临床特征.

FKBP14 脊柱后凸型埃莱尔-当洛综合征 (FKBP14-kEDS) 临床特征包括 先天的 肌肉张力低下和肌无力(通常在儿童期改善)，渐进性脊柱侧弯，关节活动过度，皮肤弹性过度，严重运动发育迟缓，肌病和听力障碍。大部分受累的儿童在2至4岁之间能够独立行走。成年后可能会出现运动功能下降，但受累的个体可能会在成年后参与日常生活活动，并保持独立行走。个别患者会出现包括主动脉破裂和动脉夹层、硬膜下湿瘤、心脏瓣膜功能不全、蓝巩膜、膀胱憩室、腹股沟或脐疝，以及妊娠期胎膜早破等在内的系统性结缔组织受累，更罕见的临床表现可能包括悬雍垂裂合并粘膜下或直肠腭裂，基于非真正认知障碍的言语/语言延迟与直肠脱垂。 

诊断/检测.

临床诊断标准依赖于先天的肌张力低下和先天性或早发性脊柱后凸，全身性关节活动过度或进一步的基因-特异性和/或支持的临床特征。FKBP14-kEDS的诊断是通过分子遗传学检测识别先证者FKBP14双等位基因的致病变异而实现的。

管理.

 对症治疗：对于主动脉扩张或血管夹层的患者，建议使用β受体阻滞剂；针对年龄依赖性的肌力下降，采用物理和职业治疗；对于严重脊柱侧凸、马蹄内翻足、骨量减少/骨质疏松症、屈光不正、听力障碍和腭裂，采用标准治疗。

 监测：每次就诊时测量血压；每次就诊时进行神经发育评估，直到青春期；由骨科医生根据临床情况进行评估，但通常至少每年评估一次；定期进行眼科和听力评估(例如，每2-3年进行一次)；DEXA扫描检测骨密度，考虑心脏MRI超声心动图，以及每2-5年进行一次血管超声检查。

 需避免的因素/情况： 对关节施加压力的运动；主动脉瘤患者的接触性运动；高血压

妊娠管理：应该考虑受累的孕妇流产、胎膜早破和动脉破裂等风险。建议在有高危围产期医生在场的医疗中心分娩。

遗传咨询.

FKBP14-kEDS属于常染色体隐性遗传 ，每个受累的个体的同胞都有 25%的患病及不患病，50%的概率为无症状携带者，25%的概率不患病且不是携带者。如果FKBP14致病性变异在家庭成员中被检测到，对有风险的亲属进行携带者筛查以及高危妊娠的产前筛查是可行的。

提示性发现

当存在脊柱后凸、严重先天的肌肉张力减退和关节活动度时，应怀疑患有FKBP14 脊柱侧凸型EDS (FKBP14-kEDS)

主要临床特征

• 先天性肌张力减退
• 先天性或早发性脊柱后凸畸形

• 全身性关节活动过度

基因特异性的次要特征

• 早发性感音神经性、传导性或混合性听力损伤（见临床描述）(参阅临床描述)

• 肌肉萎缩
• 毛囊角化过度
• 膀胱憩室

其它提示性发现

• 马凡氏综合征样体型
• 漏斗胸
• 马蹄内翻足
• 皮肤弹性过度
• 皮肤容易产生瘀伤
• 疝气(脐疝或腹股沟疝)
• 中型动脉破裂/动脉瘤
• 蓝巩膜
• 屈光不正(近视、远视)
• 骨量减少/骨质疏松

支持性的实验室发现

• 正常或轻度升高的血清肌酸激酶（CK）
• 肌肉活检的组织病理学表现可以从非特异性的轻度肌病改变，即肌纤维直径增加，到更明显的严重的纤维萎缩和脂肪组织增生

  注意： 目前FKBP14-kEDS的诊断尚不要求肌肉活检

可支持的影像学发现. 下肢MRI 可能显示包括包括股直肌和比目鱼肌在内的多个肌肉群的脂肪变性。

诊断的建立

• 先天性肌张力减退和先天的或早发性脊柱后凸畸形； 加上
• 以下任一项或两项：
  • 全身性关节活动过度
  • 三个次要标准 (来自基因特异性的次要特征或其它提示性发现)

然而，FKBP14-kEDS的诊断是通过分子遗传学检测 先证者FKBP14双等位基因的致病性变异而建立的 (见表1)。

基因靶向检测需要临床医生确定哪个基因，哪些基因可能参与，而不需要基因组的检测。因为FKBP14-kEDS的表型广泛，具有提示性发现中的特征性临床表现的患者可以采用基因靶向性检测进行诊断 (见选则 1)。然而那些表型与许多其它遗传性泛发性结缔组织疾病无法区分的患者更可能通过基因组检测进行诊断 (见选则 2)。

临床描述

FKBP14 脊柱后凸型埃莱尔-当洛综合征 (FKBP14-kEDS)特征是先天的肌肉低张力和虚弱，通常在儿童时期就会改善，渐进性脊柱侧弯，关节过度活动，皮肤过度弹性，严重运动发育迟缓，肌病和听力障碍[Baumann et al 2012, Giunta et al 2018a]。系统性结缔组织受累的偶有特征包括主动脉破裂和动脉夹层，硬膜下积液(可能由硬膜下出血或自发性低颅压所致)，心脏瓣膜功能不全，蓝巩膜，膀胱憩室，腹股沟或脐疝，以及妊娠期胎膜早破 [Murray et al 2014, Dordoni et al 2016, Giunta et al 2018a]。

在本节讨论了FKBP14-kEDS患者中观察到的各系统的临床严重程度 [Baumann et al 2012, Brady et al 2017, Giunta et al 2018a].

孕期. 涉及受累的胎儿的妊娠通常以胎动减少和胎膜早破的风险增加为特征。

肌肉特征. FKBP14-kEDS患者通常在出生时就表现为先天的低眼和虚弱。他们经常表现出喂养问题，有些人需要气道管理或呼吸支持。大多数 受累的婴儿头部控制不良。除了极少数例外，运动发育迟缓和运动强度降低是儿童时期的常见特征，尽管肌肉无力通常会在儿童时期得到改善[Giunta et al 2018a]。大多数儿童在两岁到四岁之间就可以独立行走了。成年后运动功能的下降似乎代表了这种疾病自然过程中的一种年龄依赖性特征，但受影响的人很可能在成年后能够参与日常生活活动，并保持独立行走。

肌肉特征可能存在更广泛的表型变异，就像最近描述的一例受累的患者严重累及下肢肌肉的早发性肌肉疾病的存在所表明的那样 [Castori et al 2019]。

骨骼/关节特征

• 脊柱后凸是FKBP14-kEDS的一个特征，通常是严重的和渐进式的。三分之二受累的患者在一岁之前表现出后凸(范围：Giunta et al [2018a]等人[2018a]描述了在15名受影响的人中出现的范围是出生-7岁)。进行性脊柱后凸可能对支具有反应，但通常需要手术治疗。严重的脊柱后凸可导致限制性肺部疾病， 而这类疾病不需要辅助通。
• 明显的关节过度活动(Beighton评分平均值为8/9)，在23个受累的患者中，全部存在小关节活动过度，大关节活动过度者占到21/23[Giunta et al 2018a] 。关节过度活动通常会随着年龄的增长而减少。
  • 过度活动可能导致反复的关节脱位/扭伤或慢性疼痛(报道了5/23名患者)
  • 在23/23 受累的患者中发现了足部畸形，包括先天性或体位性脚趾畸形和扁平/扁平外翻
• 尽管关节活动过度，但多达三分之一受累的患者存在先天的挛缩，可能会影响手指、手腕、肘部或膝盖(7/23)。先天性髋关节脱位的发生率为4/17。
• 骨折可能是由于骨量减少/静止导致的骨质疏松造成的，发生率为3/23。
• 有3例寰枢关节半脱位/不稳定的报道 [Dordoni et al 2016, Giunta et al 2018a, Castori et al 2019]。

眼睛. 屈光不正、近视和远视中度频繁，存在于约三分之二受累的患者。大约三分之一受累患者存在蓝巩膜。

心血管. 成人期的血管并发症及其在儿童期可能发生的情况表明，心血管检查应在受累的患者的常规评估和随访中进行 (见管理)。心血管并发症可以是先天的(少数是间隔缺损)，也可以是后天性的(通常是轻度的二尖瓣或肺动脉瓣关闭不全或升主动脉扩张)。

此外，两名成人患有动脉夹层（颈内动脉和腹腔动脉) [Murray et al 2014, Giunta et al 2018a]，1名儿童患有假性动脉瘤破裂（腹下动脉) [Dordoni et al 2016]。

皮肤与表皮.  到目前为止，所有被描述的个体皮肤质地柔软；皮肤弹性过强出现频率为17/23；萎缩性和肥厚性瘢痕在不到一半的受累的患者中出现，也很容易瘀伤。其他发现可能包括毛囊角化过度和手掌/脚掌心纵横交错。

其它发现

• 大约一半的受累的患者（11/23）发生腹股沟和/或脐疝，有时有多余的脐部皮肤
• 悬雍垂裂合并粘膜下腭裂或直立性腭裂(7/23)
• 言语或语言延迟 (7/20)； 真正的智力残疾是罕见的，可能与近亲婚配的父母产生的儿童无关
• 内脏并发症，包括大型膀胱憩室(3/19)和直肠脱垂(罕见)

预后. 目前尚不清楚FKBP14-kEDS患者的寿命是否会缩短。据报道，一名53岁的患者还活着[Giunta et al 2018a]，这表明生存到成年是可能的。由于许多残疾成年人没有接受过基因检测，患有这种疾病的成年人很可能未被识别与报道。

基因型-表型相关性

到目前为止，还没有报道可以预测特定并发症或临床严重程度的基因型-表型 相关性的报道。

病理生理学

FKBP14-kEDS的发病机制尚不完全清楚[Baumann et al 2012]，病理表现包括：

•  I型、III型和V型胶原生物学合成与分泌正常正常

• 间接免疫荧光测定的受累的患者皮肤成纤维细胞的细胞外基质主要成分（即 I型、III型和VI型胶原；纤维连接蛋白；肌腱蛋白；凝血酶敏感蛋白)排列紊乱。V型胶原在细胞外基质中的排列与对照成纤维细胞的相似

• 胶原和纤维连接蛋白的主要受体、α2β1和α5β1整合素丢失

• 透射电子显微镜观察观察到受累的患者皮肤细胞内质网池明显增大并聚集絮状物质

也可参阅 分子发病机制。

命名法

FKBP14-kEDS 最初被称为埃莱尔-当洛综合征的一种特殊形式， 伴发有进行脊柱后凸、肌病和听力损失。自2017 EDS 疾病分类[Malfait et al 2017]， 它被称作kEDS-FKBP14、 FKBP14-kEDS与 FKBP14-相关 kEDS。

流行率

FKBP14-kEDS非常罕见，确切的流行率尚不清楚。从2012年的第一次描述开始至2019年，作者累计总结到30个患者。估计新生儿发病率约为1：100,000，患病率无种族或民族差异。

首诊后评估

为了确定被诊断为FKBP14脊柱后凸EDS综合征(FKBP14-kEDS)的个体的疾病程度和需求，建议使用表 3 中总结的评估(如果不作为用于诊断的评估的一部分执行)

对症治疗

监测

针对 FKBP14-kEDS的标准化医疗监测指南尚未公布

应避免的因素/情况

避免以下情况：

• 对于有严重关节活动过度的儿童，对关节施加压力的运动
• 高血压
• 对于主动脉瘤患者，接触运动

亲属的风险评估

说明受累的患者的明显无症状的年长和年轻的高危亲属们的遗传状况很有必要，它能尽早确定谁将受益于早期监测和干预 。如果该家族的致病变异已知，可以进行分子遗传检测。

高危亲属如有遗传咨询需求，请参阅遗传咨询 

妊娠管理

到目前为止，还没有 FKBP14-kEDS妇女怀孕的报告。应该考虑受累的孕妇流产、胎膜早破和动脉破裂的风险。建议在有高危围产期医生在场的医疗中心分娩。

正在调查的治疗方法

遗传模式

FKBP14 脊柱后凸型EDS (FKBP14-kEDS)以 常染色体隐性遗传方式遗传。

先证者的父母

• 受累的患病儿童的父母肯定含有一个杂合子 (即，是 FKBP14 致病性变异的携带者)。
• 杂合子(携带者)是无症状的，不存在发展成这种疾病的风险。

先证者的兄弟姐妹

• 理论上而言，受累的患者的每一个兄弟姐妹有 25% 的概率受到影响，50%的概率为无症状携带者，25% 的概率没有发病，也不是携带者。
• 杂合子 (携带者) 是无症状的，没有发展成这种疾病的风险。

 先证者的后代.  FKBP14-kEDS 个体的后代肯定是FKBP14致病性变异的杂合子（携带者）。 

其他家庭成员.  先证者父母的每一个兄弟姐妹都有 50% 的风险成为FKBP14 致病性变异的携带者。

携带者(杂合子) 检测

对高危亲属进行携带者检测需要事先鉴定家族中的FKBP14致病性变体。

 遗传咨询相关问题

以早期诊断和治疗为目的的高危亲属评估信息，见管理高危亲属的评估  。

计划生育

• 确定遗传风险、阐明携带者状态与讨论产前检测是否可行的最佳时间是在怀孕前。
• 有必要向受累的患者、受影响的携带者及有携带者风险的年轻人提供遗传咨询(包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论)

DNA 银行 用于储存DNA(通常从白细胞中提取)，以备将来可能使用。由于检测方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解在未来可能会有所改善，因此应该考虑将受累的个体DNA存入银行。

产前诊断和植入前遗传诊断

一旦在受累的家庭成员中识别 FKBP14 致病性变异，有必要对高危妊娠进行产前检测与植入前遗传诊断。

分子发病机制

FKBP14 (转录变异体1) 编码 211个氨基酸的FKBP22 (又称 FKBP14) 蛋白，它包含18个氨基酸残基的信号肽，并相差同源二聚体结构[Boudko et al 2014]， 该蛋白包含三个结构域：

• PPIase 剪切 结构域（氨基酸 45-135)
•  EF-手1 结构域 (氨基酸 135-170)
•  EF-手2 结构域 (a氨基酸179-211)

FKBP22 是内质网驻留蛋白，属于FK506结合蛋白（FKBP)类免疫亲和素家族，参与催化肽基-脯氨酰多肽链的顺反异构化，具有促进蛋白质折叠的作用。FKBP22催化III型胶原的折叠，与III型胶原、VI型胶原和X型胶原相互作用，但不与I型胶原、II型胶原或V型胶原相互作用[Ishikawa & Bächinger 2014]。值得注意的是，III型和VI型胶原的致病变异分别导致血管型EDS(vEDS)和COL6相关性肌营养不良。因此，在受累的患者中记录的血管异常和肌病的临床特征明显与FKBP14与III型和VI型胶原的相互作用相关[Giunta et al 2018a] (另见 病理生理学)。

 p.Met48Lys 错义变异[Giunta et al 2018a]与p.Glu191del 非移码 缺失[Dordoni et al 2016]已被报道。p.Met48Lys 错义变异位于FKBP22蛋白质PPIase活性位点附近， 蛋白质三维晶体结构分析表明突变后FKBP22蛋白质部分或是全部丧失功能，进一步支持了FKBP14致病的分子机制[Giunta et al 2018a]。

使用FKBP14小鼠多克隆抗体进行的Western blot 分析显示，两名FKBP14-kEDS 患者缺乏FKBP14蛋白[Baumann et al 2012]。

FKBP14-特异性的实验室技术考虑. FKBP14由三个小的外显子、一个大的第四个外显子(包括3' 非编码区)和三个大的内含子组成。 转录本2 与3不具有编码功能。

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 修订历史

• 2019年5月23日 (ma) 校对在线发布
• 2018年10月5日 (cg) 最初提交