简介
临床特征。在饮食中接触果糖，蔗糖或山梨糖醇后，未经治疗的遗传性果糖不耐症（HFI）的特征在于代谢紊乱（低血糖，乳酸性酸血症，低磷酸盐血症，高尿酸血症，高镁血症，高丙氨酸血症）和临床表现（恶心，呕吐和腹痛；慢性生长受限/发育延迟）。未经治疗的HFI通常是在断奶母乳过程中引入含果糖和蔗糖的食物时首先出现的。如果摄入大量果糖，则婴儿可能会严重嗜睡，癫痫发作和/或进行性昏迷。 HFI可能导致肾功能衰竭和肝功能衰竭。如果在永久性器官损伤发生之前确诊并治疗，HFI患者可以有正常生活质量和预期寿命。
诊断/检测。 HFI的诊断建立在 先证者饮食暴露于果糖，蔗糖或山梨糖醇后提示代谢紊乱和临床发现的基础上，分子遗传学检测发现ALDOB 双等位基因的致病变异或肝活检肝果糖1-磷酸醛缩酶（醛缩酶B） 活性缺陷。
管理。表型的治疗：急性表现（例如嗜睡，癫痫发作或进行性昏迷和/或肾和肝功能衰竭）应在医院进行对症处理，包括静脉内葡萄糖（右旋糖）给药，肝功能不全的支持性治疗， 肝硬化及代谢性酸中毒（如果存在）的治疗。
预防主要表现：果糖，蔗糖和山梨糖醇的饮食限制是HFI治疗的基本。应避免的特定制剂包括果糖，高果糖玉米糖浆，蜂蜜，龙舌兰糖浆，倒糖，枫味糖浆，糖蜜，棕榈糖或椰子糖和高粱。此外，应避免将果糖/蔗糖列为主要成分的药物和配方， 包括糖浆，灌肠溶液，一些免疫球蛋白溶液以及许多婴幼儿营养饮料。在住院期间，建议特别注意避免使用含果糖的静脉输液。
预防继发性并发症：鉴于水果和蔬菜的摄入量减少是饮食上的要求，建议每天补充“无糖”多种维生素以预防微量营养素缺乏症，特别是水溶性维生素。
监控：没有监控准则。一旦做出了HFI诊断，就应该定期评估肝功能，肾功能和生长发育，特别是如果对果糖/蔗糖/山梨醇限制饮食的依从性不是绝对的情况下。
避免的药物/情况：
- 肠或肠胃外接触果糖，山梨糖醇，蔗糖，三氯蔗糖和聚山梨酯。
- HFI诊断中的果糖耐受性测试（“果糖挑战”）。
对有风险的亲属的评估：对有风险的同胞有必要进行症状早期诊断和治疗，以通过限制果糖的摄入来避免危及生命的并发症。
遗传咨询。HFI以常染色体隐性遗传的方式遗传。 受累的患者每个同胞都有25％的机会患病，有50％的机会成为携带者，有25％的机会不受影响。如果在受影响的家庭成员中都发现了两种ALDOB致病变异，则可以对高危亲属进行携带者检测，对高危妊娠进行产前检测。
诊断
无关于遗传性果糖不耐症（HFI）的正式诊断指南。
提示性发现
在饮食中接触果糖，蔗糖或山梨糖醇后，具有以下特征性代谢紊乱和临床发现的个体应怀疑遗传性果糖不耐症（HFI）：
特征性代谢紊乱
- 低血糖症（血浆葡萄糖<60 mg / dL;参考范围70-120 mg / dL）
- 乳酸血症（血浆乳酸> 2.5 mmol / L;参考范围：0.5-2.2 mmol / L）
- 低磷血症
- 高尿酸血症（血浆尿酸> 5.0 mg / dL;参考范围2.0-5.0 mmol / L）
- 高镁血症
- 高丙氨酸血症
典型临床发现
- 恶心，呕吐和腹痛
- 慢性生长受限/发育延缓
建立诊断
HFI的诊断是在先证者中进行的，先证者在饮食中暴露于果糖，蔗糖或山梨糖醇后，其代谢异常，并具有临床发现和以下特征：
注意：由于ALDOB 分子遗传学检测的相对较高的 敏感性，因此它逐渐成为HFI的首选验证测试，并且可以取消肝活检。
分子测试方法可以包括单基因测试，表型靶向检测的使用以及更全面的基因组的测试。
单基因-测试
- 如果仅识别出一个或没有致病性变异，则首先进行序列分析，然后进行基因靶向的 deletion/duplication analysis。
- 可以首先在具有特定血统的个体中靶向致病性变异分析：
- 欧洲：p.Ala150Pro和p.Ala175Asp
- 印度北部：c.324 + 1G> A
包括ALDOB和其他感兴趣的基因的表型靶向检测（请参阅Differential Diagnosis）也可考虑。 注意： 包含的基因和每种基因所用测试的诊断 敏感性随实验室和时间的不同而变化。
如果进行单基因测试（和/或使用包括ALDOB的表型靶向检测）无法确诊，则可以考虑进行更全面的基因组的测试（如果有），包括 全外显子组测序（WES），全线粒体序列测序（WMitoSeq）和全基因组测序（WGS）。 包括ALDOB的表型法检测未能证实具有遗传性果糖不耐症特征的个体。 这样的测试可以提供或暗示先前未考虑的诊断（例如，导致相似临床表现的不同基因的突变）。 有关全面基因组测序的更多信息，请单击 here。
Table 1.
遗传性果糖不耐症的分子遗传学检测小结
| 基因1 | 测试方法 | 先证者占比 2 |
|---|---|---|
| ALDOB | Sequence analysis 3 | 66%-100% 4 |
| Gene-targeted deletion/duplication analysis 5 | 0%-20% 6, 7, 8 |
- 1.
染色体 位点和蛋白质信息见 Table A. Genes and Databases .
- 2.
有关在该 基因中检测到的等位基因变异的信息见 Molecular Genetics .
- 3.
- 4.
在欧洲和北美人群中，最常见的致病变异是p.Ala150Pro和p.Ala175Asp。 c.324 + 1G> A剪接变异在印度北部的人群中很常见[Dursun et al 2001, Sánchez-Gutiérrez et al 2002, Santer et al 2005, Gruchota et al 2006, Davit-Spraul et al 2008, Coffee et al 2010, Ferri et al 2012, Bijarnia-Mahay et al 2015].
- 5.
基因靶向 deletion/duplication analysis检测基因内缺失或重复。 使用的方法可以包括： quantitative PCR，长程PCR和多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和设计用于检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。 SBDSP的存在使检测设计变得复杂。
- 6.
- 7.
通过Southern印迹在西班牙的56名个体中未发现大的缺失 [Sánchez-Gutiérrez et al 2002].
- 8.
在意大利的一个小型队列中发现了等位基因频率为11％的大型（6.5-kb）基因内缺失A large (6.5-kb) intragenic 缺失 with an 等位基因频率 of 11% was identified in a small Italian cohort [Ferri et al 2012].
肝活检中肝果糖1-磷酸醛缩酶（醛缩酶B）活性不足。 冷冻肝组织上的特定果糖-1-磷酸醛缩酶B酶测定和果糖酶检测可能是诊断具有HFI临床和生化特征的人的重要选择，这些人的序列分析未能鉴定出双等位基因的ALDOB致病性变异。
临床特征
临床表现
当在母乳断奶的婴儿断奶过程中引入果糖和含蔗糖的食物时，遗传性果糖不耐症（HFI）通常表现典型 [Ali et al 1998]。表现为恶心，腹胀，呕吐，出汗，腹痛和发育迟缓[Odièvre et al 1978].
摄入果糖后糖原异生能力受损，可能导致胰高血糖素抵抗的急性低血糖症[Van Den Berghe et al 1973]。例如，摄入大量果糖的婴儿可能会出现嗜睡，癫痫发作和/或进行性昏迷，或者在操作中给予24％蔗糖溶液镇痛的新生儿可能会出现低血糖症。
HFI的其他生化特征包括高镁血症，高尿酸血症，低磷血症和代谢性酸中毒[Bouteldja & Timson 2010].
HFI中其他较不常见的发现包括：
- 早期或晚期发作的晶状体白内障，间歇性肝酶异常或慢性肝病[Locher 1987, Krawczyński et al 1994, Wössmann et al 2000, Ananth et al 2003];
- 凝血功能障碍[Hosková & Mrskos 1977];
- 仅生长不良 [Mock et al 1983];
- 果糖不耐受性间歇性呕吐和牙列发育不良[Newbrun et al 1980].
通常，如果在生命早期就完全限制饮食中的果糖，蔗糖和山梨糖醇的摄入，并保持依从性（请参阅管理， Prevention of Primary Manifestations），则患有HFI的个体的预后极好（即正常的神经认知发育，健康和生活）。
相反，当HFI患者不遵守建议的饮食限制时，则可能会出现慢性肝和/或肾脏疾病；然而，缺乏对未治疗个体的长期追踪研究 [Odièvre et al 1978]。值得注意的是，历史报告描述了患有HFI的成年人，他们在接受自我制定的低果糖饮食后得以幸存，并通过反复试验对其进行了改良。
值得注意的是，牙科研究人员对HFI患者口腔健康的观察结果相互矛盾：一组观察到由于限制摄入糖饮食而龋齿和牙周疾病的发生率较低 [Marthaler & Froesch 1967]，而另一组观察到由于果糖的限制改变口腔微生物组，增加了牙龈出血和结石的风险，可能导致牙周疾病 [Saxén et al 1989]。
杂合子（携带者）患HFI的风险不会增加。尽管携带者通常是无症状的，但在较早的报道中，在某些可能或可能携带者中观察到高尿酸血症，因此，这些个体可能易患痛风/晶体性关节炎 [Oberhaensli et al 1987, Seegmiller et al 1990]。
基因型-表型相关
还没有发现与HFI相关的基因型-表型相关性。临床严重程度和器官损害程度似乎取决于个人的营养环境。
命名法
Chambers & Pratt [1956]报告一例“果糖特质”，年龄为24岁女性在果糖或糖摄入后出现胃肠道症状和晕厥症状的，。
Levin et al [1963]最初提出的“果糖血症”一词，描述血浆中果糖含量异常，现已被淘汰。在果糖激酶缺乏症和其他疾病中也观察到了这一发现，该发现并非特定于HFI[Hommes 1993].
流行
遗传性果糖不耐受症（HFI）很少见，因此准确估计患病率具有挑战性。
欧洲的患病率估计值（基于对常见致病性ALDOB的 携带者检测结果和使用Hardy-Weinberg原理校正估计的检出率 ）在1：18,000和1：31,000之间（Table 2）。
重要的是要注意，针对五个特定的ALDOB等位基因的美国研究 [Lazarin et al 2013]可能低估了非欧洲血统人群的患病率。 Schrodi et al [2015]将贝叶斯框架应用于基于人群的基因组的数据，设计了HFI的后验概率密度流行度估计。根据现有数据，HFI的患病率估计为1：34,461（95％可信区间为1：16,800至1：94,500）。 Table 2.
基于携带者测试的特定ALDOB致病变异的人群HFI患病率
| 英国 1 | 德国 2 | 波兰 3 | 美国 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| All 4 | ME 4 | AA 4 | |||||
| Extrapolated HFI prevalence 5 | 1:18,000 | 1:26,000 | 1:31,000 | 1:60,000 | 1:38,000 | 1:205,000 | |
| Variants tested | p.Ala150Pro | X | X | X | X | ||
| p.Ala175Asp | X | X | |||||
| p.Asn335Lys | X | X | |||||
| Other | p.Tyr205Ter, p.Asn120LysfsTer32 | ||||||
ME = Middle Eastern
AA = African American
- 1.
根据p.Ala150Pro 等位基因在英国的患病率，对HFI发生率的最终估计是1：18,000[James et al 1996] [James et al 1996]。
- 2.
- 3.
- 4.
在一项针对美国不同种族人口的多种疾病的大型 携带者筛查研究中，ALDOB 致病性变异的总体携带者频率为1：122（〜0.8％）。 自我识别为中东（n = 388）和非裔美国人（n = 678）的人的载波频率分别为1:97（〜1.0％）和1：226（〜0.4％）。 使用哈迪-温伯格原理，这些数据得出的所有美国人口的疾病频率估计为1：60,000，确定为中东裔美国人口为1：38,000，确定为非洲裔美国人的美国人口为1：205,000[Lazarin et al 2013].
- 5.
根据测试变异的检出率推断出患病率。
等位基因
除此GeneReview中讨论的表型外，没有其他表型与ALDOB中的致病变异相关。
鉴别诊断
除了遗传性果糖不耐受症（HFI），在评估肝功能不全，原因不明的黄疸 [Leonardi et al 1986]和低血糖症，或在婴儿期或幼儿期出现Reye样疾病时，应考虑以下疾病[Yang et al 2000, Thabet et al 2002]:
- 传染性肝炎，败血症或弥散性血管内凝血[Maggiore & Borgna-Pignatti 1982]
- 自身免疫性肝病
- 新生儿血色素沉着病，被认为是先天的同种免疫性肝炎
- 毒物摄入
- 有机酸血症
- 转醛酶缺乏症
除HFI外，在评估高乳酸血症合并低血糖的婴儿时应考虑以下疾病：
- 严重感染/败血症
- 糖异生的疾病（包括1,6-果糖双磷酸酶和丙酮酸脱氢酶缺乏症）
- 脂肪酸氧化异常（包括MCAD deficiency，LCHAD缺乏症 [OMIM],和VLCAD deficiency）
- 有机酸血症
- Mitochondrial disorders
- 酮代谢紊乱（包括HMG-CoA-裂解酶缺乏症）
- 糖原病（包括糖原合酶缺乏症）
除HFI外，在评估患有范可尼肾病/氨基酸尿症和生长障碍的婴儿时应考虑以下疾病：
- Fanconi-Bickel综合征 (OMIM)
- 肾小管性酸中毒
果糖吸收不良（或“饮食中的果糖不耐受性”）与HFI不同，在果糖吸收不良中，小肠中的果糖转运蛋白功能失调。症状与在HFI中观察到的症状类似，包括腹泻，腹胀和因摄入含果糖的物质引起的肠胃气胀。在严重的情况下，可能会出现呕吐和腹痛，导致与HFI症状混淆。这两种疾病在临床上可以通过HFI尿液中果糖的存在和果糖吸收不良中粪便中果糖的存在来区分。氢呼气试验对果糖吸收不良可能是阳性的；但是，这需要口服果糖，这对真正的HFI而言是潜在的危险[Müller et al 2003]。 （请参阅Agents/Circumstances to Avoid）
蔗糖酶-异麦芽糖酶缺乏症(OMIM)中也可以看到类似于HFI的症状，但是少量的果糖对这种疾病的耐受性很好。
食物蛋白诱发的小肠结肠炎综合症（FPIES）中对果糖的自身免疫敏感性也已有报道[Fiocchi et al 2014]。
在HFI的鉴别诊断中应考虑Type I congenital disorders of glycosylation [Adamowicz et al 2007, Pronicka et al 2007]，部分原因是症状重叠（包括潜在的肝功能不全，生长障碍和氨基酸尿/肾性Fanconi）但更重要的是，因为HFI引起继发性糖基化疾病[Quintana et al 2009]，反映了果糖-1-磷酸对磷酸甘露糖异构酶的抑制作用 [Jaeken et al 1996]。在HFI中，临床分析转铁蛋白糖基化可能是阳性的，一旦果糖受到足够的限制并且肝脏疾病消退，就应该纠正。糖基化异常的模式不是特定糖基化缺陷的特征，在临床上怀疑HFI的情况下，应考虑ALDOB的测序或肝脏中的酶分析。还应注意，在自我限制果糖的个体中，可量化的糖基化异常可能会正常，因此，在诊断HFI时应谨慎使用而不是孤立使用转铁蛋白糖基化。
其他
- 除HFI以外，在评估成人或儿童期慢性肝病时应考虑以下疾病：感染，中毒摄入和肿瘤。
- 除HFI外，在评估婴儿/儿童期原因不明的呕吐时还应考虑以下疾病：胃食管反流，幽门狭窄，urea cycle disorders, or galactose epimerase deficiency.
- 对于患有早发型和无法解释的白内障的儿童或成人，应考虑cerebrotendinous xanthomatosis或半乳糖激酶缺乏症(OMIM) 。
- 在某些情况下，HFI和其他疾病（例如phenylketonuria, celiac disease，celiac disease和Duchenne muscular dystrophy）的并发会延迟HFI的诊断和/或治疗开始 [Celiker et al 1993, Ciacci et al 2006, Paolella et al 2012].
管理
初步诊断后的评估
为了确定诊断为遗传性果糖不耐症（HFI）的个体的疾病程度和需求，建议由以下专家进行评估：
- 对代谢性疾病感兴趣的生化遗传学家或儿科医生
- 营养师，具有处理遗传性代谢疾病的经验
- 肝病专家
- 肾病专家
- 临床遗传学家和/或遗传咨询师
表型治疗
急性表现应在医院进行对症处理，包括静脉内葡萄糖（右旋糖）给药，肝功能不全的支持性治疗（包括新鲜冷冻血浆或交换输血），以及代谢性酸中毒的治疗（如果存在）。
限制果糖，蔗糖和山梨糖醇的饮食是HFI治疗的基础（请参见Prevention of Primary Manifestations）。在急性中毒发作期间，包括在初次诊断时，立即和绝对消除果糖（通过用其他碳水化合物源包括葡萄糖，麦芽糖和玉米淀粉代替果糖）可以迅速扭转症状，并应导致相关的代谢紊乱正常化。
建议对儿童和成人进行有关饮食限制的持续教育，理想情况下，应该由在治疗HFI和其他遗传性代谢疾病方面具有特定经验的营养学家来进行。
建议患有HFI的人始终佩戴经医学认可的警戒手链/项链。
尽管果糖限制和最初的纤维化消退，但脂肪变性和脂质空泡的肝肿大可能仍然是持续的并发症。这可能发生在根据家族史确定并从出生起就接受治疗的个体 [Odièvre et al 1978]。其原因尚待确定，但可能与果糖限制不足以及生命早期对果糖的较低耐受性有关 [Froesch et al 1963].
尽管果糖受限，但慢性肾功能不全，特别是近端肾小管功能障碍也可能持续存在。通常，开始限制果糖后不久就可以解决肾脏疾病 [Odièvre et al 1978]。在极少数的历史案例中，饮食调整不会影响肾功能不全 [Mass et al 1966, Morris 1968].这可能是由于更早，不完全的限制尝试而导致的，因为报告的患者倾向于仅靠自我限制自己，也可能部分是由于醛缩酶功能和近端小管内ATPase相互作用的主要缺陷，导致功能失调的酸碱调节，肾小管功能不全（表现为糖尿，氨基酸尿和血尿）和肾钙化 [Mass et al 1966, Morris 1968, Lu et al 2001, Steinmann & Santer 2011].
预防主要表现
饮食中果糖，蔗糖和山梨醇的饮食限制对于HFI的治疗/管理是必要的（Table 3）。
应避免的特定成分包括果糖，高果糖玉米糖浆，蜂蜜，龙舌兰糖浆，倒糖，枫香糖浆，糖蜜，棕榈糖或椰子糖和高粱。
此外，果糖/蔗糖可能未列为主要成分的药物和配方，其实例包括糖浆，灌肠溶液，一些免疫球蛋白溶液以及许多婴儿和儿科营养饮料。 当列出成分时，应增加术语“糖”，“食用糖”，“天然调味料”，甚至在某些情况下为“无糖”或“不添加糖”（未进一步说明所用碳水化合物的类型） 怀疑存在果糖，蔗糖或山梨糖醇。
Table 3.
遗传性果糖不耐受饮食指南（HFI）
| 食物分类 | 允许食物 | 禁忌食物 |
|---|---|---|
| 乳制品 | 任何牛奶，奶酪，鸡蛋 | 加糖或加糖的乳制品（加糖的酸奶，水果酸奶，奶昔，巧克力牛奶） |
| 肉类 | 牛肉，小牛肉，羊肉，猪肉 | 火腿，培根，热狗，加工肉类； 在加工中使用糖的任何其他肉类 |
| 鱼 | 所有鱼类 | 无 |
| 家禽 | 鸡肉，火鸡 | 无 |
| 谷类 | 煮熟或即食谷物（加糖和糖衣谷物除外） | 甜/糖衣谷物 |
| 水果 | 无 | 禁止使用所有水果，果汁，包括南瓜和甘露以及水果提取物 |
| 蔬菜 | 芦笋，白菜，花椰菜，芹菜，青豆，青椒，生菜，坚果，洋葱，土豆，菠菜，蜡豆 | 所有其他蔬菜，包括红薯 |
| 面包 | 不含果糖，蔗糖，糖或山梨糖醇的面包； 苏打饼干和撒盐 | 任何用果糖/蔗糖/糖/山梨糖醇制成的面包或薄脆饼干 |
| 脂肪来源 | 不含糖的黄油，人造黄油，油，蛋黄酱/芥末酱 | 用糖制成的蛋黄酱，芥末酱和沙拉酱 |
| 甜点，点心 | 营养果冻，营养冰淇淋，营养布丁； 天然酸奶 葡萄糖，葡萄糖，糊精，麦芽糖和零卡路里甜味剂 | 所有含糖的甜品（蛋糕，派，饼干，糖果，果冻，冰淇淋，果子露，蜂蜜，果汁）； 糖，蔗糖，山梨糖醇，果糖 |
| 杂食Miscellaneous | 蔬菜汁，咖啡，茶，盐，胡椒粉，允许的蔬菜汤/汤； 一些糖替代品； 一些减肥饮料； 意大利面条; 白饭; 肉桂，大蒜，罂粟种子； 花生酱（纯净/无糖时） | 番茄酱和其他任何含糖，果酱，果冻，果酱，碳酸饮料/苏打的调味酱/调味品； 花生酱，如果加糖的话； 山梨糖醇口香糖 |
住院期间应特别注意避免使用含果糖的静脉输液。许多报道的因果糖输注引起的意外和医源性死亡事件促使人们对HFI有了更多的认识[Locher 1987, Sachs et al 1993, Curran & Havill 2002, Müller et al 2003]。然而，对于像HFI这样的罕见疾病，以及在某些饮食（和输注）限制方面可能得不到充分披露的情况下，仍然存在在医院遭遇的危险 [Cox 1993]。以下是建议：
- 在任何住院期间，护理团队的所有成员均应注意对HFI的诊断，建议患者始终佩戴经医学认可的警报手镯/项链，以提供有关HFI诊断的信息。
- 应该在患者的病历表或病历中标记“危险信号”，以提醒从业人员HFI诊断以及与暴露于含有果糖，蔗糖或山梨糖醇的食物和/或药物（口服或肠胃外）相关的医疗风险。
- 应避免使用已知含有果糖或果糖样物质的特殊药物。
- 对于肠胃外用药，应利用医院的药剂师，并应逐一排除。
- 口服果糖刺激不再被认为是诊断HFI的有利方法。
应严格遵守和限制饮食，尤其是在婴儿期。尽管有人建议在两岁以后可以放宽饮食限制 [Steinmann & Santer 2011]，但目前，在任何年龄组中都没有关于饮食中果糖限制的具体指南。
饮食中果糖的耐受性可能取决于个人的残余酶活性。此外，由于可能无法可靠地报告或难以确定食物中的实际果糖含量，因此对于某些HFI患者而言，难以完全遵守饮食中的果糖，蔗糖和山梨糖醇的限制。
预防继发并发症
在减少水果和蔬菜摄入的情况下，确保适当的维生素补充是必不可少的。建议每天补充“无糖”多种维生素，以防止微量营养素缺乏，特别是水溶性维生素。
监控
没有针对HFI个体进行监测的正式指南（例如，遗传代谢疾病管理专业知识的医生和/或营养师进行专科访视的频率）。
一旦做出了HFI诊断，就应该定期评估肝功能，肾功能和生长，尤其是在担心遵守果糖/蔗糖/山梨糖醇限制饮食的情况下。
虽然有人建议将 等电点聚焦转铁蛋白和/或监测天冬氨酰氨基葡萄糖苷酶（未经治疗的HFI中升高）作为HFI中疾病控制的标志物，但这些临床可用测试均未明确证明可用于诊断或监测[Pronicka et al 2007, Michelakakis et al 2009, Quintana et al 2009].
避免的药物/情况
应格外小心，以免肠内或肠胃外接触果糖，山梨糖醇，蔗糖，三氯蔗糖和聚山梨酯，因为向HFI患者施用这些物质可能是致命的。
以下资源对于确定医疗和饮食安全很有用。
- 饮食指南（包括违禁食品）在Table 3中列出。
- 波士顿大学HFI实验室策划的一个网站可以online找到HFI中大量的耐糖和非耐糖。
- 尽管没有包含这些或相关糖类的药物的单一合并清单，但使用搜索词“果糖或山梨糖醇或蔗糖或三氯蔗糖”在www.medicines.org.uk上进行的高级搜索产生了1776个结果。许多此类药物是为儿童使用而设计的口服混悬剂或可咀嚼的加味片。还列出了可注射药物，例如免疫球蛋白溶液（例如曲妥珠单抗，非格司亭，一些静脉注射免疫球蛋白溶液），疫苗（例如某些流感，脑膜炎球菌）和铁补充剂，以及灌肠溶液和冲洗助剂。对于许多制剂，果糖或类似化合物可能并不明显。
- 对于肠胃外药物，医院药剂师应根据具体情况清除药物使用。特别值得注意的是，不应将24％的蔗糖溶液（按常规程序给予住院的新生儿）给已知患有HFI的新生儿。
- 诊断HFI的果糖耐受性测试（“果糖挑战”）可能很危险，因此不应使用。
评估处于危险亲戚
评估明显无症状的同龄人和年轻同胞是适当的，以便确定可从果糖限制中受益的人（请参见 Prevention of Primary Manifestations）。如果已知该家族的ALDOB致病变异，则可以使用靶向分子遗传学检测来阐明处于危险中的家族成员的遗传状况。
有关与 遗传咨询目的有关的高危亲属测试的问题，请参见Genetic Counseling。
怀孕管理
很少有报道涉及对HFI孕妇或HFI妊娠相关并发症的管理。通常，在家族性报道中，只要在怀孕期间严格避免果糖，似乎怀孕的母亲中的HFI不会对母亲或孩子造成伤害。
报道在一个家庭中， 酶学方法记录了HFI的妇女有三个孩子（大概是同一位父亲），他们每个人也都有HFI[Marks et al 1989]。在这些儿童中观察到的大多数并发症似乎是由于他们自己对HFI的控制不良或在幼儿期合并症所致，而不是HFI母亲的影响。第一个孩子发展缓慢，没有肝硬化，六个月大死于大肠杆菌败血症和肺水肿。第二个孩子患有HFI并伴有输血获得性HIV感染，死于五岁，其原因是获得性免疫缺陷综合症（AIDS）并发症。在正常进行的第三次怀孕中，母亲严格遵守果糖限制饮食。这个孩子也有HFI，果糖限制饮食使其生长良好。
正在调查的疗法
搜索 Genetic Counseling ，以获取有关各种疾病和状况的临床研究信息。
遗传咨询
遗传咨询是为个人和家庭提供有关遗传疾病的性质，遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。 下一节讨论遗传风险评估以及家族史和遗传测试的使用，以阐明家庭成员的遗传状况。 本部分的目的不是要解决个人可能面临的所有个人，文化或伦理问题，也不是代替与遗传学专业人员进行咨询。-编者。
遗传方式
遗传性果糖不耐受症（HFI）以常染色体隐性遗传的方式遗传。
家庭成员的风险
先证者的父母
- 受累的患者的父母均为肯定杂合子（即一种ALDOB 致病性变异的携带者）。
- 杂合子（携带者）通常是无症状的，没有发生HFI的风险（请参阅Clinical Description, 杂合子）。
先证者的同胞
- 受累的患者每个同胞都有25％的机会患病，有50％的机会成为携带者，有25％的机会不受影响。
- 杂合子（携带者）无症状，没有发生HFI的风险（请参阅 Clinical Description，杂合子）。
先证者的后代。除非患有HFI的人的子女与受累的人或 携带者的子女相同，否则他/她的后代将是杂合子（携带者），以引起ALDOB中的 致病性变异（请参见 Clinical Description，杂合子）。
其他家庭成员。 先证者父母的每位同胞都有 50%可能成为ALDOB致病性变异的携带者。
携带者（杂合子）检测
对高危亲属进行携带者检测需要事先鉴定该家族中的ALDOB致病变异。
相关的遗传咨询问题
有关早期诊断和治疗目的而评估高风险同胞的信息，请参阅管理， Evaluation of Relatives at Risk。
家庭计划
DNA库是DNA（通常从白细胞中提取）的存储，以备将来使用。由于测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解将来可能会改善，因此应考虑受累的银行DNA。
产前检查和植入前遗传学诊断
一旦在一个受累的家庭成员中发现了ALDOB致病变体，可能的选择是对HFI风险增加的妊娠进行产前检测和 植入前遗传诊断。
在医学专家之间和家庭内部，在使用产前检查方面可能存在观点差异，特别是如果考虑将检查用于终止妊娠而不是早期诊断的时候。尽管大多数中心将有关产前检查的决定视为父母的选择，但对这些问题的讨论是适当的。
资源
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分子遗传
I分子遗传学和OMIM表中的信息可能不同于GeneReview中的其他信息：表中可能包含最新信息。 -编者。
Table A.
遗传性果糖不耐受：基因和数据库
遗传性果糖不耐受的OMIM条目 (View All in OMIM)
基因结构 ALDOB有9个外显子，跨度为14.5 kb。 ALDOBmRNA 编码364个氨基酸的多肽； 来自不同物种的ALDOB的5'侧翼序列（多达200个碱基对）是高度保守的。 有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见 Table A，基因。
致病等位基因变异。 已经描述了大约60种不同的ALDOB致病性变异，并在人类基因突变数据库（HGMD）中进行了分类。 致病变异的类型包括 错义, nonsense和剪接位点变异，小的插入和缺失（会导致阅读框发生移位）以及几个较大的缺失（请参见Table 4）。
各种致病性ALDOB等位基因的系谱和等位基因频率已在欧洲和北美的HFI人群中得到了广泛描述[Sánchez-Gutiérrez et al 2002, Santer et al 2005, Gruchota et al 2006, Davit-Spraul et al 2008, Coffee et al 2010, Ferri et al 2012]:
- p.Ala150Pro: 44%-67%
- p.Ala175Asp: 0%-19%
- p.Asn335Lys: 0%-8%
- p.Arg60Ter: 0%-4%
- p.Asn120LysfsTer32 (“delta E4E” 等位基因): 4%
c.324 + 1G> A 剪接变异占在新德里诊断和管理的一小群北印度患者中ALDOB致病变异的59％。 该人群中还报道了其他几种新的致病性变异 [Bijarnia-Mahay et al 2015].
Table 4.
该基因综述中讨论的ALDOB致病变异
| DNA 核苷酸改变 | 蛋白质改变 (Alias) 1 | 参考序列 |
|---|---|---|
| c.178C>T | p.Arg60Ter | NM_000035 NP_000026 |
| c.324+1G>A | -- | |
| c.360_363delCAAA | p.Asn120LysfsTer32 (delta E4E) | |
| c.448G>C | p.Ala150Pro | |
| c.524C>A | p.Ala175Asp | |
| c.865delC | p.Leu288PhefsTer10 | |
| c.1005C>G | p. Asn335Lys |
关于变异分类的注意事项：表中列出的变异由作者提供。 GeneReviews员工尚未独立验证变异的分类。
关于术语的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会(varnomen- .hgvs.org ).的标准命名约定。 有关命名法的说明，请参见Quick Reference。- 1.
不符合当前命名约定的变异名称
正常基因产物。功能性醛缩酶B（ALDOB的蛋白质产物）是一个160 kd的四聚体，由四个相同的亚基组成。与果糖1,6双磷酸和果糖1-磷酸具有相似的活性。初级转录物经历交替的剪接，从而产生具有可变羧基末端测序和不同催化特性的三种同工酶特异性醛缩酶[Ali et al 1998].醛缩酶B与果糖激酶和三激酶一起，参与果糖代谢，主要在肝脏，肾皮质和肠粘膜中。醛缩酶B将1-磷酸果糖分裂成磷酸二羟基丙酮和甘油醛。从果糖中肝糖原的主要由醛缩酶B催化在肝形成。
在正常个体中，醛缩酶B将静脉内果糖迅速转化为葡萄糖，从而导致高血糖症。果糖也可能转化为乳酸，引起代谢性酸中毒。由于这些原因，一般不鼓励使用果糖，蔗糖或山梨糖醇作为肠胃外营养的成分。
异常基因产物。 HFI是由醛缩酶B功能丧失引起的。已知p.Ala150Pro 致病性变异比野生型蛋白质更具耐热性[Malay et al 2005]。在遗传性代谢疾病中，部分折叠错误以及随之而来的活性丧失是常见特征。在醛缩酶B功能降低的情况下，果糖-1-磷酸的积累会抑制糖异生作用和糖原分解作用，导致ATP的过度利用和再生减少，并损害蛋白质糖基化。
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