者中的5位发展为AML[Smith et al 1996].
  • 在法国登记的55名患有SDS的个体中，在20年和30年时转化为MDS / AML的转化率分别为18.8％和36.1％[Donadieu et al 2012].
  • 据严重先天性中性粒细胞减少症国际登记处（SCNIR）的报告，在10年内，37名SDS患者的总MDS / AML发病率为8.1％，相当于每年1％的MDS或AML进展率 [Dale et al 2006, Rosenberg et al 2006].
  • 加拿大遗传性骨髓衰竭研究（CIBMFS）报道，34名SDS患者的累积转化率为18％[Hashmi et al 2011].

值得注意的是，上述发现与以色列（3个人）[]和NIH（17个人）[] 登记处的其他近期报告形成对比，其中没有人患MDS / AML。鉴于样本量小，结论仍然困难;然而，这些差异可能归因于队列年龄[]。
涉及发育异常或AML的恶性转化的风险被认为是终生的，AML通常与不良结果相关 [].迄今为止，报告的AML以外的恶性肿瘤很少见;它们包括  双侧乳腺癌病例报告[],，皮肤纤维肉瘤[]和CNS淋巴瘤[].

众所周知，在没有MDS或AML诊断的情况下，具有SDS的个体可以发展某些特征性克隆变化，例如缺失（20）（q11）和等臂（7）（q10）。有人提出，这些变化可能会随着时间的推移而持续和波动，而没有进展为MDS / AML的高风险[Cunningham et al 2002, Crescenzi et al 2009, Maserati et al 2009].

成长.营养充足，补充胰酶的儿童生长速度，体重及身高正常;但大约50％的SDS患儿身高和体重低于第三百分位[Durie & Rommens 2004].

特征性骨骼变化 几乎存在于所有经分子确诊的个体中[Mäkitie et al 2004];  骨骼表现因个体和时间而异。在一些个体中，骨骼异常可能是亚临床的。

Mäkitie et al [2004]等的横向和纵向数据揭示了以下内容：

  • 二级骨化中心出现延迟，导致骨龄似乎延迟
  • 儿童早期干骺端的程度不等的扩大和不规则（即干骺端软骨发育不良），随后生长板逐渐增厚和不规则
  • 广泛性骨质减少

值得注意的是，随着年龄的增长，骨骺成熟缺陷趋于正常化，干骺端的变化随着年龄的增长而进展（恶化）[Mäkitie et al 2004].

进一步的骨骼发现可能包括肋骨和关节异常，后者可能由不对称生长引起，严重者需手术干预。

此外，据报道，低转换率的骨质疏松症是SDS的一个特征。Toiviainen-Salo et al [2007] 报道了11例经遗传证实的SDS患者中的10例骨质异常，包括Z-评分降低的骨矿物质密度。有三例椎体压缩性骨折报道。维生素D和K缺乏在六个人身上发生，均对骨骼健康有害。

肝肿大 和肝功能障碍伴有血清转氨酶升高可以在幼儿中观察到 ，但是在5岁之前趋于消退[Toiviainen-Salo et al 2007].在肝脏活组织检查中轻度组织学变化，虽然它们似乎不会恶化，已经注意到骨髓移植后老年人肝脏并发症发生[Ritchie et al 2002].

认知/心理. 在比较了32名患有SDS的儿童，年龄和性别匹配的患有囊性纤维化的儿童，同胞对照的神经心理学功能后，SDS患者也被认为具有认知和/或行为障碍以及结构性脑变化[Kent et al 1990, Cipolli et al 1999, Ginzberg et al 1999, Toiviainen-Salo et al 2008a, Perobelli et al 2012, Booij et al 2013]. Kerr et al [2010] ，在许多测试中，与对照组对比，SDS患者显示多方面的严重受损。 

约有20％的SDS儿童在至少一个方面表现出智力残疾，感知推理是最. 他们也比一般人群更可能诊断为普遍性发育障碍（6％：0.6％）。 SDS和他们的兄弟姐妹患儿的注意力缺陷也比患有囊性纤维化的儿童更常见。

其他可能的发现

  • 鱼鳞病和湿疹病变
  • 口腔疾病，包括牙齿发育迟缓，原发牙和恒牙龋齿增加，以及复发性口腔溃疡[Ho et al 2007]
  • 内分泌功能障碍[Myers et al 2013b]
  • 免疫功能障碍 [Dror et al 2001]
  • 先天性异常包括：心脏，胃肠道，神经系统，泌尿道/肾脏或眼睛和耳朵异常[Myers et al 2014]

 基因型 - 表型相关性

目前没有SBDS致病变异与表型相关性的研究结果 [Mäkitie et al 2004, Kawakami et al 2005, Kuijpers et al 2005],这一发现与同胞之间观察到的表型多样性一致[Ginzberg et al 1999].

命名法
SDS以前被称为：

  • Shwachman综合症
  • 先天性胰腺脂肪瘤
  • Shwachman-Bodian综合症

流行病学
据估计，SDS发生率为77,000：1  ，基于观察到它在北美大约是囊性纤维化的1/20左右 [Goobie et al 2001].

SDS发生在不同的群体中，包括欧洲，印度，土著（北美），中国，日本和非洲血统的人群。

  










遗传相关（等位）疾病

除了在本GeneReview中讨论的表型之外，没有其他的表型与SBDS的突变相关。

注意：

虽然有人提出携带一个良性SBDS等位基因和一个致病性SBDS的携带者（杂合子）的再生障碍性贫血风险可能高于平均水平[Calado et al 2007],但本研究的方法学可能存在以下问题 ： ：

  • 似乎没有考虑成为SBDS （1/139）的背景风险。
  • 没有明确描述对患有再生障碍性贫血的个体进行 的标准。
  • 在超过200个SDS家族的SBDS杂合子（即携带者）中未观察到再生障碍性贫血[J Rommens，未发表;北美SDS登记处;作者，未发表]。
  • 从77名患有急性髓细胞白血病（AML）的人的骨髓样品中获得的DNA的序列分析未显示任何SBDS致病变异[Majeed et al 2005]. 随后在160名患有AML的儿童的较大队列中，SBDS突变与健康献血者对照有相似的频率存在，并且未发现 或突变 [Aalbers et al 2013].

鉴别诊断

儿童时期的Shwachman-Diamond 综合征 (SDS) (例如生长迟缓和间断的粒细胞减少 ) 可以由很多疾病导致 (见 Table 2).

需与Shwachman-Diamond 综合征鉴别的疾病有 

疾病 /
临床		基因(s)遗传方式临床表现 / 内容
与SDS共同之处与 SDS鉴别点
Cystic fibrosis (囊性纤维化，CF)CFTRARCF 常表现为上呼吸道感染和胰腺外分泌功能不全   in CF:
  • 汗液氯化物值升高 
  • 无原发性骨髓衰竭 
Johanson-Blizzard 综合征 (JBS)
(OMIM 243800)		UBR1AR胰腺外分泌功能不全In JBS:
  • 异常 & 严重的发育迟缓 
  • 无血液学异常 
严重营养不良不明NA生长停滞In 严重营养不良:
  • 临床有持续的能量和蛋白摄入不足 
  • 排除其他综合征的诊断
  • 无胰腺外分泌功能不良 
Pearson 骨髓-胰腺综合征 (PMPS)
(OMIM 557000)		见脚注1mt胰腺外分泌功能不全  & 骨髓功能障碍In PMPS:
  • 正常的骨髓细胞形态和髓系前体细胞 
  • mtDNA 相邻基因缺失/重复
SPINK1相关严重婴儿外分泌胰腺功能不全  SPINK1AR胰腺外分泌功能不全 无骨髓衰竭或粒细胞减少 
Diamond-Blackfan anemia (DBA)18 genesAD
XL		骨髓衰竭In DBA:
  • 进行性巨红细胞性贫血/网织红细胞减少
  • 正常的骨髓细胞 /特征性前体红细胞减少或缺乏 
  • 无胰腺外分泌功能不全 
Fanconi anemia (范可尼贫血，FA)21 genesAR
AD
XL		骨髓衰竭In FA:
  • 进行性全血细胞减少 /染色体断裂检测阳性
  • 骨髓细胞形态多变 /前体细胞减少
  • 无胰腺外分泌功能不全 
Dyskeratosis congenita (先天性角化不良，DC)11 genesXL
AD
AR		骨髓衰竭In DC:
  • 异常缩短的端粒长度 
  • 骨髓细胞多变 /前体细胞减少
  • 无胰腺外分泌功能不良 
药物或感染性 NANA粒细胞减少由药物或感染引起的粒细胞减少是暂时性的
Kostmann 先天性粒细胞减少 
(OMIM 610738)		HAX1AR粒细胞减少In Kostmann 先天性粒细胞减少:
  • 严重的粒细胞减少 
  • 血液学检查：髓系停滞于早幼粒/髓细胞阶段 /非典型核和细胞质空泡化
ELANE-related neutropenia 3ELANEAD粒细胞减少In ELANE-相关粒细胞减少:
  • 严重的粒细胞减少 / ELANE突变
  • 血液学检查: 仅粒细胞减少
Cartilage-hair hypoplasia (CHH)RMRPAR骨骼发育不全In CHH:
  • 出生短小 /异常的长管骨生长 .脊柱侧凸发生率增加，渐进性青春期生长异常 ，骨骼生长功能障碍（轴向和附肢） I 
  • 胃肠道表现继发于感染并发症（而非SDS中的外分泌胰腺功能不全） 

AD = 常染色体显性遗传; AR = 常染色体隐性遗传; MOI = 遗传方式 (ordered by relative frequency if multiple MOIs); mt = 线粒体; NA = 不明; XL = X-linked

1.

Pearson marrow-pancreas 综合征致病由mtDNA 邻近基因缺失/重复引起  (OMIM 557000).

2.
3.

ELANE-相关粒细胞减少包括循环粒细胞减少和严重先天性粒细胞减少。


处置

初步诊断后的评估
为了确定Shwachman-Diamond综合征（SDS）初步诊断后患者的疾病程度和需求，目前的共识实践通常建议进行以下评估以评估胰腺，肝脏，骨髓和骨骼的状态[Dror et al 2011];目前正在进行更新建议的讨论。

  • 生长评估：身高，体重与年龄的关系
  • 评估营养状况以确定补充胰酶是否必要和/或有效：

             测量脂溶性维生素（维生素A，25-OH-维生素D，维生素E）或其相关代谢物
             

             凝血酶原时间的测量（检测维生素K缺乏症）

  • 评估消化酶阳离子胰蛋白酶原的血清浓度，并且如果观察到充足，则随后通过72小时粪便脂肪平衡研究确认（停止补充酶至少24小时）
  • 通过超声进行胰腺成像
  • 全血细胞计数，白细胞差异和血小板计数，间隔3至6个月（可据临床上需要而更频繁）
  • 在初步评估时进行活组织检查和研究的骨髓检查
  • 骨骼检查至少有臀部和下肢的X光片
  • 临床骨密度测定法
  • 评估血清转氨酶水平
  • 通过神经心理学评估发育里程碑（包括青春期发育）
  • 医学遗传学咨询。


治疗 

需要包括来自以下领域的专家的多学科团队：血液学，胃肠病学，医学遗传学，整形外科，内分泌学，免疫学，牙科，儿童发展，心理学和社会工作[Dror & Freedman 2002, Rothbaum et al 2002, Durie & Rommens 2004, Dror et al 2011, Myers et al 2013a].

外分泌胰腺功能不全可以用常用于治疗囊性纤维化的相同的口服胰酶治疗;剂量应根据胰腺功能和营养状况的常规评估结果而决定。脂肪泻通常在儿童早期消退，但胰酶水平仍然很低;建议进行常规监测（见Surveillance）。

建议补充脂溶性维生素（A，D，E和K）。

血液和/或血小板输注可考虑用于贫血和双系或三系血细胞减少。

血液学异常. 如果反复感染严重且绝对中性粒细胞计数持续500 / mm3 或更低，则可考虑使用预防性抗生素和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。

造血干细胞移植（HSCT）应考虑用于治疗严重的全血细胞减少症，SDS已转化为骨髓增生异常综合征或AML。SDS和AML患者HSCT之前可以 化疗;但很难持续完全缓解，所以必须迅速HSCT。虽然早期的报道表明生存期不佳，低强度的骨髓清除和较新的减少强度的方案已经证明在小群组中改善了预后[Cesaro et al 2005, Vibhakar et al 2005, Sauer et al 2007, Bhatla et al 2008].

注意：除非出现严重的病态造血，骨髓增生异常改变或向白血病转化，否则骨髓异常不必处理.

骨骼异常. SDS的骨骼表现可以从临床无症状到严重症状，并且可以随着时间的推移而发展或进展。由于肋骨限制导致的窒息性胸部发育不良等严重表现将需要特别专科护理，包括儿童肺科和骨科专科医生。其他肋骨和关节严重异常可能需要手术干预，对骨骼发育不良患者而言，需要咨询熟悉SDS的矫形外科医生 。
成长.生长不良和青春期延迟的儿童可以咨询内分泌学家 ，内分泌学家可以与骨科医生共同探讨不对称生长和关节畸形的可能手术治疗方法。

其他

  • 如果临床有指证或在成年早期，应考虑骨密度​​测定.
  • 认知，学习和行为并发症可能是SDS的特征，补救干预被认为是有益的.

预防继发性并发症
建议经常进行牙科检查以监测牙齿发育和口腔健康，以减少口腔溃疡和牙龈炎的发生率。家庭护理应包括积极的牙齿卫生和局部氟化物治疗，以帮助防止牙齿腐烂。

当考虑诸如复杂牙科手术或整形外科手术等干预措施时，预防性抗生素和G-CSF可能特别有用。

 

监控

鉴于SDS的某些特征的间歇特性以及 随时间演变，推荐以下建议[Rothbaum et al 2002, Dror et al 2011, Myers et al 2013a]:

  • 全血细胞计数、白细胞分类和血小板计数至少每三到六个月一次，如果外周血计数正在变化、感染反复发作和患者衰弱则可以更频繁 
  • 从出生到六岁每六个月进行一次生长发育评估 
  • 每六个月评估营养状况并测量血清维生素浓度，以评估胰酶治疗的有效性或需要量
  • 除完成基本监测，每隔一至三年重复一次骨髓检查，如果观察到骨髓功能或细胞改变则需更频繁。
  • 在最快速生长阶段用X线监测髋关节和膝关节的骨科并发症
  • 青春期前，青春期以及此后根据个体发现进行骨密度测定。结合身材和青春期状态的背景下解释结果。
  • 6-8岁，11-13岁和15-17岁儿童的神经心理学筛查

注意：正在进行讨论以更新和维护建议。

 

要避免的药物/情况

鉴于可能导致白血病的潜在风险，长期使用细胞因子和造血生长因子如G-CSF则要警惕 [Rosenberg et al 2006].

由于可能的心脏毒性，标准HSCT预处理方案中使用的一些药物（例如环磷酰胺和白消安）可能不合适[Mitsui et al 2004, Cesaro et al 2005, Vibhakar et al 2005, Sauer et al 2007].

风险亲属的评估
尽可能早地评估的年长和年轻同胞，以确定需要治疗和预防措施中人。这可以防止无症状同胞被用作骨髓移植供体。

如果已知家族中的SBDS致病变异，可以使用来阐明有风险的同胞的遗传状态。

有关为风险亲属提供遗传咨询相关问题，请参阅Genetic Counseling.

怀孕管理
对于有SDS的妇女怀孕，建议进行高危妊娠护理，包括咨询血液学家[Alter et al 1999].

正在试验的治疗
在ClinicalTrials.gov中搜索有关各种疾病和阶段的临床研究信息。注意：这种疾病可能没有临床试验。







遗传咨询

遗传咨询的内容是向患者及其家庭提供该病的性质、遗传方式及其可能造成的影响方面的信息，帮助他们做出基于足够背景知识，以及符合个人情况的决定。 接着几个段落是涉及遗传风险评估， 根据家族史和遗传学检测来确定家庭成员的遗传状态。这一段的目的并不是为了解决所有患者可能面临的个人、文化或伦理问题，或者企图替代遗传学专业人员的咨 询工作。-作者 

遗传方式
Shwachman-Diamond综合征（SDS）以遗传。 没有鉴定出SBDS致病变异的个体的是未知的。

家庭成员的风险
的父母

  

 的同胞

  • 当父母双方都知道是携带者时

          在受孕时， 个体的每个同胞有25％的机会患病，有50％的几率成为无症状的，25％的机会不受影响。

          一旦知道有风险的同胞不受影响，他/她作为SBDS的的风险是2/3。

的后代

的其他家庭成员。先证者父母的每个同胞都有50％的风险成为SBDS的 。 （如果一个变异是新发的，则此风险仅适用于先证者父母的同胞。）

携带者检测
对有风险的亲属进行携带者检测需要事先确定家族中的SBDS致病变异。

相关的遗传咨询问题
有关为早期诊断和治疗目的评估高危亲属的信息，请参阅管理，Evaluation of Relatives at Risk.

家庭计划

  • 确定遗传风险的最佳时间， 状态的明确以及产前检测可行性的讨论是在怀孕前进行的。
  • 向或有携带风险的年轻人提供（包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）是需要的.

DNA库是DNA的存储（通常从白细胞中提取），以备将来使用。因为测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解将来可能会改善，所以应该考虑建立个体的DNA银行.

产前检查
如果已在 家庭成员中鉴定出SBDS致病变异，则可以从提供该测试或的临床实验室获得风险妊娠的产前检测。

对于（如Shwachman-Diamond综合征）不影响智力并提供一些治疗的疾病进行产前检测的要求并不常见。医疗专业人员和家庭内部关于使用产前检查的观点可能存在差异，特别是如果考虑将检测用于终止妊娠而不是早期诊断的情况下。虽然大多数中心会考虑将产前检查的决定由父母作选择，可以对这些问题进行讨论.

胚胎植入前遗传学诊断（PGD） 是已确定SBDS致病变异的家庭的一种选择。

  



信息来源

为了该病患者及其家庭成员的方便，GeneReviews的员工已经选择了下述的针对该病的，或者包括其他GeneReviews疾病的患者支持组织和患者注册组织。GeneReviews不为其他组织提供的信息承担责任。选择这些组织的标准，请点击here获取详细信息。

  • Shwachman-Diamond 综合征意大利协会 
    Via S. Anna 15/A
    Post Office nr. 10025625
    Montecassiano 62010
    Italy
    Email: aiss@iol.it
  • 加拿大Shwachman-Diamond 综合征
    2152 Gatley Road
    Mississauga Ontario L5H 3L9
    Canada
    Phone: 866-462-8907 (toll-free)
    Email: info@shwachman.org
  • Shwachman-Diamond 综合征基金会
    127 Western Avenue
    Sherborn MA 01770
    Phone: 888-825-7373 (toll-free)
    Fax: 888-825-7373 (toll-free)
    Email: info@shwachman-diamond.org
  •  欧洲免疫缺陷登记处
    Dr. Gerhard Kindle
    University Medical Center Freiburg Centre of Chronic Immunodeficiency
    Engesserstr. 4
    79106 Freiburg
    Germany
    Phone: 49-761-270-34450
    Email: esid-registry@uniklinik-freiburg.de
  • 国际遗传性骨髓衰竭队列登记 
    Phone: 800-518-8474
    Email: NCI.IBMFS@westat.com
  • Shwachman-Diamond 综合征登记处
    1107 NE 45th Street
    Suite 345
    Seattle WA 98105
    Phone: 800-726-4463 (toll-free); 206-543-9749
    Fax: 206-543-3668
    Email: bolyard@uw.edu

分子遗传

分子遗传学信息及OMIM表格可能在GeneReview的某些地方有所不同：表格可能包含更多最近信息。—作者able A.

Shwachman-Diamond 综合征: 基因和数据库 

基因染色体定位蛋白基因数据库HGMDClinVar
DNAJC215p13 - .2DnaJ homolog subfamily C member 21
DNAJC21DNAJC21
EFL115q25 - .2Elongation factor-like GTPase 1
EFL1EFL1
SBDS7q11 - .21Ribosome maturation protein SBDSSBDS database
SBDSbase: Mutation registry for Shwachman-Diamond syndrome		SBDSSBDS
SRP5414q13 - .2Signal recognition particle 54 kDa protein
SRP54SRP54

数据从如下标准参考编译而来： 基因来自 HGNC ; 染色体基因座、 基因座名、关键区域、遗传互补群来自 OMIM ；蛋白质来自 UniProt . 对于数据库 (特异性位点, HGMD)的描述链接点击 here.

Table B.

Shwachman-Diamond 综合征OMIM 条目(View All in OMIM)

260400SHWACHMAN-DIAMOND SYNDROME 1; SDS1
604857SIGNAL RECOGNITION PARTICLE, 54-KD; SRP54
607444SBDS GENE; SBDS
617048DNAJ/HSP40 HOMOLOG, SUBFAMILY C, MEMBER 21; DNAJC21
617941SHWACHMAN-DIAMOND SYNDROME 2; SDS2

分子遗传发病机制

Schwachman-Diamond综合征（SDS）由DNAJC21，EFL1，SBDS或SRP54中的致病变异引起。 大多数病例与SBDS有关，SBDS编码 一种在核糖体生物发生中起核心作用的蛋白质。 有趣的是，最近发现DNAJC21，EFL1和SRP54等与与SDS相关的基因都在核糖体生物发生和功能中起作用。

DNAJC21 基因结构.DNAJC21广泛表达，它位于5号染色体的短臂上（5p.13.2）。 包含至少12个外显子，跨度超过25.6 kb。 有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见 Table A 。

致病变异  DNAJC21的序列分析（参与核糖体生物发生）揭示了致病变异p.Lys34Glu和p.Gln174Ter [Dhanraj et al 2017]。

表3

DNAJC21  在GeneReview的致病性变异

DNA 核苷酸改变预期的蛋白质改变参考序列
c.520C>Tp.Gln174TerNM_001012339 - .2
NP_001012339 - .2
c.100A>Gp.Lys34Glu

关于变异分类的注意事项：表中列出的变异由作者提供。 GeneReviews工作人员尚未独立地验证。

关于命名法的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会 (varnomen - .hgvs.org)的标准命名惯例。 有关术语的解释，请参见Quick Referenc 

正常基因产物   DNAJC21编码具有531个氨基酸的普通亚型蛋白质。 酵母同源物的研究支持DNAJC21在核糖体生物发生中的作用。

基因产物异常  酵母DNAJC21同源物Jjj1的缺失导致成熟核糖体水平降低和60S核糖体亚基功能失调 。

EFL1 基因结构.EFL1有13个外显子，位于13q染色体上。 有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见Table A 。

致病变异  EFL1中的纯合致病变异与疾病有关。已报道p.Met882Lys纯合的两位患者和p.Arg1095Gln纯合的四位患者 [Stepensky et al 2017]。


表4

EFL1  在GeneReview讨论的致病性变异

DNA 核苷酸改变预期的蛋白质改变参考序列
c.2645T>Ap.Met882LysNM_024580 - .5
NP_078856 - .4
c.3284G>Ap.Arg1095Gln

关于变异分类的注意事项：表中列出的变异由作者提供。 GeneReviews工作人员尚未独立地验证。

关于命名法的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会 (varnomen - .hgvs.org)的标准命名惯例。 有关术语的解释，请参见Quick Referenc 

正常基因产物  EFL1是SBDS蛋白的配体，参与成熟核糖体的形成。 ELF1与60S核糖体亚基相互作用以防止核中核糖体亚基的过早成熟。

异常基因产物  EFL1中的致病变异不会破坏蛋白质折叠，而是阻止蛋白质从60S亚基释放，导致核糖体具有异常的翻译能力。

SBDS  基因结构  SBDS有5个外显子，跨度<9 kb。该基因的显著特征是其在染色体7q上的近端着丝粒位置和在305kb片段内出现的重复和倒置，5.8兆碱基（Mb）距离[Boocock et al 2003]。有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参阅Table A 。

良性变异  一些良性变异反映了假基因SBDSP的序列，表明它们可能是由基因和假基因之间的基因转换事件引起的。

致病变种  在SDS患者中发现的异常导致过早截短蛋白质，剪接畸变和错义变异。

超过90％的Shwachman-Diamond综合征（SDS）患者中至少有一个等位基因在外显子2中具有致病变异，其显然是通过基因转换产生的，即一小部分功能基因SBDS被替换为从高度同源的非功能性假基因SBDSP复制的片段。结果，该片段的SBDS具有序列变异（典型的假基因），其使正常SBDS基因表达和/或正常蛋白质的翻译失活。

三种最常见的由基因转换产生的致病等位基因如下，占200多个家族中致病等位基因的76％以上[J Rommens，未发表]：

  •  c.183_184delinsCT
  • c.258+2T>C
  • c.[183_184delinsCT; 258+2T>C], 2个致病变异在同一等位基因上

在SBDS的五个外显子中鉴定的近100种新的序列变异与功能丧失改变一致[Boocock et al 2003, Nicolis et al 2005, Maserati et al 2006, Taneichi et al 2006]。 在多个显然不相关的家族中发现了七个（见Table 5）。

迄今报道的一例病例具有罕见致病变异的患者是具有三种常见假基因衍生致病变异之一的复合杂合子。 另一个特例在外显子3和外显子4中具有两种罕见的错义变异 [Erdos et al 2006].


表5

在GeneReview的SBDS致病性变异

DNA 核苷酸改变
(Alias 1)		预期的蛋白质改变参考序列
c.119delGp.Ser41AlafsTer18NM_016038 - .2
NP_057122 - .2
c.183_184delinsCT 2
(c.183TA>CT)		p.Lys62Ter
c.[183_184delinsCT; 258+2T>C] 2p.Lys62Ter
c.258+1G>C--
c.258+2T>C 2p.Cys84TyrfsTer4
c.297_300delAAGA 2p.Glu9AspfsTer20
c.377G>Cp.Arg126Thr
c.505C>Tp.Arg169Cys
c.624+1G>C--
c.652C>Tp.Arg218Ter

关于变异分类的注意事项：表中列出的变异由作者提供。 GeneReviews工作人员尚未独立地验证。

关于命名法的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会 (varnomen - .hgvs.org)的标准命名惯例。 有关术语的解释，请参见Quick Reference



1.

变异名称不符合当前的命名约定

2.

可能为假基因SBDSP

正常基因产物.BDS编码250个氨基酸的高度保守蛋白质，几乎发生在所有动物，植物和古细菌中 [Boocock et al 2003]。古细菌直向同源物的结构分析表明SBDS蛋白含有三个结构域[Savchenko et al 2005, Shammas et al 2005]。

SBDS蛋白在RNA代谢和核糖体生物活动中起作用。研究表明SBDS蛋白与大60S核糖体亚基结合，以及与多种核糖体蛋白结合[Ganapathi et al 2007, Ball et al 2009]。酵母同源物的遗传研究也支持SBDS蛋白在60S核糖体亚基生物发生和翻译活性中的作用Menne et al 2007]。最近研究SBDS与GTP酶延伸因子样1（ELF1）相互作用的[Finch et al 2011] 模型揭示：SBDS通过激活80S核糖体启动40S和60S亚基的连接以进行翻译活性。

除了在核糖体核糖体生物活动中起作用外，SBDS蛋白还涉及线粒体功能。减少SBDS的表达会降低线粒体膜电位并增加活性氧的产生，这可能是导致SDS产生病理生理的基础[Henson et al 2013]

异常基因产物  在SDS患者中鉴定的致病变异导致过早截短蛋白，剪接畸变和错义改变。这些致病变异导致SBDS蛋白功能的丧失。 尽管无效等位基因c.183_184delinsCT（p.Lys62Ter）相对常见，但尚未报道纯合子。 这与小鼠模型的观察结果一致， 两个Sbds等位基因的完全丧失有致死性后果[Zhang et al 2006]。 因此预测SBDS蛋白的活性是发育发生所必需的。

SRP54 基因结构.SRP54位于染色体14q上，含有14个外显子。 有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见Table A 。

致病变异 新生致病变异p.Thr115Ala，p.Thr117del和p.Gly226Glu已在SDS表型的患者中发现[Carapito et al 2017]已经描述了。


表6

在GeneReview的SRP54 致病性变异

DNA 核苷酸改变预期的蛋白质改变参考序列
c.677G>Ap.Gly226GluNM_003136 - .3
NP_003127 - .1
c.343A>Gp.Thr115Ala
c.349_351delACAp.Thr117del

关于变异分类的注意事项：表中列出的变异由作者提供。 GeneReviews工作人员尚未独立地验证。

关于命名法的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会 (varnomen - .hgvs.org)的标准命名惯例。 有关术语的解释，请参见Quick Referenc

正常基因产物  SRP54参与蛋白质翻译。 它是由六种多肽（SRP9，SRP14，SRP19，SRP54，SRP68和SRP72）组成的单个RNA分子的一部分。 SRP54在核糖核蛋白复合物信号通路中起重要作用，促进内质网表面信号跟踪。

异常基因产物  SRP54中的致病变异导致膜结合蛋白质的分泌质量破坏，以及细胞蛋白质含量的变化








参考文献

引用文献

  • Aalbers AM, Calado RT, Young NS, Zwaan CM, Kajigaya S, Baruchel A, Geleijns K, de Haas V, Kaspers GJ, Reinhardt D, Trka J, Kuijpers TW, Pieters R, van der Velden VH, van den Heuvel-Eibrink MM. Absence of SBDS mutations in sporadic paediatric acute myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2013;160:559 - 61. [PMC free article: PMC3594451] [PubMed: 23189942]
  • Alter BP, Giri N, Savage SA, Peters JA, Loud JT, Leathwood L, Carr AG, Greene MH, Rosenberg PS. Malignancies and survival patterns in the National Cancer Institute inherited bone marrow failure syndromes cohort study. Br J Haematol. 2010;150:179 - 88. [PMC free article: PMC3125983] [PubMed: 20507306]
  • Alter BP, Kumar M, Lockhart LL, Sprinz PG, Rowe TF. Pregnancy in bone marrow failure syndromes: Diamond-Blackfan anaemia and Shwachman-Diamond syndrome. Br J Haematol. 1999;107:49 - 54. [PubMed: 10520024]
  • Austin KM, Gupta ML, Coats SA, Tulpule A, Mostoslavsky G, Balazs AB, Mulligan RC, Daley G, Pellman D, Shimamura A. Mitotic spindle destabilization and genomic instability in Shwachman-Diamond syndrome. J Clin Invest. 2008;118:1511 - 8. [PMC free article: PMC2263145] [PubMed: 18324336]
  • Ball HL, Zhang B, Riches JJ, Gandhi R, Li J, Rommens JM, Myers JS. Shwachman-Bodian Diamond syndrome is a multi-functional protein implicated in cellular stress responses. Hum Mol Genet. 2009;18:3684 - 95. [PMC free article: PMC2742402] [PubMed: 19602484]
  • Bhatla D, Davies SM, Shenoy S, Harris RE, Crockett M, Shoultz L, Smolarek T, Bleesing J, Hansen M, Jodele S, Jordan M, Filipovich AH, Mehta PA. Reduced-intensity conditioning is effective and safe for transplantation of patients with Shwachman-Diamond syndrome. Bone Marrow Transplant. 2008;42:159 - 65. [PubMed: 18500373]
  • Boocock GR, Morrison JA, Popovic M, Richards N, Ellis L, Durie PR, Rommens JM. Mutations in SBDS are associated with Shwachman-Diamond syndrome. Nat Genet. 2003;33:97 - 101. [PubMed: 12496757]
  • Booij J, Reneman L, Alders M, Kuijpers TW. Increase in central striatal dopamine transporters in patients with Shwachman–Diamond syndrome: Additional evidence of a brain phenotype. American Journal of Medical Genetics Part A. 2013;161:102 - 7. [PubMed: 23239620]
  • Calado RT, Graf SA, Wilkerson KL, Kajigaya S, Ancliff PJ, Dror Y, Chanock SJ, Lansdorp PM, Young NS. Mutations in the SBDS gene in acquired aplastic anemia. Blood. 2007;110:1141 - 6. [PMC free article: PMC1939897] [PubMed: 17478638]
  • Carvalho CM, Zuccherato LW, Williams CL, Neill NJ, Murdock DR, Bainbridge M, Jhangiani SN, Muzny DM, Gibbs RA, Ip W, Guillerman RP, Lupski JR, Bertuch AA. Structural variation and missense mutation in SBDS associated with Shwachman-Diamond syndrome. BMC Med Genet. 2014;15:64. [PMC free article: PMC4057820] [PubMed: 24898207]
  • Cesaro S, Oneto R, Messina C, Gibson BE, Buzyn A, Steward C, Gluckman E, Bredius R, Boogaerts M, Vermylen C, Veys P, Marsh J, Badell I, Michel G, Güngör T, Niethammer D, Bordigoni P, Oswald C, Favre C, Passweg J. Haematopoietic stem cell transplantation for Shwachman-Diamond disease; a study from the European Group for blood and marrow transplantation. Br J Haematol. 2005;131:231 - 6. [PubMed: 16197455]
  • Cipolli M. Shwachman-Diamond syndrome: clinical phenotypes. Pancreatology. 2001;1:543 - 8. [PubMed: 12120235]
  • Cipolli M, D'Orazio C, Delmarco A, Marchesini C, Miano A, Mastella G. Shwachman's syndrome: Pathomorphosis and long-term outcome. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1999;29:265 - 72. [PubMed: 10467990]
  • Costa E, Duque F, Oliveira J, Garcia P, Gonçalves I, Diogo L, Santos R. Identification of a novel AluSx-mediated deletion of exon 3 in the SBDS gene in a patient with Shwachman-Diamond syndrome. Blood Cells Mol Dis. 2007;39:96 - 101. [PubMed: 17376717]
  • Crescenzi B, La Starza R, Sambani C, Parcharidou A, Pierini V, Nofrini V, Brandimarte L, Matteucci C, Aversa F, Martelli MF, Mecucci C. Totipotent stem cells bearing del(20q) maintain multipotential differentiation in Shwachman Diamond syndrome. Br J Haematol. 2009;144:116 - 9. [PubMed: 19016724]
  • Cunningham J, Sales M, Pearce A, Howard J, Stallings R, Telford N, Wilkie R, Huntly B, Thomas A, O'Marcaigh A, Will A, Pratt N. Does isochromosome 7q mandate bone marrow transplant in children with Shwachman-Diamond syndrome? Br J Haematol. 2002;119:1062 - 9. [PubMed: 12472589]
  • Dale DC, Bolyard AA, Schwinzer BG, Pracht G, Bonilla MA, Boxer L, Freedman MH, Donadieu J, Kannourakis G, Alter BP, Cham BP, Winkelstein J, Kinsey SE, Zeidler C, Welte K. The Severe Chronic Neutropenia International Registry: 10-Year Follow-up Report. Support Cancer Ther. 2006;3:220 - 31. [PubMed: 18632498]
  • de Oliveira JF, Sforça ML, Blumenschein TM, Goldfeder MB, Guimarães BG, Oliveira CC, Zanchin NI, Zeri AC. Structure, dynamics, and RNA interaction analysis of the human SBDS protein. J Mol Biol. 2010;396:1053 - 69. [PubMed: 20053358]
  • Donadieu J, Fenneteau O, Beaupain B, Beaufils S, Bellanger F, Mahlaoui N, Lambilliotte A, Aladjidi N, Bertrand Y, Mialou V, Perot C, Michel G, Fouyssac F, Paillard C, Gandemer V, Boutard P, Schmitz J, Morali A, Leblanc T, Bellanné-Chantelot C. Associated investigators of the French Severe Chronic Neutropenia Registry*. Classification of and risk factors for hematologic complications in a French national cohort of 102 patients with Shwachman-Diamond syndrome. Haematologica. 2012;97(9):1312 - 9. [PMC free article: PMC3436231] [PubMed: 22491737]
  • Donadieu J, Michel G, Merlin E, Bordigoni P, Monteux B, Beaupain B, Leverger G, Laporte JP, Hermine O, Buzyn A, Bertrand Y, Casanova JL, Leblanc T, Gluckman E, Fischer A, Stephan JL. Hematopoietic stem cell transplantation for Shwachman-Diamond syndrome: experience of the French neutropenia registry. Bone Marrow Transplant. 2005;36:787 - 92. [PubMed: 16151425]
  • Dror Y, Donadieu J, Koglmeier J, Dodge J, Toiviainen-Salo S, Makitie O, Kerr E, Zeidler C, Shimamura A, Shah N, Cipolli M, Kuijpers T, Durie P, Rommens J, Siderius L, Liu JM. Draft consensus guidelines for diagnosis and treatment of Shwachman-Diamond syndrome. Ann N Y Acad Sci. 2011;1242:40 - 55. [PubMed: 22191555]
  • Dror Y, Freedman MH. Shwachman-Diamond syndrome: an inherited preleukemic bone marrow failure disorder with aberrant hematopoetic progenitors and faulty microenvironment. Blood. 1999;94:3048 - 54. [PubMed: 10556188]
  • Dror Y, Freedman MH. Shwachman-diamond syndrome. Br J Haematol. 2002;118:701 - 13. [PubMed: 12181037]
  • Dror Y, Ginzberg H, Dalal I, Cherepanov V, Downey G, Durie P, Roifman CM, Freedman MH. Immune function in patients with Shwachman-Diamond syndrome. Br J Haematol. 2001;114:712 - 7. [PubMed: 11553003]
  • Durie PR, Rommens JM. Shwachman-Diamond syndrome. In: Walker WA, Goulet O, Kleinman RE, Sherman PM, Shneider BL, Sanderson IR, eds. Pediatric Gastrointestinal Disease. 4 ed. Lewiston, NY: BC Decker Inc; 2004:1624-33.
  • Erdos M, Alapi K, Balogh I, Oroszlan G, Rakoczi E, Sumegi J, Marodi L. Severe Shwachman-Diamond syndrome phenotype caused by compound heterozygous missense mutations in the SBDS gene. Exp Hematol. 2006;34:1517 - 21. [PubMed: 17046571]
  • Finch AJ, Hilcenko C, Basse N, Drynan LF, Goyenechea B, Menne TF, González Fernández A, Simpson P, D'Santos CS, Arends MJ, Donadieu J, Bellanné-Chantelot C, Costanzo M, Boone C, McKenzie AN, Freund SM, Warren AJ. Uncoupling of GTP hydrolysis from eIF6 release on the ribosome causes Shwachman-Diamond syndrome. Genes Dev. 2011;25:917 - 29. [PMC free article: PMC3084026] [PubMed: 21536732]
  • Ganapathi KA, Austin KM, Lee CS, Dias A, Malsch MM, Reed R, Shimamura A. The human Shwachman-Diamond syndrome protein, SBDS, associates with ribosomal RNA. Blood. 2007;110:1458 - 65. [PMC free article: PMC1975835] [PubMed: 17475909]
  • Ginzberg H, Shin J, Ellis L, Morrison J, Ip W, Dror Y, Freedman M, Heitlinger LA, Belt MA, Corey M, Rommens JM, Durie PR. Shwachman syndrome: phenotypic manifestations of sibling sets and isolated cases in a large patient cohort are similar. J Pediatr. 1999;135:81 - 8. [PubMed: 10393609]
  • Goobie S, Popovic M, Morrison J, Ellis L, Ginzberg H, Boocock GR, Ehtesham N, Betard C, Brewer CG, Roslin NM, Hudson TJ, Morgan K, Fujiwara TM, Durie PR, Rommens JM. Shwachman-Diamond syndrome with exocrine pancreatic dysfunction and bone marrow failure maps to the centromeric region of chromosome 7. Am J Hum Genet. 2001;68:1048 - 54. [PMC free article: PMC1275624] [PubMed: 11254457]
  • Grinspan ZM, Pikora CA. Infections in patients with Shwachman-Diamond syndrome. Pediatr Infect Dis J. 2005;24:179 - 81. [PubMed: 15702050]
  • Hashmi SK, Allen C, Klaassen R, Fernandez CV, Yanofsky R, Shereck E, Champagne J, Silva M, Lipton JH, Brossard J, Samson Y, Abish S, Steele M, Ali K, Dower N, Athale U, Jardine L, Hand JP, Beyene J, Dror Y. Comparative analysis of Shwachman-Diamond syndrome to other inherited bone marrow failure syndromes and genotype-phenotype correlation. Clin Genet. 2011;79:448 - 58. [PubMed: 20569259]
  • Ho W, Cheretakis C, Durie P, Kulkarni G, Glogauer M. Prevalence of oral diseases in Shwachman-Diamond syndrome. Spec Care Dentist. 2007;27:52 - 8. [PubMed: 17539220]
  • Ip WF, Dupuis A, Ellis L, Beharry S, Morrison J, Stormon MO, Corey M, Rommens JM, Durie PR. Serum pancreatic enzymes define the pancreatic phenotype in patients with Shwachman-Diamond syndrome. J Pediatr. 2002;141:259 - 65. [PubMed: 12183724]
  • Kawakami T, Mitsui T, Kanai M, Shirahata E, Sendo D, Kanno M, Noro M, Endoh M, Hama A, Tono C, Ito E, Tsuchiya S, Igarashi Y, Abukawa D, Hayasaka K. Genetic analysis of Shwachman-Diamond syndrome: phenotypic heterogeneity in patients carrying identical SBDS mutations. Tohoku J Exp Med. 2005;206:253 - 9. [PubMed: 15942154]
  • Kent A, Murphy GH, Milla P. Psychological characteristics of children with Shwachman syndrome. Arch Dis Child. 1990;65:1349 - 52. [PMC free article: PMC1793082] [PubMed: 1702966]
  • Kerr EN, Ellis L, Dupuis A, Rommens JM, Durie PR. The behavioral phenotype of school-age children with shwachman diamond syndrome indicates neurocognitive dysfunction with loss of Shwachman-Bodian-Diamond syndrome gene function. J Pediatr. 2010;156:433 - 8. [PubMed: 19906387]
  • Kuijpers TW, Alders M, Tool AT, Mellink C, Roos D, Hennekam RC. Hematologic abnormalities in Shwachman Diamond syndrome: lack of genotype-phenotype relationship. Blood. 2005;106:356 - 61. [PubMed: 15769891]
  • Mack DR, Forstner GG, Wilschanski M, Freedman MH, Durie PR. Shwachman syndrome: Exocrine pancreatic dysfunction and variable phenotypic expression. Gastroenterology. 1996;111:1593 - 602. [PubMed: 8942739]
  • Majeed F, Jadko S, Freedman MH, Dror Y. Mutation analysis of SBDS in pediatric acute myeloblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2005;45:920 - 4. [PubMed: 16007594]
  • Mäkitie O, Ellis L, Durie PR, Morrison JA, Sochett EB, Rommens JM, Cole WG. Skeletal phenotype in patients with Shwachman-Diamond syndrome and mutations in SBDS. Clin Genet. 2004;65:101 - 12. [PubMed: 14984468]
  • Maserati E, Minelli A, Pressato B, Valli R, Crescenzi B, Stefanelli M, Menna G, Sainati L, Poli F, Panarello C, Zecca M, Curto FL, Mecucci C, Danesino C, Pasquali F. Shwachman syndrome as mutator phenotype responsible for myeloid dysplasia/neoplasia through karyotype instability and chromosomes 7 and 20 anomalies. Genes Chromosomes Cancer. 2006;45:375 - 82. [PubMed: 16382447]
  • Maserati E, Pressato B, Valli R, Minelli A, Sainati L, Patitucci F, Marletta C, Mastronuzzi A, Poli F, Lo Curto F, Locatelli F, Danesino C, Pasquali F. The route to development of myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukaemia in Shwachman-Diamond syndrome: the role of ageing, karyotype instability, and acquired chromosome anomalies. Br J Haematol. 2009;145:190 - 7. [PubMed: 19222471]
  • Menne TF, Goyenechea B, Sanchez-Puig N, Wong CC, Tonkin LM, Ancliff PJ, Brost RL, Costanzo M, Boone C, Warren AJ. The Shwachman-Bodian-Diamond syndrome protein mediates translational activation of ribosomes in yeast. Nat Genet. 2007;39:486 - 95. [PubMed: 17353896]
  • Mitsui T, Kawakami T, Sendo D, Katsuura M, Shimizu Y, Hayasaka K. Successful unrelated donor bone marrow transplantation for Shwachman-Diamond syndrome with leukemia. Int J Hematol. 2004;79:189 - 92. [PubMed: 15005350]
  • Myers KC, Bolyard AA, Otto B, Wong TE, Jones AT, Harris RE, Davies SM, Dale DC, Shimamura A. Variable clinical presentation of Shwachman-Diamond syndrome: update from the North American Shwachman-Diamond Syndrome Registry. J Pediatr. 2014;164:866 - 70. [PMC free article: PMC4077327] [PubMed: 24388329]
  • Myers KC, Davies SM, Shimamura A. Clinical and Molecular Pathophysiology of Shwachman–Diamond Syndrome: An Update. Hematology/oncology clinics of North America. 2013a;27:117 - 28. [PubMed: 23351992]
  • Myers KC, Rose SR, Rutter MM, Mehta PA, Khoury JC, Cole T, Harris RE. Endocrine evaluation of children with and without Shwachman-Bodian-Diamond syndrome gene mutations and Shwachman-Diamond syndrome. J Pediatr. 2013b;162:1235 - 40. [PubMed: 23305959]
  • Ng CL, Waterman DG, Koonin EV, Walters AD, Chong JP, Isupov MN, Lebedev AA, Bunka DH, Stockley PG, Ortiz-Lombardía M, Antson AA. Conformational flexibility and molecular interactions of an archaeal homologue of the Shwachman-Bodian-Diamond syndrome protein. BMC Struct Biol. 2009;9:32. [PMC free article: PMC2695463] [PubMed: 19454024]
  • Nicolis E, Bonizzato A, Assael BM, Cipolli M. Identification of novel mutations in patients with Shwachman-Diamond syndrome. Hum Mutat. 2005;25:410. [PubMed: 15776428]
  • Nihrane A, Sezgin G, Dsilva S, Dellorusso P, Yamamoto K, Ellis SR, Liu JM. Depletion of the Shwachman-Diamond syndrome gene product, SBDS, leads to growth inhibition and increased expression of OPG and VEGF-A. Blood Cells Mol Dis. 2009;42:85 - 91. [PubMed: 19014892]
  • Nishimura G, Nakashima E, Hirose Y, Cole T, Cox P, Cohn DH, Rimoin DL, Lachman RS, Miyamoto Y, Kerr B, Unger S, Ohashi H, Superti-Furga A, Ikegawa S. The Shwachman-Bodian-Diamond syndrome gene mutations cause a neonatal form of spondylometaphysial dysplasia (SMD) resembling SMD Sedaghatian type. J Med Genet. 2007;44:e73. [PMC free article: PMC2598034] [PubMed: 17400792]
  • Orelio C, Kuijpers TW. Shwachman-Diamond syndrome neutrophils have altered chemoattractant-induced F-actin polymerization and polarization characteristics. Haematologica. 2009;94:409 - 13. [PMC free article: PMC2649349] [PubMed: 19211642]
  • Orelio C, Verkuijlen P, Geissler J, van den Berg TK, Kuijpers TW. SBDS Expression and Localization at the Mitotic Spindle in Human Myeloid Progenitors. PLoS ONE. 2009;4:e7084. [PMC free article: PMC2738965] [PubMed: 19759903]
  • Perobelli S, Nicolis E, Assael BM, Cipolli M. Further characterization of Shwachman-Diamond syndrome: psychological functioning and quality of life in adult and young patients. Am J Med Genet A. 2012;158A(3):567 - 73. [PubMed: 22315206]
  • Raaijmakers MH, Mukherjee S, Guo S, Zhang S, Kobayashi T, Schoonmaker JA, Ebert BL, Al-Shahrour F, Hasserjian RP, Scadden EO, Aung Z, Matza M, Merkenschlager M, Lin C, Rommens JM, Scadden DT. Bone progenitor dysfunction induces myelodysplasia and secondary leukaemia. Nature. 2010;464:852 - 7. [PMC free article: PMC3422863] [PubMed: 20305640]
  • Ritchie DS, Angus PW, Bhathal PS, Grigg AP. Liver failure complicating non-alcoholic steatohepatitis following allogenic bone marrow transplantation for Shwachman-Diamond syndrome. Bone Marrow Transplant. 2002;29:931 - 3. [PubMed: 12080360]
  • Rosenberg PS, Alter BP, Bolyard AA, Bonilla MA, Boxer LA, Cham B, Fier C, Freedman MA, Kannourakis G, Kinsey S, Schwinzer B, Zeidler C, Welte K, Dale D. Severe Chronic Neutropenia International Registry; The incidence of leukemia and mortality from sepsis in patients with severe congenital neutropenia receiving long-term G-CSF therapy. Blood. 2006;107:4628 - 35. [PMC free article: PMC1895804] [PubMed: 16497969]
  • Rothbaum R, Perrault J, Vlachos A, Cipolli M, Alter BP, Burroughs S, Durie P, Elghetany MT, Grand R, Hubbard V, Rommens J, Rossi T. Shwachman-Diamond syndrome: report from an international conference. J Pediatr. 2002;141:266 - 70. [PubMed: 12183725]
  • Sack JE, Kuchnir L, Demierre M-F. Dermatofibrosarcoma Protuberans Arising in the Context of Shwachman-Diamond Syndrome. Pediatric Dermatology. 2011;28:568 - 9. [PubMed: 21073512]
  • Sauer M, Zeidler C, Meissner B, Rehe K, Hanke A, Weltke K, Lohse P, Sykora KW. Substitution of cyclophosphamide and busulfan by fludarabine, treosulfan and melphalan in a preparative regimen for children and adolescents with Shwachman-Diamond syndrome. Bone Marrow Transplant. 2007;39:143 - 7. [PubMed: 17211437]
  • Savchenko A, Krogan N, Cort JR, Evdokimova E, Lew JM, Yee AA, Sanchez-Pulido L, Andrade MA, Bochkarev A, Watson JD, Kennedy MA, Greenblatt J, Hughes T, Arrowsmith CH, Rommens JM, Edwards AM. The Shwachman-Bodian-Diamond syndrome protein family is involved in RNA metabolism. J Biol Chem. 2005;280:19213 - 20. [PubMed: 15701634]
  • Schibli S, Corey M, Gaskin KJ, Ellis L, Durie PR. Towards an ideal quantitative pancreatic function test: analysis of test variables that influence validity. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:90 - 7. [PubMed: 16431310]
  • Shah N, Cambrook H, Koglmeier J, Mason C, Ancliff P, Lindley K, Smith VV, Bajaj-Elliott M, Sebire NJ. Enteropathic histopathological features may be associated with Shwachman-Diamond syndrome. J Clin Pathol. 2010;63:592 - 4. [PubMed: 20501449]
  • Shammas C, Menne TF, Hilcenko C, Michell SR, Goyenechea B, Boocock GR, Durie PR, Rommens JM, Warren AJ. Structural and mutational analysis of the SBDS protein family. Insight into the leukemia-associated Shwachman-Diamond Syndrome. J Biol Chem. 2005;280:19221 - 9. [PubMed: 15701631]
  • Sharma A, Sadimin E, Drachtman R, Glod J. CNS lymphoma in a patient with Shwachman Diamond syndrome. Pediatric Blood & Cancer. 2014;61:564 - 6. [PubMed: 24307640]
  • Singh SA, Vlachos A, Morgenstern NJ, Ouansafi I, Ip W, Rommens JM, Durie P, Shimamura A, Lipton JM. Breast cancer in a case of Shwachman Diamond syndrome. Pediatr Blood Cancer. 2012;59:945 - 6. [PubMed: 22213587]
  • Smith OP, Hann IM, Chessells JM, Reeves BR, Milla P. Haematological abnormalities in Shwachman-Diamond Syndrome. Br J Haematol. 1996;94:279 - 84. [PubMed: 8759887]
  • Steele L, Rommens JM, Stockley T, Berivan Baskin B, Ray PN. De novo mutations causing Shwachman-Diamond syndrome and a founder mutation in SBDS in the French Canadian population. J Invest Genom. Available . 2014. Accessed 9-3-14.
  • Stepanovic V, Wessels D, Goldman FD, Geiger J, Soll DR. The chemotaxis defect of Shwachman-Diamond Syndrome leukocytes. Cell Motil Cytoskeleton. 2004;57:158 - 74. [PubMed: 14743349]
  • Stormon MO, Ip WF, Ellis L, Schibli S, Rommens JM, Durie PR. Evidence of a generalized defect of acinar cell function in Shwachman-Diamond syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010;51:8 - 13. [PubMed: 20512054]
  • Tamary H, Nishri D, Yacobovich J, Zilber R, Dgany O, Krasnov T, Aviner S, Stepensky P, Ravel-Vilk S, Bitan M, Kaplinsky C, Ben Barak A, Elhasid R, Kapelusnik J, Koren A, Levin C, Attias D, Laor R, Yaniv I, Rosenberg PS, Alter BP. Frequency and natural history of inherited bone marrow failure syndromes: the Israeli Inherited Bone Marrow Failure Registry. Haematologica. 2010;95:1300 - 7. [PMC free article: PMC2913078] [PubMed: 20435624]
  • Taneichi H, Kanegane H, Futatani T, Otsubo K, Nomura K, Sato Y, Hama A, Kojima S, Kohdera U, Nakano T, Hori H, Kawashima H, Inoh Y, Kamizono J, Adachi N, Osugi Y, Mizuno H, Hotta N, Yoneyama H, Nakashima E, Ikegawa S, Miyawaki T. Clinical and genetic analyses of presumed Shwachman-Diamond syndrome in Japan. Int J Hematol. 2006;84:60 - 2. [PubMed: 16867904]
  • Toiviainen-Salo S, Makitie O, Mannerkoski M, Hamalainen J, Valanne L, Autti T. Shwachman-Diamond syndrome is associated with structural brain alterations on MRI. Am J Med Genet A. 2008a;146A:1558 - 64. [PubMed: 18478597]
  • Toiviainen-Salo S, Mäyränpää MK, Durie PR, Richards N, Grynpas M, Ellis L, Ikegawa S, Cole WG, Rommens J, Marttinen E, Savilahti E, Mäkitie O. Shwachman-Diamond syndrome is associated with low-turnover osteoporosis. Bone. 2007;41:965 - 72. [PubMed: 17920346]
  • Toiviainen-Salo S, Raade M, Durie PR, Ip W, Marttinen E, Savilahti E, Mäkitie O. Magnetic resonance imaging findings of the pancreas in patients with Shwachman-Diamond syndrome and mutations in the SBDS gene. J Pediatr. 2008b;152:434 - 6. [PubMed: 18280855]
  • Vibhakar R, Radhi M, Rumelhart S, Tatman D, Goldman F. Successful unrelated umbilical cord blood transplantation in children with Shwachman-Diamond syndrome. Bone Marrow Transplant. 2005;36:855 - 61. [PubMed: 16113664]
  • Zhang S, Shi M, Hui CC, Rommens JM. Loss of the mouse ortholog of the shwachman-diamond syndrome gene (Sbds) results in early embryonic lethality. Mol Cell Biol. 2006;26:6656 - 63. [PMC free article: PMC1592835] [PubMed: 16914746]

建议阅读

  • Dokal I, Vulliamy T. Inherited aplastic anaemias/bone marrow failure syndromes. Blood Rev. 2008;22:141 - 53. [PubMed: 18164793]
  • Huang JN1; Shimamura A. Clinical spectrum and molecular pathophysiology of Shwachman-Diamond syndrome. Curr Opin Hematol. 2011;18(1):30 - 5. [PMC free article: PMC3485416] [PubMed: 21124213]

本章节的注解​​​​​​​​​​​​​​

致谢

The author would like to thank individuals with Shwachman-Diamond syndrome and their families and care givers, as well as Dr. Johanna Rommens, Dr. Peter Durie, Dr. Akiko Shimamura and Dr. Stella Davies.

作者历史

Peter R Durie, MD, FRCPC; University of Toronto (2008-2014)
Kasiani Myers, MD (2014-present)
Johanna M Rommens, PhD; University of Toronto (2008-2014)

更新历史

  • 11 September 2014 (me) 系统性更新发布到公开网页上
  • 17 July 2008 (me)内容发布到公开网页上
  • 7 January 2008 (jr) 最早稿件