临床特点.

 SCA8 是一种缓慢进展的共济失调性疾病，多在成年时期起病。发病年龄1-73岁不等。无论发病年龄早晚，病程进展常超过十年。 常见的首发症状为构音障碍、言语迟缓和步态不稳；但不会影响生存期。部分患者合并有眼震、辨距不良，极少数患者可伴有 眼肌麻痹。 部分症状严重的病人合并有腱反射亢进及病理征阳性，但其生存期也不会缩短。              

诊断/检查.

SCA8的表型由两个相互重叠的基因的重复扩增引起，即ATXN8OS和ATXN8。

SCA8的确诊依赖于ATXN8OS（一般称为SCA8基 因）上存在 (CTG)n三核苷酸的重复扩增。具有致病性的 (CTG) n 与不致病但具有高度多态性且稳定传代的 (CTA) n 相邻，因此在技术层面上使得确定致病性 (CTG) n 准确的重复次数较为困难。 所 以，现有的参考范围是基于 (CTA) n 和 (CTG) n 重复的总数量来制定的。正常的等位基因重复15-50次。 伴有共济失调时，重复次数常在80-250次之间，但是，发现有一些共济失调患者基因重复次数从71次到超过1300。虽然等位基因不同的重复次数均存在 外显率的降低，但这一现象最常见于重复次数小于100次时。

SCA8的致病机制还包括ATXN8基因上(CAG)n的重复扩增。

治疗.

对症治疗：利用拐杖和步行器预防跌倒；根据病情需要，重新装修布置房间 (比如在房间中安装扶手杆，增加坐便器高度，配备电动轮椅斜坡等)；对有构音障碍的患者 进行语言治疗并配备交流设备；增加餐具及挂衣钩重量以暴食一定的自理能力；进行进食能力评估以降低因吞咽困难造成误吸的风险；进行体育锻炼以维持肌肉 和心肺功能。

继发性并发症的预防：如果热量摄入减少可补充维生素。

监测： 在神经内科进行定期随访。

应当避免的药物/情况：酒精可加重共济失调症状。

其他：控制震颤的药物效果不佳。

基因咨询.

(CTA) n (CTG) n复合体的重复扩增常以常染色体显性方式遗传，伴随外显率降低。到目前为止，通过对所有患病者的父母进行分子遗传学检测发现，父母之一携带有 ATXN8OS中(CTA) n (CTG) n重复扩增等位基因，尚未发现有新的重复扩增基因。(CTA) n (CTG) n 复合体中的 (CTG) n 部分非常不稳定，在母系遗传时几乎总会出现重复扩增；但在父系遗传中，(CTG) n 重复扩增序列长度总会缩短，通常小于100个(CTA) n (CTG) n 复合体重复扩增序列的长度。 携带ATXN8OS重复扩增基因的个体其子代具有50％的几率遗传到该基因。携带有大于50个复合重复序列长度的个体虽然在一生中具有出现共济失调的风险，但是该疾病外显率的降低意味着，SCA8相关的重复扩增的存在并不能用 于预测子代是否会出现SCA8症状。子代有50％几率获得SCA8时可进行产前检测。

临床诊断

具有以下表现的患者应当考虑SCA8[Day et al 2000]：

• 主要表现为小脑性共济失调

• 缓慢进展的共济失调

• 以言语迟缓为特点的构音障碍

• 显著的躯干不稳定性

• 腱反射亢进

• 共济失调的家族史可表现为家组中仅出现一例患者，或以常染色体隐性遗传或显性方式遗传模式。
  注意：由于外显率降低，一个家系中仅出现一例患者是本病最常见的情况。

脊髓小脑性共济失调患者有许多临床症状，SCA8的诊断必须通过分子遗传学检测来证实。

分子遗传学检测

基因  与SCA8表型相关的重复扩增涉及两个相互重叠的基因：ATXN8OS和ATXN8 [Moseley et al 2006]：

• 在CTG方向，ATXN8OS（以前称为SCA8）基因表达包含CUG重复扩增的转录物。

• 在CAG方向，ATXN8表达编码几乎纯的多聚谷氨酰胺扩增蛋白加上由重复扩增相关的非ATG（RAN）基因翻译表达的多聚丙氨酸扩增蛋白的转录物[Zu et al 2011]。

与SCA8表型相关的扩增位于ATXN8OS的3'-非翻译区和最近发现的重叠基因ATXN8中的短多聚谷氨酰胺开放读码框 [Moseley et al 2006]。CTG·CAG重复序列与CTA·TAG重复序列相邻，当从一代传递到下一代时，该重复系列高度多态但又十分稳定[Koob et al 1999, Moseley et al 2000c]。

CTG·CAG重复序列外显率的降低以及CTA·TAG重复序列多态性的存在使得我们难以确定CTG·CAG重复序列致病时重复次数的范围。

等位基因大小

• 正常等位基因：(CTA·TAG) n (CTG·CAG) n 复合体重复扩增15〜50次。

• 意义不明的等位基因：目前尚不清楚重复次数在50到70次之间是否致病。

• 低外显率的等位基因大小：各种大小的(CTA·TAG) n (CTG·CAG) n 重复扩增序列均发现存在外显率降低 [Ranum et al 1999]。

• 高外显率的等位基因大小：(CTA·TAG) n (CTG·CAG) n 重复扩增80〜250次最常见于共济失调患者； 然而，在有或没有共济失调的个体中均发现存在重复序列重复次数在未71至超过1300次。

临床实验

• 致病性变异的靶向分析：尽 管患病个体中重复序列中的(CTG·CAG) n 的一部分在进行重复扩增，但现有的检测方法（以及参考范围）是基于(CTA·TAG) n (CTG·CAG) n 复合 体重复序列的总和来制定的。对于较小的等位基因（扩增数<200次），可通过PCR检测到致病性变异。对于较大的重复扩增基因（> 200个(CTA·TAG) n (CTG·CAG) n CAG重复扩增序列），需要性Southern分析来保证所得扩增次数的可靠性。

表1

SCA8中使用的分子遗传学检测总结

1.

参见表A.染色体位点和蛋白质的基因及数据库。 有关致病性变异的信息，请参阅分子遗传学。

2.

表中包含的致病性变异可能因实验室而异。

3.

位于两个重叠基因上的三核苷酸重复扩增序列：ATXN8OS的非翻译部分和ATXN8的短开放读码框。

检测方法

在先证者中证实/确定诊断

单基因检测  对疑似患有SCA8的先证者的分子学诊断策略之一是进行ATXN8OS / ATXN8基因分析：

• PCR可作为检测ATXN8OS / ATXN8致病性变异的初筛实验。 如果一个人有两种不同大小的正常等位基因，则可排除SCA8。 PCR还可以检测小扩增（扩增<250个次）

• 如果用PCR分析无法检测某一到扩增，并且PCR结果明确表明某一个体具有两个相同大小的等位基因，应进行Southern分析以确定是否存在不能通过PCR扩增的重复扩增基因。

多基因组. 对怀疑患有SCA8的先证者的另一个分子学诊断策略是使用多基因组，其包含了与患者表现相似的其他疾病的基因（见鉴别诊断）。 注意：所囊括的基因和多基因组检测中使用的方法因实验室和时间推移而有所不同。

.

临床描述

SCA8是一种缓慢进展的共济失调性疾病，多在成年时期起病[Day et al 2000, Ikeda et al 2000a, Juvonen et al 2000, Silveira et al 2000, Felling & Barron 2005, Maschke et al 2005]。 起病时间从1岁至73岁不等。无论发病年龄如何，病程常超过十年。 常见的首发症状是勾引障碍和步态不稳；寿命通常不受影响。 [Day et al 2000, Juvonen et al 2000]。

大多数患SCA8样共济失调的患者，其所观察到的临床症状是发音障碍和步态及肢体运动笨拙 [Day et al 2000, Ikeda et al 2000a, Juvonen et al 2000, Cellini et al 2001, Brusco et al 2002, Tazon et al 2002, Topisirovic et al 2002, Mosemiller et al 2003, Schols et al 2003, Zeman et al 2004, Lilja et al 2005]。SCA8的突出特征之一是以言语迟缓为特点的构音障碍。在疾病早期阶段，相对于其他小脑症状，言语功能可能会受到更大程度的影响。下肢的共济失 调症状似乎比上肢更为明显。随着病程进展而逐渐加重的严重的躯干不稳所致的蹒跚步态具有特征性。部分患有SCA8的患者出现眼球震颤，辨距不良，极少数 患者出现眼肌麻痹。 部分病情严重的患者存在腱反射亢进及病理征阳性[Day et al 2000, Ikeda et al 2000a, Juvonen et al 2000]。

仅在40%的芬兰患者中发现认知功能损害，但在其他人群中并未发现 [Juvonen et al 2000, Stone et al 2001, Zeman et al 2004, Baba et al 2005, Lilja et al 2005]。

在部分携带ATXN8OS / ATXN8杂合扩增基因的个体出现一些不典型临床症状，包括帕金森综合征，多系统萎缩，严重的儿童期起病，口颌部肌张力障碍，吞咽困难，呼吸肌无力，癫痫样发作 [Baba et al 2005, Factor et al 2005, Felling & Barron 2005, Munhoz et al 2006, Gupta & Jankovic 2009, Ushe & Perlmutter 2012, Kim et al 2013]。鉴于在一般人群中ATXN8OS/ATXN8重复扩增基因出现的频率相对较高且疾病外显率低，ATXN8OS / ATXN8重复扩增基因与其他疾病之间的因果关系仍然未知。

神经影像. SCA8患者的MRI和CT显示小脑萎缩，特别是在小脑半球和小脑蚓部[Day et al 2000, Ikeda et al 2000a, Juvonen et al 2000, Cellini et al 2001, Brusco et al 2002, Tazon et al 2002, Topisirovic et al 2002, Schols et al 2003, Zeman et al 2004, Lilja et al 2005]。对一患者 连续9年进行MRI检查，结果显示其小脑萎缩几乎没有进展[Day et al 2000]。在一携带ATXN8OS / ATXN8重复扩增基因的71岁无症状男性患者中发现轻度小脑萎缩[Ikeda et al 2000b]。

基因型-表型关系

虽然在一些家族中序列重复次数和外显率之间存在相关性 [Koob et al 1999, Day et al 2000]，相比未患病的亲属，患者中更常见到CTA / CTG重复序列重复次数在50至250次之间的较长的等位基因 (p <0.001)。

目前并未发现基因扩增的次数与发病年龄或疾病严重程度之间存在相关性 [Day et al 2000, Ikeda et al 2000a, Juvonen et al 2000]。

来自MN-A家族中的携带纯合ATXN8OS / ATXN8重复扩增基因的两名个体，其临床表现严重程度与携带杂合ATXN8OS / ATXN8重复扩增基因的同胞相比没有差异 [Day et al 2000]。

与其他类似扩增所致的脊髓小脑性共济失调相比，携带纯合ATXN8OS / ATXN8重复扩增基因的患者被报道的数量更多 [Koob et al 1999, Day et al 2000, Stevanin et al 2000, Tazon et al 2002, Izumi et al 2003, Schols et al 2003, Brusco et al 2004, Corral et al 2005, Juvonen et al 2005].。与携带杂合ATXN8OS / ATXN8重复扩增基因的患者相比，大多数携带纯合ATXN8OS / ATXN8重复扩增基因的患者其发病年龄并未明显提前。

外显率

最早报道的患有SCA8(Lod 6.8 at ϴ:0.00)的大型家族（MN-A)中，相较于21名带有CTG·CAG重复序列（平均值：92；p<10^-6)的无症状个体，患病个体的CTG·CAG重复序列更长（平均值：117）。这些结果表明重复序列的长度与疾病外显率相关  [Koob et al 1999, Day et al 2000]。对其他家族的进一步分析表明，不同家族致病性重复序列大小范围可能不同，以及不论重复序列大小如何，ATXN8OS / ATXN8扩增试验的阳性结果都不能预测无症状个体是否会发展为共济失调 [Ranum et al 1999, Moseley et al 2000c, Worth et al 2000, Ikeda et al 2004]。

外显率降低的分子机制基础目前尚不完全清楚；但是，SCA8的以下特征可能和外显率降低相关。

• 多态性CTA·TAG重复序列   与CTG·CAG重复序列相邻的CTA·TAG重复在传代过程中保持稳定；然而，CTA·TAG重复序列在不同在家族中存在差异，其大小从1到21个重复不等 [Koob et al 1999, Moseley et al 2000c, Stevanin et al 2000]。 因为PCR试验测量的是两个重复序列的长度，所以多态性CTA·TAG序列也许可以解释不同家族之间的一些明显差异，如变异的等位基因大小范围不同以及致病性变异的外显率降低。

• CTG·CAG重复序列中的中断   在全外显子等位基因中也已观察到由一个或多个CCG·CGG，CTA·TAG，CTC·GAG，CCA·TGG或CTT·AAG三核苷酸造成的CTG·CAG扩增序列中断 [Moseley et al 2000c]。 令人惊讶的是，当从一代传到下一代时，这些中断是可以复制的。已经证明表现为SCA8亚型的共济失调的个体可以具有单纯的CTG·CAG序列或含有中断的 序列。 尽管已经发现了重复序列中CTG·CAG出现中断的正常等位基因（23个复合重复序列），但大多数正常长度的等位基因并没有中断的CTG·CAG重复序 列 [Sobrido et al 2001]。 这些中断对共济失调未来发展的潜在影响尚不明确 [Moseley et al 2000c, Mosemiller et al 2003]。

• 代间序列大小变化   ATXN8OS / ATXN8扩增是不稳定的，并且在代际遗传过程中几乎总是发生变化。 一些家族中出现的疾病遗传时的母系外显率差异似乎与CTG·CAG重复序列（-11〜+ 900）的母体扩增差异有关 [Koob et al 1999, Ranum et al 1999, Day et al 2000, Corral et al 2005]。与之相反，在父系遗传时观察到了CTG·CAG重复序列的压缩差异（-86〜+ 7） [Koob et al 1999, Ranum et al 1999]。在患有SCA8的男性的精子中，几乎所有扩增的等位基因都存在压缩，导致基因序列常常只有不到100个复合重复序列[Moseley et al 2000c]。精子中这些明显的重复序列压缩现象很有可能与父系遗传时外显率降低有关。 总之，重复序列大小的代间变化似乎在SCA8的外显率降低中起作用，共济失调更可能来自于较大的母系遗传的重复序列，而不是较小的父系遗传的扩增序列。

预测

母系遗传  母系遗传时，CTG·CAG的扩增产物更有可能增大。因此，从母亲那里遗传得到这些扩增的个体发展为共济失调的风险可能更大，因为他们的等位基因大小往往 较大，至少在某些家族中，其等位基因大小处在外显率更高的范围。 但是，应该指出的是，所有大小的扩增产物都存在外显率不全；因此，重复序列的长度并不能用于预测某一个体是否会发病。

父系遗传  父系遗传时CTG·CAG扩增更可能出现压缩，常常导致等位基因缩小至外显率更低的大小范围。 因此，至少在一些家族中，从父亲那里遗传得到这些扩增的个体，发展为共济失调的风险较低。然而，所有大小的扩增产物都存在外显率不全；因此，重复序列的长 度并不能用于预测某一个体是否会发病。

发病率

目前尚未进行ATXN8OS / ATXN8扩增出现频率的流行病学研究，但是对不同对照组ATXN8OS / ATXN8扩增发生率的估算表明，在不同种族人群中，在染色体中大于50个复合重复序列的ATXN8OS / ATXN8扩增其发生率约为1：100 到1：1200[Koob et al 1999, Ikeda et al 2000a, Juvonen et al 2000, Vincent et al 2000a, Sulek et al 2004, Zeman et al 2004]。 (见分子遗传学)。

基因扩增和SCA8表型的共济失调在芬兰可能特别常见 [Juvonen et al 2000, Juvonen et al 2005]。

目 前认为SCA8亚型的共济失调占常染色体显性遗传性共济失调的2％-5％。 由于扩增的等位基因外显率降低，该疾病的患病率远远低于ATXN8OS/ATXN8异常扩增的发生率。 在对照组中发现的大部分扩增要么是在外显率较低的重复范围，要么在扩增范围（50-100次复合重复）的较低端，或者是非常大的扩增（> 500个重复）[Ikeda et al 2004]。

初步诊断后评估

为了确定已诊断为脊髓小脑性共济失调8型（SCA8）的个体其疾病程度和需求，建议进行以下评估：

• 神经学评估，包括神经影像学（头颅MRI或CT）

• 评估家系和其他受累家庭成员的病程，以帮助判断临床预后情况

• 医学遗传学咨询

对症治疗

使用手杖和步行器有助于防止跌倒。

为了便利也许需要重现布置房屋，比如安装扶手杆，增加坐便器高度，配备电动轮椅斜坡等。

言语治疗，交流设备比如书写平板和基于计算机的设备可能有利于构音障碍的患者。

增加餐具及挂衣钩重量有助于维持一定的自理能力。

当出现严重的吞咽困难时，电子食管镜检查可以确定那种食物最不容易引起误吸。

尽管没有发现锻炼和物理治疗可以阻止不协调运动的进展，但SCA8患者应尽量坚持运动以维持肌肉和心肺调节功能。

体重控制是重要的，因为肥胖可以加剧行走和活动的困难。

主要表现的预防

受累个体的治疗主要支持性的，因为目前已知没有能够延缓或阻止疾病进展的治疗。

继发性并发症的治疗

虽然没有发现饮食因素可以减少症状; 但是仍建议当热量摄入不足时补充维生素。

监测

患者应在熟悉共济失调综合征的神经病学专家处定期随访，以鉴别随时间发展可能出现的潜在并发症，并治疗与运动减少相关的临床挑战或言语和吞咽困难。

应当避免的药物/情况

应当避免酒精摄入，因为它可加重共济失调。

受累患者应得到充分的休息； 疲劳常常使症状加重。

亲属患病风险评估

遗传咨询目的的有患病风险的亲属进行检测的相关问题，请参阅遗传咨询。

尚在研究中的疗法

搜索ClinicalTrials.gov获取关于各种疾病和症状的临床研究信息。注意：这种疾病可能没有临床试验。

其他

控制震颤的药物对小脑性震颤效果不佳。

已发表指南／共识

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Revision History

• 3 April 2014 (me) Comprehensive update posted live
• 7 February 2007 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 15 March 2004 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 27 November 2001 (me) Review posted to live Web site
• 15 February 2001 (jd) Original submission