【初稿】 先天性肌营养不良概述

Congenital Muscular Dystrophy Overview

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翻译者：齐一鸣,丁红珂

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2018-02-19 04:57:02.

概述

临床特征.

先天性肌营养不良是一组在临床症状和遗传特点方面均有明显异质性的一组遗传性肌肉疾病。典型的肌无力常出现于刚出生至婴儿早期的阶段。婴儿通常会表现出肌肉松弛，肌张力低，自发运动不良。儿童期受累可能会出现粗大运动发育迟滞，关节和/或脊柱强直。肌肉无力可能在短期内出现改善，恶化，或趋于稳定；然而，随着时间的进展，进行性肌无力和关节挛缩，脊柱畸形，呼吸受限将可能影响患者的生活质量和生存时间。先天性肌营养不良的主要亚型，按照所涉及的蛋白质功能和致病变突所在的来分的话，包括层粘连蛋白α（分层蛋白）缺乏型、VI型胶原缺乏型，dystroglycanopathies型（由POMT1, POMT2, FKTN, FKRP, LARGE1, POMGNT1, 和 ISPD突变引起的）、SELENON（SEPN1)）相关型（以往称为脊柱强直综合征，RSMD1）和LMNA相关型（L-CMD）。少数罕见的CMD亚型也偶有报告。各种程度的认知障碍，包括智力障碍到轻度的认知延迟；脑结构和/或眼部异常；癫痫发作等几乎仅仅出现于dystroglycanopathies型中。白质异常但认知正常往往是层粘连蛋白α缺乏型的特征性表现。

诊断/检测.

先天性肌营养不良症的诊断主要依靠临床表现、肌肉和脑成像，肌肉组织活检（肌营养不良但不伴先天性肌病中的结构变化特征），肌肉和/或皮肤免疫组化染色和。

.

通常情况下，先天性肌营养不良症为常隐形遗传，但也有例外，如VI型胶原缺乏型，可以常隐或者常显分方式遗传；又如LMNA相关型，至今为止都以一个新发致病突变而引起的常显性方式遗传。在的亚型中，受累患者的每个同胞有25%的机会患病，50%的可能性是无症状，正常人的可能性也为25%。而也是无症状的。若家族中携带的致病突变已知，则要对风险相关亲属进行，并对高危妊娠行产前检查。在的亚型中，受累患者后代的发病率为50%。若为新发，则其同胞的患病风险是非常低的，但不能绝对说风险为0，因为不排除父母存在的可能性。在已发现致病突变的家族中，高风险孕妇的产前检查非常重要。

处置.

对症处理: 最好可由多学科组成治疗小组，针对个人的不同症状量身制定治疗方案。 对于喂养困难和/或可能出现误吸的患者应行语言治疗和吞咽学习评估。体重增加不理想、喂养困难者应予以干预。吸入性肺炎和/或呼吸功能不全者可能需要辅助通气、吸氧、无创正压通气和/或气管切开通气。物理治疗应以强化脊柱和四肢运动，防止挛缩为主要目的；采用正压通气设备以促进胸廓运动。夹板、背带、外科手术可以用于治疗脊柱及肢体挛缩和畸形，这些及其他辅助装置可以帮助姿势、步态和活动能力的改善。癫痫、行为问题和/或智力残疾则需要具体的治疗和干预。预防接种、早期治疗肺部感染、重视口腔卫生和护理是日常护理的重要方面。在生理残疾得到保障的前提下，绝大多数认知发育正常的先天性肌营养不良的患儿可在社交及教育层面上受益于主流的正规教育设施。多学科小组可以为病人和护理人员提供社会和情感支持。

监测: 热量摄入、体重增长、呼吸功能、肌力、活动能力的常规监测，每年一到两次矫形手术评估和肺部并发症的监测，对伴有心肌病风险的CMD亚型患者需行心功能监测。对伴有中枢神经系统CMD亚型患者还需监视可能出现的癫痫发作和/或行为问题。

 

先天性肌营养不良的定义

先天性肌营养不良（CMD）是指：一组在出生时或婴儿期首先表现为肌无力的异型性遗传疾病。过去20年来，由于多种基因上陆续发现了致病性的突变，CMD的概念已从狭义的临床诊断（出生后数月首发）和组织学诊断（肌肉组织活检发现营养不良）延展到一种由致病突变所在基因来区分其亚型的广义概念[Wang et al 2010]。目前尚没有完善令人满意的完善分类系统存在，此外，不仅仅是CMD各亚型之间存在着表型的重叠，同时还要与先天性肌营养不良、先天性肌病，肢带型肌营养不良症相鉴别(见于鉴别诊断)。尽管如此，对先天性肌无力这一总称，依然能够对婴幼儿肌无力提供一个有用的诊断方法指南。

CMD的临床表现

肌张力低下，肌无力往往是出生后或者是婴儿期即开始出现。其特点多为运动能力低下、运动发育迟滞、关节或脊柱畸形。通常无法定义或者追溯到确切的发病年龄。由于运动技能发育迟滞是CMD一个可能的临床表现，如上述症状出现在两岁以前，则可作为该综合征一个合理的诊断标准。尽管CMD的肌无力状态可在短期内趋于稳定，但随着时间推移，肌无力及其并发症依然会持续进展。这些并发症包括喂养困难所致的营养不良；呼吸功能不全；关节挛缩和脊柱侧弯；和某些亚型中特征性的心脏受累。中枢神经系统、眼睛和结缔组织也可能受到累及。患儿如果在2岁以内出现发运动发育迟缓，则需考虑CMD或者肢带型肌营养不良的诊断，特别是考虑到两者表型上存在的重叠，应进行严谨的鉴别讨论（见于鉴别诊断）。值得注意的是，智力障碍的存在与否并不是区分CMD和LGMD的标准；发病年龄是严格的区分标准，LGMD的肌无力症状首发于幼儿晚期和成年期。

 

先天性肌营养不良亚型

已知病因的CMD亚型

点击这里查看背景信息(pdf).GeneReview 中对于CMD亚型的分类采用的是以为策略的，基于所在的，细胞外基质结构蛋白，糖基化缺陷，内质网蛋白和核膜蛋白 (见 表 1)。尽管也有人提到以分类，但这一分类方法存在缺陷，例如不同致病突变所引起的在临床症状上有很大程度的重叠，同时一个的突变也可引起一系列的临床。表1概述了与CMD最常见的13个突变有关的疾病[Muntoni & Voit 2004, Quijano-Roy et al 2008]。几个已知较少的CMD亚型，仅见于少量的个案报道，也在下表1中有相关表述。迄今为止，所有关于CMD亚型的数据均不足以证实其/的相关性，也不能据此评估确切的预后或预期指。值得注意的是，在在大量已知原因的CMD患者中，约25%-50%的病例可以被检测到致病的变异[Peat et al 2008]，这就更加意味着需要对CMD的遗传病因研究发现并且在评价可能患有CMD的个体是考虑鉴别诊断中的各类疾病。

表 1.

先天性肌营养不良的蛋白缺陷和编码

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缺陷亚型蛋白各亚型的别称或其他
结构蛋白缺陷 1层粘连蛋白α2缺乏型CMD (MDC1A)LAMA2层粘连蛋白 α2分层蛋白缺乏型 CMD 2
胶原蛋白VI缺乏型CMDCOL6A1胶原蛋白 VIUlrich CMD (UCMD) / Bethlem 肌病
COL6A2胶原蛋白 VI
COL6A3胶原蛋白 VI
蛋白糖基化缺陷DystroglycanopathyPOMT1蛋白质-O-甘露糖转移酶 1WWS
LGMD2K
POMT2蛋白质-O-甘露糖转移酶 2WWS, LGMD2N
FKTNFukutinWWS, MEB-样 CMD
FCMD
LGMD2M
FKRPFukutin-相关蛋白WWS, MEB-样 CMD, MDC1C
LGMD2I
LARGE1

糖基转移酶蛋白

LARGE1		WWS, MDC1D
POMGNT1

O-甘露糖β1,2-N-乙酰葡糖氨基转移酶

MEB, LGMD
ISPDIsoprenoid synthase -containing proteinWWS, LGMD
内质网蛋白缺陷SELENON (SEPN1)-相关型肌病SELENON (SEPN1)硒蛋白 N脊柱强直综合征 (RSMD1 3)
核包膜蛋白缺陷LMNA-相关型 CMD (L-CMD)LMNA核纤层蛋白 A/C头颅低垂综合征, EDMD

MDC1A = 分层蛋白-缺乏性先天性肌营养不良1A型

MDC1C = 分层蛋白-缺乏性先天性肌营养不良1C型 (伴有肌肉肥大)

MDC1D = 分层蛋白-缺乏性先天性肌营养不良1D型 (伴有智力障碍及糖基化异常)

WWS = Walker-Warburg 综合征

FCMD = 福山型先天性肌营养不良综合征

MEB = 肌眼脑病

CMD = 先天性肌营养不良综合征

LGMD2I = 肢带型肌营养不良2I型（无智力障碍）
LGMD2K = 肢带型肌营养不良2K（小伴头畸形、智力障碍，MRI正常）
LGMD2M = 肢带型肌营养不良 2M型（无智力障碍）
LGMD2N = 先天性肌营养不良/肢带型肌营养不良症2N型（伴智力障碍）
EDMD = Emery-Dreifuss 肌综合征
1.

位于基底膜或细胞外基质的蛋白质


2.

亚型的曾用名; 新近的研究发现分层蛋白缺乏既可以原发于层粘连蛋白α2缺乏型，也可以继发于dystroglycanopathies型，故分层蛋白的描述不再具有特异性。


3.

强直性脊柱肌营养不良1型

表1中各类疾病的临床表现

层粘连蛋白α2缺乏型 (LAMA2-相关型 CMD [MDC1A]) 特征性临床表现为先天性肌张力低下，运动发育迟滞以及喂养困难。可不表现肌无力症状或症状进展缓慢。呼吸功能不全和骨科并发症可能较为明显，同时伴有弥漫性关节挛缩和脊柱强直。几乎所有的非卧床患者均会进展为限制性呼吸功能不全。故在10-15岁以上需要开始予夜间或持续的机械通气[Bönnemann et al 2011]。大部分分层蛋白完全的层粘连蛋白α2缺乏型患儿没有独立行走的能力，但有报道称部分缺乏的晚发型患者也可获得行动能力。随着时间的推移，患儿会出现典型的肌病性面容及一些进展性眼外肌瘫痪，可能还会出现巨颅，以至于套头T恤衫都难以顺利穿上。值得注意的是，来自一个CMD救助中心对15例层粘连蛋白α2缺乏型的回顾性数据显示，53%的患儿头围高于九十百分位数[作者，个人观察]。大多数受累患者的认知能力正常，20%～30%观察到有癫痫发作[Bönnemann 2009]。脑部MRI显示小脑、胼胝体及内囊弥漫性白质信号异常。患儿早期可能被误诊为脑白质营养不良。这种MRI改变在出生后6个月以后可持续存在。脑白质的改变几乎不随时间的推移而变化。少数患者可出现结构性改变，伴有局灶性皮质发育不良，常累及枕叶和颞叶。研究显示，在周围神经性疾病中，神经传导的速度降低。遗传方式为。

胶原蛋白VI缺乏型CMD，又被称为Ullrich先天性肌营养不良（UCMD）或者Bethlem肌病（见于VI型胶原相关疾病）。中间型最为常见。在近期一个对于49例胶原蛋白VI缺乏型肌病的报道Briñas et al [2010]中提及了以下三种:

  • 早发/重度. 持续无行动能力
  • 中度进展. 行动能力获得性丧失
  • 轻度. 成年可获行动能力

导致三级螺旋变异的纯合终止密码子过早终止与早期/重度 和新发的跳跃变异有关；甘氨酸突变与温和渐进的相关[Briñas et al 2010]。

术语:

  • UCMD（最初被描述为“scleroatonic肌病”）主要表现为先天性无力和肌张力低下，伴先天性关节脊柱强直或畸形。近端关节挛缩和远端关节过度松弛同时出现是其最大的特点。一些患儿往往已经获得了独立的行动能力，但随着病情进展，最终将逐渐失去。早发的或重度的呼吸系统受累可能需要在10-20岁之前尽早开始辅助通气。
  • Bethlemm肌病的特点是近端肌肉无力伴不同程度的挛缩，最常累及长指屈肌、肘部和踝部。

尽管首次对于UCMD的报道认为其为，但近年来发现的大多数患者发现新发致病突变，遗传方式为常显性。Bethlem肌病为典型的，但偶有一些的病例报道[Allamand et al 2010]。

Dystroglycanopathies 以广泛的CMD谱为特征，伴或不伴智力障碍，眼睛受累和大脑异常(表 2)。一些已知为Dystroglycanopathies的CMD开始归为一类综合征:

  • Walker Warburg 综合征  (WWS)
  • 肌眼脑病
  • 福山型先天性肌营养不良 (FCMD)
  • MDC1D
  • MDC1C

眼部症状包括单侧或双侧小角膜和/或小眼球、视神经发育不全或缺如，视网膜缺损。前房畸形包括白内障、虹膜发育不全或畸形，以及可能引起青光眼的前房角异常或浅前房角。可有视网膜发育不良或剥离。对于临床症状较轻的患者，高度近视或视盘苍白可能是唯一的眼部表现。脑部MRI可以显示脑组织结构异常（例如脑积水，脑干发育不全，小脑囊肿）或者是神经元迁移异常（鹅卵石无脑回或多小脑回）[Kirschner & Bönnemann 2004]。白质的变化可能会随着时间推移而逆转[Louhichi et al 2004]。 后脑畸形包括小脑蚓部和半球萎缩，桥脑和脑干扁平[Muntoni & Voit 2004]。其他病变包括胼胝体部分缺如、锥体束发育不全和需手术分流的阻塞性脑积水。在发病的分子基础被阐明以前，WWS，肌眼脑病和 FCMD 这三种被认为是不同类型的综合症。在临床定义时，这三种疾病不包括脑MRI正常的或表现为严重皮质或小脑畸形的。目前已知的Dystroglycanopathies谱包括轻症的肢带肌肌营养不良，伴或不伴有认知障碍。一些变异可导致α-dystroglycan相关肌营养不良

(ISPD, POMT1, POMT2, POMGNT1, FKTN, FKRP, and LARGE1)。这些编码的蛋白有(包括一些在O-甘露糖基化和糖链的形成过程中起关键步骤的蛋白质)：

  • O-甘露糖基化早期过程中的萜类合成酶(ISPD编码);
  • 已知的糖基转移酶(POMT1, POMT2, 和POMGNT1编码); 及
  • 及参与修饰层粘连蛋白的特定聚糖表位的蛋白质(FKTN, FKRP, 和LARGE1编码).

尽管起初我们假设“一个，一个综合征”，但在目前已知的七个致病中，任何一个突变都可出现广泛的谱改变。据观察，变异最多的情况见于 FKTN 和 FKRP两个的致病突变，可出现WWS型，LGMD型，肌酸激酶升高（CK）和不伴智力障碍和脑MRI改变的运动能力丧失。ISPD纯合突变和杂合突变均与严重的dystroglycanopathy型有关，这种情况往往同时伴有脑部和眼部受累(Walker-Warburg 的)[Willer et al 2012]。某些临床症状可提示特定的突变，包括:

  • 小头畸形.POMT1 and POMT2
  • 巨脑畸形和癫痫.POMGNT1
  • 心脏受累.FKRP, FKTN, POMT1

目前还不清楚某些中枢神经系统异常是否与特定的突变有关。遗传方式为。

表 2.

α-Dystroglycanopathies型临床表现

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表现
运动能力眼中枢神经系统智力障碍/癫痫
皮质小脑脑干脑积水
Walker-Warburg 综合征 (WWS)精神运动发育严重 1鹅卵石样无脑回极度发育不全严重发育不良持续存在严重
肌眼脑病 (MEB) 可习得运动能力正常 2额叶巨脑回畸形小脑蚓部发育不全，囊肿，增生多发育不全正常严重智力障碍，难治性癫痫，行为异常
福山型 CMD (FCMD)可习得运动能力多变 / 轻度多变 (从正常到脑沟回减少到严重)发育不全，囊肿，多小脑回多正常罕见中度
中间型CMD (MDC1D, CRB-CMD)可习得运动能力罕见 / 轻度轻重不一轻重不一轻重不一

轻重不一

轻到中度
CMD伴智力障碍可习得运动能力罕见 / 轻度无无无无轻到中度
CMD不伴智力障碍
(MDC1C)		可习得运动能力无 / 轻度无无无无无
1.

严重的先天性近视、先天性青光眼、视盘苍白，视网膜发育不全


2.

小眼球、视网膜脱离、视网膜发育不全，前房畸形、白内障

SELENON (SEPN1)-相关型 CMD.最初认为选择性脊柱僵硬并且分层粘蛋白正常表达的CMD亚型是由SELENON引起的。现在已经知道，脊柱强直综合征并不是这一CMD 亚型的特征性表现，其他亚型的椎旁肌挛缩也同样可引起脊柱僵硬的症状（强直性脊柱肌营养不良1型1 [RSMD1]）。现在已经知道，脊柱强直综合征并不是这一CMD 亚型的特征性表现，其他亚型的椎旁肌挛缩也同样可引起脊柱僵硬的症状。临床特征趋于同质性：牙釉质发育不全常与幼年时运动发育不良有关，而脊柱强直常与胸椎前凸和特征性“s”型胸椎侧凸相关。膈肌肌无力加剧了进行性呼吸功能不全的进展。早期的夜间低通气，到成年还有活动能力是这个CMD亚型的显著特征。MRI显示选择性累及缝匠肌及主要大腿内收肌群，导致特征性的大腿内侧肌肉萎缩，查体时亦有明显发现。

SELENON

在经典型的多发微空病、先天性肌纤维类型不均衡肌病以及伴Mallory小体样包涵体的去神经化肌病中均有报道。

LMNA-相关型CMD (L-CMD) 属于层粘连蛋白型CMD谱的一部分（又被称为核包膜病）。L-CMD可能在生命的最初六个月出现严重的表现（头或躯干支撑无力）或者是在已获得坐或行走能力后，头部支撑力进行性丧失（头颅下垂综合征）。轴颈肌的张力低下往往进展迅速；其次是进行性上肢近端和远端下肢无力，进展相对缓慢。面部肌肉多不受累。随着时间的推移，临床特征愈发明显，包括头滞，胸腰椎过伸（僵硬），下肢挛缩和马蹄内翻足，但无明显肢体挛缩。由于进展性肌无力而出现限制性肺疾病，进一步导致呼吸功能不全。对于受累严重的患者，两岁之前即需要开始机械通气。L型CMD可以被认为是Emery Dreifuss型肌营养不良(EDMD)的早发变异型，由于缺乏某些EDMD的典型症状（肘关节挛缩和主要心脏并发症）。尽管如此，这些症状可能会出现进展。遗传学检测发现了很多新发的，而这些在轻型的EDMD 患者中并未出现过。此外，迄今为止，在已明确为L型CMD个体中，少数患者携带了相同的，表明了可能的-相关性。

 

少见的CMD亚型

整合素α7缺陷型CMD. 整合素α7 缺乏型CMD。全世界目前对这种亚型的报道仅有三例。变异度高。

整合素α9 缺陷型CMD. 最近, 有报道魁北克的法裔加拿大人出现整合素α9缺乏与胶原VI缺陷CMD重叠的[Tétreault et al 2006]。远端肌肉过度松弛位于手掌而不是手指。病程中可观察到严重的脊柱侧凸。

SYNE1-相关型CMD. SYNE1，编码enaptin（nesprin-1），为一种核包膜蛋白[Voit et al 2007]，其可造成CMD伴拇指内收，智力障碍，小脑发育不全及和白内障。见于SYNE1相关的小脑性共济失调。

CHKB-相关性肌肉疾病(巨圆锥体型CMD). 有早发性肌肉萎缩、严重的智力障碍和肌肉线粒体结构异常的患者血中发现了纯合的及的 CHKB致病突变（肌纤维周围线粒体增大，内部线粒体耗竭）。在一些受累患者中发现了扩张型心肌病和其他心脏异常[Mitsuhashi et al 2011]。

病因未明的CMD

许多报告描述了一些临床表现与所有已知亚型均不相似的CMD亚型，或不是由目前已知的CMD致病所引起的CMD的亚型。

  • 小脑CMD。小脑异常可能包括小脑囊肿或其他发育不良或不全的征象 [Mercuri et al 2006].
  • 伴有智力障碍但MRI表现正常的CMD。MRI检查中可见轻微脑室扩张或微小的白质改变 [Mercuri et al 2009].
  • 不 伴有智力障碍且MRI表现正常的CMD [Mercuri et al 2009]
  • 伴有智力障碍、小头畸形、小脑发育不全、喂养困难及严重肌阵挛性癫痫的CMD [Messina et al 2009]
 

CMD亚型的诊断

对特异性CMD亚型的划分有助于评估患者的预后和。而对于亚型的鉴别往往要通过病史、家族史、体格检查、神经系统检查，眼部检查、血清CK浓度、影像学、肌肉显像、肌肉和/或皮肤的组织学活检和免疫组化检测，以及等多方面综合判断。

病史. 对婴幼儿的病史，应重点关注胎儿运动、围产期病史、出生身长、大运动发育时间、喂养能力和呼吸并发症等，如哭泣和咳嗽反射弱造成的误吸。

对年龄较大的儿童，病史应关注到认知能力、运动能力、肌力、疾病进展、关节挛缩、脊柱侧弯、脊柱畸形、营养状况、呼吸功能受限、住院情况和感染情况。
病史中对于识别特定CMD亚型有帮助的信息:
  • 中枢神经系统受累、精神运动发育迟滞或智力障碍：dystroglycanopathies型；偶尔可见于层粘连蛋白α2缺乏型
  • 出现呼吸功能不全的早期症状：
    • 出生后两年内症状极重或进展迅速：L型CMD；某些层粘连蛋白α2缺乏伴肌张力较低的婴儿
    • 进展相对缓慢，发病后十年导致严重的呼吸功能不全:
      • 无行动能力：层粘连蛋白α2缺乏型，VI型胶原缺乏型，L型CMD; dystroglycanopathy型
      • 有行动能力： SELENON相关型CMD
  • 骨科并发症:
    • 弥漫性近端和远端关节挛缩，脊柱僵硬和/或脊柱侧弯：VI型胶原缺乏型和层粘连蛋白α2缺乏型；另见于L型CMD和dystroglycanopathy型的晚期
    • 选择性累及脊柱：SELENON-相关型CMD；在层粘连蛋白2缺乏型的患儿，尚有行动能力的早期阶段；胶原VI缺乏型CMD；L型CMD
  • 出生时即存在关节畸形，斜颈或髋关节脱位：VI型胶原缺乏型
  • 快速出现头部支撑力丧失: L型CMD (头颅低垂综合征)
  • 由于明显的颈轴张力与进行性颈椎僵硬引起的先天性头滞: SELENON-相关型CMD

家族史.迄今为止所报道的大部分先天性肌营养不良症为。在美国和欧洲，典型的非、小核心家庭中，一个家庭中往往只会有一个成员受到这种疾病的影响。相反，大多数VI型胶原缺乏型CMD和所有有报告的L型CMD病例，多有新发的 ，因此多为单发（即，一个家族只出现一个患病者）。先天性肌无力患者家族成员的相关结果文档可以通过审查病历记录完成。如果在婴儿期死亡，那么对于其同胞，审查详细的病历记录和任何可用的组织样本都是极其必要的。

体格检查. 有助于鉴别特定的CMD亚型:

  • 肌肉肥大：dystroglycanopathies型
  • 弥漫性关节挛缩：层粘连蛋白α2缺乏型，VI型胶原缺乏型
  • 远端肌肉松弛：VI型胶原缺乏型
  • 增生性瘢痕或瘢痕疙瘩形成：VI型胶原缺乏型
  • 脊柱僵硬不伴有肢体关节挛缩：SELENON相关型
  • 轴向张力低下和肌无力（躯干控制差）比脊柱强直出现更早：层粘连蛋白α2缺乏型早期， L-CMD，VI型胶原缺乏型
  • 心脏受累：节律紊乱见于L-CMD；心肌病多见于dystroglycanopathies型；如果慢性严重呼吸衰竭未得到及时处理，任何CMD亚型均可出现右心衰竭
  • 夜间低通气或呼吸衰竭但有行动能力：SELENON-相关型；偶见于VI型胶原缺乏型
  • 脊柱畸形的类型和部位:
    • 胸椎后凸：VI型胶原缺乏型
    • 胸椎前凸：层粘连蛋白α2缺乏型，SELENON相关型，L型，dystroglycanopathies型的晚期。腰椎过度前凸在各种亚型中均常见到

神经系统检查. 有助于CMD亚型的鉴别:

  • 额枕径（OFC）：可以在层粘连蛋白α2缺乏型（巨颅）或dystroglycanopathies型中异常（小头畸形或巨头）
  • 肌肉肥大(腓肠肌和舌肌)： dystroglycanopathies型，其腓肠肌肥大与Duchenne型肌营养不良征的表现类似
  • 中枢神经系统畸形与白质异常可见于以下表现：
    • 锥体束征（反射亢进、阵挛）和认知受累：dystroglycanopathies型
    • 常规药物可控的癫痫发作：典型的层粘连蛋白α2缺乏型
    • 难治性癫痫：多见于肌眼脑病，尤其是由POMGNT1致病突变引起的亚型
    • 伴有明显行为障碍的智力障碍：提示肌眼脑病，尤其是由POMGNT1致病突变引起的亚型

由小儿眼科医生检查眼睛。 建议在出现眼部症状、体征或是怀疑有肌营养不良时行眼科检查。

血清CK浓度。 一般分层蛋白表达无异常的CMD亚型（VI型胶原缺乏的CMD，SELENON-相关CMD，L-CMD）显示正常或轻度升高的血清CK，而那些原发性层粘连蛋白缺陷（层粘连蛋白α缺陷）或继发性层黏连蛋白缺陷（dystroglycanopathies）血清CK浓度升高（＞正常值4倍）。(见 Table 3.)

神经影像。 MRI可用于指导诊断。MRI可以观察到脑部异常的两个CMD亚型是层粘连蛋白α2缺陷型和dystroglycanopathies型。

  • 6个月之后出现白质信号异常，可以帮助层粘连蛋白α-2缺陷型建立诊断。白质变化不随时间而变。
  • 在dystroglycanopathies型中，结构改变（包括脑积水，脑干发育不全，小脑囊肿）或者神经元迁移异常（无脑回畸形或多小脑回）较常见[Kirschner & Bönnemann 2004]。白质变化可能随时间消退[Louhichi et al 2004]。

肌肉成像。 对脊柱强直者肌肉MRI不同的识别方式，皮肤或肌肉活检层粘连蛋白染色正常和血清CK浓度正常，可以帮助区分VI型胶原缺乏CMD，SELENON-相关CMD和L-CMD，以及CMDs和由RYR1、GAA（编码酸性麦芽糖酶）或DNM2致病突变导致的重叠之间的鉴别诊断(见 Differential Diagnosis).

。 随着在确认CMD亚型诊断方面的不断扩大，最近的趋势是在病史、体格检查和神经系统检查支持CMD诊断时，不进行肌肉活检的分子遗传检测。例如，以前对一个有头部滞后、肌张力低下、MRI脑白质异常的婴儿，会评价为疑似有层粘连蛋白α，可能会首先进行皮肤活检明确有之后，再进行LAMA2检测。而现在，视怀疑程度、排除其他更常见的诊断以及神经科医生的诊断信心基础上，可能会直接进行（不进行皮肤活检）进行评估。相反，当可能有多个需要进行检测时，对于dystroglycanopathy的诊断确认，之前进行肌肉活检的免疫组化分析可鉴别亚型。

使用在中建立/确定CMD亚型的诊断

  • 可选择 1. 按顺序进行。有一些临床检查的案例（不是全部），可能有助于对检测的顺序进行排序。
  • 可选择 2. 多-检测。 考虑使用一个肌营养不良的多包，其中包括一些与CMD相关的。注：包因使用方法和所包含的的不同会有所变化；因此，一个包对任何一个CMD个体的的检测能力也会有不同。 
    获取更多的多-包信息，请点击here。

一旦疾病或疾病的被确定后，父母需要做来明确，从而提供准确的成员的信息[Allamand et al 2010]。通常情况下有必要确定，的两个变异（遗传自双亲）或者有的变异不是来自父母任何一方（如果他们不是）。

肌肉组织学通常显示营养不良或肌病的非特异性表现方式并不表明是肌病、线粒体疾病或去神经障碍(Table 3)。营养不良最重要的特点是纤维大小的变化、有肌内膜纤维化增加，和可变坏死和/或再生纤维。在一些CMD患者中，肌肉活检可能只显示纤维大小的变化，没有或仅有轻微的纤维化、坏死或再生的表现[Wang et al 2010]。如果根据临床检查的诊断仍不清楚或不能确诊，肌肉活检可能会有提示。

免疫组化染色 肌肉和/或皮肤的免疫组化染色在某些情况下可以证实蛋白质的缺乏，可以建立或排除CMD亚型的诊断，也有助于指导确定。肌肉免疫组化染色能够检测层粘连蛋白α-2（分层蛋白）、VI型胶原和α-dystroglycan型缺乏(Table 3)；皮肤免疫组织化学染色可以检测层粘连蛋白α-2和VI型胶原缺乏。免疫组化染色在SELENON-相关CMD或L-CMD中不特异，不能进行诊断。检测肌肉中的大分子蛋白质时（例如，层粘连蛋白α-2）可能需要使用一个以上的抗体来检测部分。层粘连蛋白的部分可能是原发性（即，由编码层粘连蛋白α-2的LAMA2突变导致）或继发性（即，由一个和dystroglycanopathies相关的突变引起）。

表 3.

先天性肌营养不良症的血清CK浓度和肌肉活检结果讨论在Table 1

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疾病血清CK浓度 1肌肉活检
组织学免疫组化
结构蛋白缺陷
层粘连蛋白α-2缺陷 (MDC1A)CK从轻度升高到显著升高（肌肉消耗严重之前）新生儿: 有或无炎症改变的肌病或营养不良分层蛋白: 部分或全部缺陷 2
层粘连蛋白α-5: 过度表达
末期: 营养不良改变
VI型胶原缺乏 CMD正常或轻度升高(正常的2-3倍)纤维大小的改变VI型胶原:
  • 肌肉变化减少
  • 成纤维细胞分泌异常
  • 很难检测部分 3
可变坏死或再生纤维
肌内膜纤维化改变
糖基化缺陷
Dystroglycanopathies升高: 正常的2-15倍肌病或营养不良分层蛋白: 正常或减少
αdystroglycan: 缺陷
βdystroglycan: 正常
内质网蛋白质缺陷
SELENON (SEPN1)-相关 CMD正常纤维大小可变分层蛋白和VI型胶原: 正常
偶尔的纤维坏死
肌内膜结缔组织最低程度的增加
核内包膜蛋白缺陷
L-CMD正常的2-5倍营养不良改变 (三角肌> 四头肌)分层蛋白: 正常
α-dystroglycan: 可能继发异常表达
非特异的肌病改变 (四头肌)
明显纤维萎缩，最常见的是1型，偶尔有阳性的炎症标志物
1.

正常血清CK浓度=35-160µ/L（不同实验室间可能略微有差异）


2.

理想的情况是使用识别蛋白质不同区域的抗体


3.

可能需要同时染色层黏连蛋白、基底膜蛋白多糖、或其他蛋白质来证明VI型胶原蛋白的异常膜染色

CMD鉴别诊断

先天性肌营养不良区别于其他肌肉疾病的情况有，前角细胞疾病，和/或中枢神经系统受累产生的肌无力和肌张力低[Klein et al 2008]。

  • 先天性肌病 (包括X-linked myotubular myopathy, central core disease, 中央核性肌病和 nemaline myopathy) 典型的有正常或接近正常的血清CK浓度，以及肌肉的发展/结构变化而不是营养不良的肌活检组织学证据。预后取决于症状的严重程度，可从胎儿运动不能或需要机械通气的婴儿松软综合征到晚发的轻微症状。患者并不产生显著的关节挛缩，运动障碍是稳定的或者甚至可能会缓慢改善，但脊柱畸形和呼吸系统并发症可能会是严重或进行性的。在某些先天性肌病会看到严重的面部或眼球运动缺陷，在CMD的早期看不到，但可能会在层粘连蛋白α-2亚型缺陷和dystroglycanopathies的后期出现。RYR1突变导致的先天性肌病，在一些情况下会有相似的，包括多微小轴空肌病临床描述的SELENON (SEPN1)-相关CMD，或伴有早期肌张力低下、轴向虚弱和呼吸功能不全的类CMD症状。
  • Limb-girdle muscular dystrophy(LGMD).疾病谱包含在dystroglycanopathies范围内，从中枢神经系统和眼睛起病到无眼部损害和轻度发育迟缓的先天性起病，再到晚发的肌肉无力或伴或不伴智力障碍的肢带型肌营养不良症（LGMD）。6个与dystroglycanopathy相关的任何一个的都可能导致CMD或LGMD。同样，VI型胶原缺乏性肌病的范围是从Ullrich CMD到Bethlem肌病，被认为是LGMD。
  • Myotonic dystrophy type 1(DM1)是一种多系统疾病，累及骨骼肌、平滑肌以及眼睛、心脏、内分泌系统和中枢神经系统；它的跨度从轻度到重度。先天性DM1是重度早发性的，以出生时肌张力低下和严重的全身乏力，常合并呼吸功能不全和早期死亡为特点；智力障碍常见。诊断是基于对DMPKGTC数增多的检测。以。
  • Pompe disease(II型糖原累积症, GSD2, 酸性麦芽糖酶缺乏)在婴儿型中，表现为出生头几个月的肌张力减退，头部滞后和明显的心脏肥大。第一年内的呼吸功能不全可导致频繁的肺部感染。其他特征包括中度肝肿大和巨舌。通过对GAA致病变异的检测可以诊断，该编码α-葡萄糖苷酶（GAA），或通过检测GAA酶的活性缺乏（又称酸性麦芽糖酶）。
    GSD2晚发型的表现可能包括非进展性或缓慢进展的近端肌肉无力和无肢体挛缩的脊柱强直。膈肌衰竭导致进行性呼吸衰竭。这一临床描述可能与其他肌强直综合征相关的肌营养不良和特殊SELENON-相关的CMD重叠。
  • Congenital onset of facioscapulohumoral muscular dystrophy(FSHD)的特点是双侧面瘫、先天性耳聋、智力障碍、癫痫发作。大多数儿童在童年时成为轮椅使用者。面瘫是最早、最突出的标志，FSHD区别于CMD：婴儿无法微笑，很少或根本没有面部表情。FSHD小儿患者可能是de novo或者是方式。FSHD的，可以发现位于4q35亚端粒区域的一个3.3 kb DNA序列（D4Z4）的整体。
  • Mitochondrial myopathies可能有交叉重叠的临床，往往和眼面肌受累和无力疲劳变异有关，如肌无力综合征。在许多线粒体疾病中常有中枢神经系统受累。总的来说，诊断基于特定的组织学、生化和。
  • Spinal muscular atrophy(SMA)以脊髓前角细胞的进行性退化和丧失为特征，有时出现在脑干核团，导致肌肉无力和萎缩。肌无力的发病时间从出生到青春期或成年期。肌无力是进行性的。六个月之前发病的定义为SMA1。诊断基于SMN1和SMN2的，它们是已知的与SMA相关的两个。呈。
  • Prader-Willi syndrome(PWS)的特点是严重的肌无力和婴儿早期的喂养困难，婴儿后期的过度饮食和逐步发展的病态肥胖，除非进行外部控制。PWS个体有某种程度的智力残疾和独特的行为。男性和女性均可出现性腺机能减退。15q11区域的PWS/AS的特异性方式可以诊断99%以上的患者。
  • Marinesco-Sjögren syndrome(MSS)表现为小脑萎缩性共济失调、早发性白内障、轻到重度的智力障碍、肌张力低下和肌无力。起初的张力减退继发于小脑躯干共济失调、轮替运动障碍和构音障碍。血清CK是正常值的两到四倍。诊断是由临床描述、脑MRI的小脑表现、肌肉活检的电镜变化（自噬泡，膜状螺纹和与核相关的电子致密双膜结构）和SIL1的，该是唯一已知的和MSS相关的。呈。
  • Congenital myasthenic syndromes(CMS)是由神经肌肉接头的引起的，无力和疲劳以及常见的呼吸和喂养并发症的一组疾病。关节挛缩；胎儿不动造成的畸形足；延髓、动眼神经或面部受累；表现昼夜变化；运动、呼吸和/或进食功能的快速衰竭，是典型的临床症状，但不经常出现。特定的神经肌肉接头（肌电刺激，单纤维刺激）的电生理学研究可以识别的异常的神经肌肉传递，但通常很困难，需要专业技能。

脊柱强直.与脊柱强直相关的早发性肌肉疾病的鉴别诊断包括以下疾病:

CMD患病率

由于过去分子水平的诊断受限和使用不同的诊断分类系统，人群中CMD的发病率和患病率没有得到很好的记录。所有类型的肌营养不良的发病率为1:21,500，意大利东北部为1:125,000 [Mostacciuolo et al 1996]，瑞典西部为1:16,000[Darin et al 2002]。时点患病率（即某一特定时间内某一特定人群中某一特定疾病的病例总数）为每100000人中从0.68至2.5人不等。轻度肌无力伴和不伴智力障碍的原发性肌肉疾病的漏诊可能会继续导致对CMD患病率的低估[Peat et al 2008, Mercuri et al 2009, Norwood et al 2009]。此外，CMD亚型的相对频率在不同人群中有所不同。例如，在日本最常见的亚型是福山型CMD，是由FKTN的引起（该编码fukutin蛋白），其次似乎VI型胶原缺乏型CMD[Okada et al 2007]。相反，FKTN致病变异在其他人群中很罕见。在许多具有欧洲血统的国家中层粘连蛋白α-2缺乏和VI型胶原缺乏是最常见的亚型。

 

遗传咨询

是向个人和家庭提供遗传性疾病的性质、遗传和影响的信息，以帮助他们作出知情的医疗和个人的决定。下一节讨论遗传风险评估和利用家族史和检测来明确家庭成员的遗传状况。本节的目的不是解决个人可能面临的个人、文化或伦理问题或替代遗传专家的咨询。 —ED.

遗传方式

The mu除或常色体隐性遗传的VI型胶原缺乏CMD [Pan et al 2003]和仅有个案报道的以de novo的显性遗传的LNMA-相关CMD（L-CMD） [Quijano-Roy et al 2008]外，肌营养不良呈常方式。

家庭成员风险 — 常隐性CMD

父母

同胞

后代

其他家庭成员.CMD的的同胞有50%的风险是。

如果中的致病变异已经明确，可以用分子遗传学技术检测。

家庭成员风险 —常显性CMD

同胞. 先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传情况：如果先证者的未在父母的白细胞DNA中检测到。同胞的风险较低，但比正常人群高，因为有可能是，因此再次妊娠时需要进行。

后代. 显性遗传的CMD患者的每个孩子都有50%的机会遗传到。

遗传咨询相关问题

家庭生育计划. 确定妊娠期遗传风险、明确状态、讨论产前检查有效性的最佳时间是孕前。

肌肉活检银行. 肌肉组织需要冷冻保存以便以后的科研和诊断研究使用。组织银行或活检诊断后的剩余样本的储存可能对以后的研究是有价值的。

DNA银行 是存储DNA（通常从白细胞中提取）以备将来使用。由于检测方法学和我们对于基因、等位基因变异和疾病的理解在未来会有所进展，因此应该考虑建立个体的DNA银行。有一个CMD生物样本库，是柯瑞尔医学研究所NIGMS库的一部分，提供DNA银行以及存入或细胞系。

产前检测和植入前遗传学诊断

分子遗传学检测. 一旦家系成员被检测出（s），CMD高危妊娠的产前检测和是可以选择的。

生化检测. 在妊娠期的产前检测中，层粘连蛋白α-2缺乏的风险可能是25%，因为免疫染色已经证实了，有典型临床症状的同胞肌肉分层蛋白是完全缺失的。该方法可能仅在发现LAMA2基因的一个时使用。免疫染色必须用速冻绒毛膜绒毛（妊娠10-12周时获得）。在70例产前病例中，绒毛免疫组织化学染色和LAMA2基因连锁分析的一致性为100%，提示CVS免疫组化染色同样是是准确和敏感的[Vainzof et al 2005]。

注意: 孕周表示为月经周数，从上一个正常月经期的第一天计算或通过超声波测量。

 

信息来源

为了该病患者及其家庭成员的方便，GeneReviews的员工已经选择了下述的针对该病的，或者包括其他GeneReviews疾病的患者支持组织和患者注册组织。GeneReviews不为其他组织提供的信息承担责任。选择这些组织的标准，请点击here获取详细信息。

  • Cure CMD
    19401 South Vermont Avenue
    Suite J100
    Torrance CA 90502
    Phone: 323-250-2399
    Fax: 310-684-2023
    Email: info@curecmd.org
  • European Neuromuscular Centre (ENMC)
    Lt Gen van Heutszlaan 6
    3743 JN Baarn
    Netherlands
    Phone: 31 35 5480481
    Fax: 31 35 5480499
    Email: enmc@enmc.org
  • Muscular Dystrophy Association - USA (MDA)
    222 South Riverside Plaza
    Suite 1500
    Chicago IL 60606
    Phone: 800-572-1717
    Email: mda@mdausa.org
  • Muscular Dystrophy UK
    61A Great Suffolk Street
    London SE1 0BU
    United Kingdom
    Phone: 0800 652 6352 (toll-free); 020 7803 4800
    Email: info@musculardystrophyuk.org
  • 先天性肌肉疾病国际注册处(CMDIR)
    CMDIR是一个病人自我报告注册中心，目的是登记全球先天性肌肉疾病人群，包括先天性肌病、先天性肌营养不良症和先天性肌无力综合征患者。CMDIR登记了患者所有年龄的症状，从出生到晚发(肢带型)。注册人将获得教育信息，并与CMD社区的其他人建立联系，并将联系他们是否可能参与CMD亚型的临床试验。
    19401 South Vermont Avenue
    Suite J100
    Torrance CA 90502
    Phone: 323-250-2399
    Fax: 310-684-2023
    Email: counselor@cmdir.org
 

处置

初步诊断后的评估

为了确定诊断为肌营养不良患者的疾病程度，建议进行以下评估:

  • 神经检查
  • 基线肺功能测试评估呼吸功能，包括坐位和仰卧位的用力肺活量(FVC)和血液气体交换
  • 多导睡眠图识别患者夜间肺换气不足，评估患者的过度呼吸症状(白天头痛、睡眠不宁、缺乏专注力)，并评估患者用力肺活量降低，特别是脊柱强直、轴向虚弱和/或横隔无力相关的CMD亚型 （检测到FVC从坐位到仰卧位的下降）。多导睡眠图的其他适应症包括在非常年轻或有发育迟缓的患者中进行，他们很难获得可靠、一致的肺功能测试。
    睡眠呼吸紊乱可以看到FVC小于60%，而与FVC相关的夜间低通气小于40%[Wallgren-Pettersson et al 2004, Shahrizaila et al 2006]。独立的FVC值，在那些必须保持夜间低通气监测非常高的怀疑必须保持以避免危及生命的呼吸衰竭。独立于FVC值，必须在那些具有SELENON (SEPN1)-相关CMD的人身上维持夜间低通气的高度怀疑，以避免危及生命的呼吸衰竭。
  • 如果观察到脊柱畸形时可以使用放射学检查。通过理疗师和骨科医生评估脊柱和关节畸形
  • 喂养和营养评估，体重和身高测量，血清维生素D浓度检测，计算体重指数（BMI）
  • 职业治疗师和物理治疗师来评估力量和关节挛缩
  • 评估dystroglycanopathy或L-CMD的心脏功能，需要特别意识到在没有严重肌肉疾病的情况下，可能发生心肌病和/或心律失常
  • 评估有严重呼吸困难个体（机械通气、严重呼吸衰竭）的肺动脉高压和/或继发性右心衰竭
  • 在那些有dystroglycanopathy或有临床指向性的个体中检查眼部

症状治疗

对于肌营养不良症还没有明确的治疗方法；然而，多学科的医疗保健可以改善生存质量和生存期。管理应针对每个人，根据其特定的CMD亚型和进展率。呼吸治疗和使用呼吸设备包括辅助咳嗽和hyperinsufflation设备、percussionaire®，无创通气支持、或适合那些呼吸功能不全的患者通过气管造口术的机械通气[Wallgren-Pettersson et al 2004]。物理疗法和伸展运动有助于促进流动性和防止挛缩。机械辅助设备包括手杖、助行器、矫正器和轮椅，可以用来帮助行走和移动。如果需要，必须对直立、坐位和仰卧位的姿势进行评估和辅助，因为改善姿势可能会对胸部扩张产生积极影响。骨科并发症，如足部畸形、关节挛缩和脊柱侧凸，可能需要手术干预。对于髋关节脱位或关节挛缩的手术利弊需要考虑，因为与疼痛高风险性和快速复发相比，任何功能上的好处都是微不足道的。在一些国家，积极的躯干支撑（丛式加胆支架）可以减少畸形的程度，减缓脊柱侧弯的发展，从而延缓考虑手术干预直到青春期[Quijano-Roy et al 2010]。可以语言治疗。注意口腔卫。在教育（学校技术助理）、社会和情感方面的支持和刺激的援助可以提高社会参与感和生产力，并且可以减少在CMD中常见的社会隔离感[Eggers & Zatz 1998]。有使用类固醇治疗dystroglycanopathies的报道，剂量依据Duchenne muscular dystrophy的治疗指南。在这些病例中，类固醇的使用似乎支持长时间步行

[Godfrey et al 2006]。

预防并发症

以下是适当的:

  • 伸展运动，以防止关节挛缩
  • 正压hyperinsufflation肺锻炼提高胸廓增长和减少胸廓的僵硬和挛缩
  • 药物如泻药防止便秘、胃食管反流（GER）药物，和口服补充所需的热量
  • 在有严重的轴向或颈部无力的患者中，躯干支撑，以防止严重的脊椎畸形，并在坐姿或站立时(使用在直立的站立时)保持稳定和舒适的位置。值得注意的是，当使用这种支撑时，需要进行肺部评估，以监测继发性呼吸困难或并发症的迹象

监测

监测包括以下几点:

  • 检测肺功能或肺活量来监测呼吸功能，坐位和仰卧位检测到膈肌受累会增加夜间通气不足的风险。当仰卧位的强迫肺活量小于正常值的60%时，呼吸功能应由可用多导睡眠图的脉搏血氧仪和/或动脉血气来监测。
  • 根据需要进行临床检查和x光检查，以监测骨科并发症，如足部畸形、关节挛缩和脊柱畸形（脊柱侧凸、胸椎前凸或脊柱后凸、腰椎过度前凸）
  • 每隔6至12个月监测心脏功能（以超声心动图、心电图、24小时动态心电图记录），即在呼吸功能不全或无机械通气和/或CMD亚型倾向于心肌病（L-CMD，dystroglycanopathies）和心律失常（L-CMD）的患者中
  • 在与癫痫发作相关的CMD亚型中或者临床有提示的病例中监测神经功能和脑电图
  • 对那些患有dystroglycanopathies的人进行常规的眼部检查，以监测视力的变化和/或，提示发展为白内障和/或视网膜脱离的改变的证据

注意：在有层粘连蛋白α- 2缺乏症的患者中，白质变化不需要后续的脑磁共振成像。

高危亲属评估

有关高危亲属相关检测的问题，请参阅Genetic Counseling。

正在研究中的治疗

查阅ClinicalTrials.gov以获得广泛的疾病和疾病的临床研究资料。注意：这种疾病可能没有临床试验。

 

参考文献

引用的文献

  • Allamand V, Merlini L, Bushby K. Consortium for Collagen VI-Related Myopathies. 166th ENMC International Workshop on Collagen type VI-related Myopathies, 22-24 May 2009, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul Disord. 2010;20:346-54. [PubMed: 20211562]
  • Bönnemann CG, Rutkowski A, Mercuri E, Muntoni F., CMD Outcomes Consortium. 173rd ENMC International Workshop: congenital muscular dystrophy outcome measures 5-7 March 2010, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul Disord. 2011;21:513-22. [PMC free article: PMC5210290] [PubMed: 21641800]
  • Bönnemann CG. Congenital muscular dystrophy. In: Squire LR, ed. Encyclopedia of Neuroscience. Vol 3. Oxford, UK: Oxford Academic Press; 2009:67-74.
  • Briñas L, Richard P, Quijano-Roy S, Gartioux C, Ledeuil C, Lacène E, Makri S, Ferreiro A, Maugenre S, Topaloglu H, Haliloglu G, Pénisson-Besnier I, Jeannet PY, Merlini L, Navarro C, Toutain A, Chaigne D, Desguerre I, de Die-Smulders C, Dunand M, Echenne B, Eymard B, Kuntzer T, Maincent K, Mayer M, Plessis G, Rivier F, Roelens F, Stojkovic T, Lía Taratuto A, Lubieniecki F, Monges S, Tranchant C, Viollet L, Romero NB, Estournet B, Guicheney P, Allamand V. Early onset collagen VI myopathies: Genetic and clinical correlations. Ann Neurol. 2010;68:511-20. [PubMed: 20976770]
  • Darin N, Kimber E, Kroksmark AK, Tulinius M. Multiple congenital contractures: birth prevalence, etiology, and outcome. J Pediatr. 2002;140:61-7. [PubMed: 11815765]
  • Eggers S, Zatz M. Social adjustment in adult males affected with progressive muscular dystrophy. Am J Med Genet. 1998;81:4-12. [PubMed: 9514580]
  • Godfrey C, Escolar D, Brockington M, Clement EM, Mein R, Jimenez-Mallebrera C, Torelli S, Feng L, Brown SC, Sewry CA, Rutherford M, Shapira Y, Abbs S, Muntoni F. Fukutin gene mutations in steroid-responsive limb girdle muscular dystrophy. Ann Neurol. 2006;60:603-10. [PubMed: 17044012]
  • Kirschner J, Bönnemann CG. The congenital and limb-girdle muscular dystrophies: sharpening the focus, blurring the boundaries. Arch Neurol. 2004;61:189-99. [PubMed: 14967765]
  • Klein A, Clement E, Mercuri E, Muntoni F. Differential diagnosis of congenital muscular dystrophies. Eur J Paediatr Neurol. 2008;12:371-7. [PubMed: 18588847]
  • Louhichi N, Triki C, Quijano-Roy S, Richard P, Makri S, Méziou M, Estournet B, Mrad S, Romero NB, Ayadi H, Guicheney P, Fakhfakh F. New FKRP mutations causing congenital muscular dystrophy associated with mental retardation and central nervous system abnormalities. Identification of a founder mutation in Tunisian families. Neurogenetics. 2004;5:27-34. [PMC free article: PMC2244647] [PubMed: 14652796]
  • Mercuri E, Messina S, Bruno C, Mora M, Pegoraro E, Comi GP, D'Amico A, Aiello C, Biancheri R, Berardinelli A, Boffi P, Cassandrini D, Laverda A, Moggio M, Morandi L, Moroni I, Pane M, Pezzani R, Pichiecchio A, Pini A, Minetti C, Mongini T, Mottarelli E, Ricci E, Ruggieri A, Saredi S, Scuderi C, Tessa A, Toscano A, Tortorella G, Trevisan CP, Uggetti C, Vasco G, Santorelli FM, Bertini E. Congenital muscular dystrophies with defective glycosylation of dystroglycan: a population study. Neurology. 2009;72:1802-9. [PubMed: 19299310]
  • Mercuri E, Topaloglu H, Brockington M, Berardinelli A, Pichiecchio A, Santorelli F, Rutherford M, Talim B, Ricci E, Voit T, Muntoni F. Spectrum of brain changes in patients with congenital muscular dystrophy and FKRP gene mutations. Arch Neurol. 2006;63:251-7. [PubMed: 16476814]
  • Messina S, Tortorella G, Concolino D, Spanò M, D'Amico A, Bruno C, Santorelli FM, Mercuri E, Bertini E. Congenital muscular dystrophy with defective alpha-dystroglycan, cerebellar hypoplasia, and epilepsy. Neurology. 2009;73:1599-601. [PubMed: 19901254]
  • Mitsuhashi S, Ohkuma A, Talim B, Karahashi M, Koumura T, Aoyama C, Kurihara M, Quinlivan R, Sewry C, Mitsuhashi H, Goto K, Koksal B, Kale G, Ikeda K, Taguchi R, Noguchi S, Hayashi YK, Nonaka I, Sher RB, Sugimoto H, Nakagawa Y, Cox GA, Topaloglu H, Nishino I. A congenital muscular dystrophy with mitochondrial structural abnormalities caused by defective de novo phosphatidylcholine biosynthesis. Am J Hum Genet. 2011;88:845-51. [PMC free article: PMC3113344] [PubMed: 21665002]
  • Mostacciuolo ML, Miorin M, Martinello F, Angelini C, Perini P, Trevisan CP. Genetic epidemiology of congenital muscular dystrophy in a sample from north-east Italy. Hum Genet. 1996;97:277-9. [PubMed: 8786062]
  • Muntoni F, Voit T. The congenital muscular dystrophies in 2004: a century of exciting progress. Neuromuscul Disord. 2004;14:635-49. [PubMed: 15351421]
  • Norwood FL, Harling C, Chinnery PF, Eagle M, Bushby K, Straub V. Prevalence of genetic muscle disease in Northern England: in-depth analysis of a muscle clinic population. Brain. 2009;132:3175-86. [PMC free article: PMC4038491] [PubMed: 19767415]
  • Okada M, Kawahara G, Noguchi S, Sugie K, Murayama K, Nonaka I, Hayashi YK, Nishino I. Primary collagen VI deficiency is the second most common congenital muscular dystrophy in Japan. Neurology. 2007;69:1035-42. [PubMed: 17785673]
  • Pan TC, Zhang RZ, Sudano DG, Marie SK, Bönnemann CG, Chu ML. New molecular mechanism for Ullrich congenital muscular dystrophy: a heterozygous in-frame deletion in the COL6A1 gene causes a severe phenotype. Am J Hum Genet. 2003;73:355-69. [PMC free article: PMC1180372] [PubMed: 12840783]
  • Peat RA, Smith JM, Compton AG, Baker NL, Pace RA, Burkin DJ, Kaufman SJ, Lamande SR, North KN. Diagnosis and etiology of congenital muscular dystrophy. Neurology. 2008;71:312-21. [PubMed: 18160674]
  • Quijano-Roy S et al. Poster session. Santa Clara, CA: Annual SMA Conference; 2010.
  • Quijano-Roy S, Mbieleu B, Bönnemann CG, Jeannet PY, Colomer J, Clarke NF, Cuisset JM, Roper H, De Meirleir L, D'Amico A, Ben Yaou R, Nascimento A, Barois A, Demay L, Bertini E, Ferreiro A, Sewry CA, Romero NB, Ryan M, Muntoni F, Guicheney P, Richard P, Bonne G, Estournet B. De novo LMNA mutations cause a new form of congenital muscular dystrophy. Ann Neurol. 2008;64:177-86. [PubMed: 18551513]
  • Shahrizaila N, Kinnear WJ, Wills AJ. Respiratory involvement in inherited primary muscle conditions. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006;77:1108-15. [PMC free article: PMC2077539] [PubMed: 16980655]
  • Tétreault M, Duquette A, Thiffault I, Bherer C, Jarry J, Loisel L, Banwell B, D'Anjou G, Mathieu J, Robitaille Y, Vanasse M, Brais B. A new form of congenital muscular dystrophy with joint hyperlaxity maps to 3p23-21. Brain. 2006;129:2077-84. [PubMed: 16760198]
  • Vainzof M, Richard P, Herrmann R, Jimenez-Mallebrera C, Talim B, Yamamoto LU, Ledeuil C, Mein R, Abbs S, Brockington M, Romero NB, Zatz M, Topaloglu H, Voit T, Sewry C, Muntoni F, Guicheney P, Tome FM. Prenatal diagnosis in laminin alpha2 chain (merosin)-deficient congenital muscular dystrophy: a collective experience of five international centers. Neuromuscul Disord. 2005;15:588-94. [PubMed: 16084089]
  • Voit T, Cirak S, Abraham S, Karakesisoglou I, Parano E, Pavone P, Falsaperla R, Amthor H, Schroeder J, Mutoni F, Guicheney P, Nurnberg P, Noegel A, Herrmann R. Congenital muscular dystrophy with adducted thumbs, mental retardation, cerebellar hypoplasia, and cataracts is caused by mutation of Enaptin (Nesprin-1): the third nuclear envelopathy with muscular dystrophy. Taormina, Italy: 12th International Congress of the World Muscle Society; 2007.
  • Wallgren-Pettersson C, Bushby K, Mellies U, Simonds A. ENMC. 117th ENMC workshop: ventilatory support in congenital neuromuscular disorders -- congenital myopathies, congenital muscular dystrophies, congenital myotonic dystrophy and SMA (II). Neuromuscul Disord. 2004;14:56-69. [PubMed: 14659414]
  • Wang CH, Bönnemann CG, Rutkowski A, Sejersen T, Bellini J, Battista V, Florence JM, Schara U, Schuler PM, Wahbi K, Aloysius A, Bash RO, Béroud C, Bertini E, Bushby K, Cohn RD, Connolly AM, Deconinck N, Desguerre I, Eagle M, Estournet-Mathiaud B, Ferreiro A, Fujak A, Goemans N, Iannaccone ST, Jouinot P, Main M, Melacini P, Mueller-Felber W, Muntoni F, Nelson LL, Rahbek J, Quijano-Roy S, Sewry C, Storhaug K, Simonds A, Tseng B, Vajsar J, Vianello A, Zeller R., International Standard of Care Committee for Congenital Muscular Dystrophy. Consensus statement on standard of care for congenital muscular dystrophies. J Child Neurol. 2010;25:1559-81. [PMC free article: PMC5207780] [PubMed: 21078917]
  • Willer T, Lee H, Lommel M, Yoshida-Moriguchi T, de Bernabe DB, Venzke D, Cirak S, Schachter H, Vajsar J, Voit T, Muntoni F, Loder AS, Dobyns WB, Winder TL, Strahl S, Mathews KD, Nelson SF, Moore SA, Campbell KP. ISPD loss-of-function mutations disrupt dystroglycan O-mannosylation and cause Walker-Warburg syndrome. Nat Genet. 2012;44:575-80. [PMC free article: PMC3371168] [PubMed: 22522420]

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  • Carmignac V, Salih MAM, Quijano-Roy S, Marchand S, Al Rayess MM, Mukhtar MM, Urtizberea JA, Labeit S, Guicheney P, Leturcq F, Gautel M, Fardeau M, Campbell KP, Richard I, Estournet B, Ferreiro A. C-terminal titin deletions cause a novel early-onset myopathy with fatal cardiomyopathy. Ann Neurol. 2007;61:340-51. [PubMed: 17444505]
  • Darin N, Kroksmark AK, Ahlander AC, Moslemi AR, Oldfors A, Tulinius M. Inflammation and response to steroid treatment in limb girdle muscular dystrophy 2I. Eur J Paediatr Neurol. 2007;11:353-7. [PubMed: 17446099]
  • Nadeau A, Kinali M, Main M, Jimenez-Mallebrera C, Aloysius A, Clement E, North B, Manzur AY, Robb SA, Mercuri E, Muntoni F. Natural history of Ullrich congenital muscular dystrophy. Neurology. 2009;73:25-31. [PubMed: 19564581]
  • Pegoraro E, Cepollaro F, Prandini P, Marin A, Fanin M, Trevisan CP. EL-Messlemani AH, Tarone G, Engvall E, Hoffman EP, Angelini C. Integrin alpha 7 beta 1 in muscular dystrophy/myopathy of unknown etiology. Am J Pathol. 2002;160:2135-43. [PMC free article: PMC1850814] [PubMed: 12057917]
  • Pegoraro E, Marks H, Garcia CA, Crawford T, Mancias P, Connolly AM, Fanin M, Martinello F, Trevisan CP, Angelini C, Stella A, Scavina M, Munk RL, Servidei S, Bönnemann CC, Bertorini T, Acsadi G, Thompson CE, Gagnon D, Hoganson G, Carver V, Zimmerman RA, Hoffman EP. Laminin alpha2 muscular dystrophy: genotype/phenotype studies of 22 patients. Neurology. 1998;51:101-10. [PubMed: 9674786]
 

章注

作者历史

Erynn Gordon, MS, CGC (2003-present)
Amy Harper, MD (2011-present)
Eric P Hoffman, PhD (2001-present)
Elena Pegoraro, MD, PhD (2001-present)
Susana Quijano-Roy, MD, PhD (2011-present)
Anne Rutkowski, MD (2011-present)
Cheryl Scacheri, MS; GeneDx, Inc (2001-2003)
Susan E Sparks, MD, PhD (2011-present)

修订历史

  • 2012年8月23日（光盘）修订本: 提供临床可用的ISPD突变
  • 2012年5月24日（光盘）修订本: 提供临床可用的CHKB突变和CMD多-包
  • 2011年1月4日（ME）全面更新现场直播
  • 2006年12月22日（CD）的评论: 临床检测, , 和对早期脊柱僵硬的CMD进行产前检查；对缺乏分层蛋白的CMD进行临床检测和
  • 2006年1月13日（ME）全面更新张贴到现场网站
  • 2005年3月25日(光盘)修订: MDC1D可用的临床试验
  • 2004年7月26日（EH）修订版: Bethlem和Ullrich CMD
  • 2004年1月2日(光盘)修订: 测试有效性
  • 2003年9月22日（光盘）修订版: 测试有效性，产前检测
  • 2003年6月19日(Ca)在实时网站上发布全面更新
  • 2001年1月22日(ME)概览张贴在现场网站上
  • 2000年4月20日(EH)最初提交