【初稿】 Sitosterolemia

Sitosterolemia

谷固醇血症
英文原文链接

, PhD, , PhD, , MD, and , MBBCh, FRCP.

Author Information

翻译者：王萍,金润铭

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2020-06-01 10:23:13.

简介

临床特征  谷固醇血症的特点是：

  • 肌腱黄瘤或块状黄瘤，可能发生于儿童时期和不寻常的部位（脚跟，膝盖，肘部和臀部）；
  • 过早的动脉粥样硬化可导致心绞痛，主动脉瓣受累，心肌梗塞和猝死；
  • 溶血性贫血，异常形状的红细胞（造血细胞）和大血小板（巨血小板减少症）。

有时，异常的血液学发现可能是最初的表现。由于漏诊，以及依赖饮食的婴儿临床发现，导致谷固醇血症的表型谱多样。

诊断/测试   一旦饮食中包含植物固醇的食物并在体内积累，就会发现植物固醇（尤其是谷固醇，菜油甾醇和豆甾醇）的血浆浓度升高。 ABCG5和ABCG8是已知致病性变异引起谷固醇血症的唯一基因。由于蛋白质sterolin-1（由ABCG5编码）和sterolin-2（由ABCG8编码）形成异二聚体转运蛋白，因此 个体在ABCG5或ABCG8中具有 致病变异。

管理   治疗表现：目标是降低植物固醇的血浆浓度（理想情况下<1 mg / dL），控制胆固醇的血浆浓度，防止黄瘤形成和/或减少黄瘤的大小和数量。治疗的主要方法是低吃贝类固醇和植物固醇（植物油，人造黄油，坚果，种子，鳄梨和巧克力）和使用固醇吸收抑制剂依泽替米贝。对于对依泽替米贝无反应的患者，建议使用胆碱和/或部分回肠旁路手术。如果需要治疗关节炎，关节痛，贫血，血小板减少和/或脾肿大，则第一步是治疗谷固醇血症，然后进行常规对症处理。

预防主要表型：请参见表型的治疗。

监测：在诊断时开始监测：植物固醇（主要是β-谷甾醇和菜油甾醇）和胆固醇的血浆浓度；黄瘤的大小，数量和分布；血小板计数（血小板减少），CBC（溶血性贫血的证据）和肝酶（升高）。对于长期未接受治疗的谷固醇血症的人，应监测动脉粥样硬化，心脏瓣膜异常和冠状动脉疾病。

避免使用的试剂/情况：禁忌高脂血症患者推荐使用人造黄油和其他含有甾烷醇的产品（例如，樟脑甾醇和谷甾烷醇），因为它们会加剧植物甾烷醇的积累。

对有风险的亲属的评估：通过测量植物固醇的血浆浓度或通过（如果已知家族特异性致病性变异），对有风险的亲属进行早期诊断，可以及早进行治疗和监测，以优化结果。

怀孕管理：由于尚未发表关于ezetimibe的胎儿作用的研究，因此不应在怀孕期间使用它。

遗传咨询   谷固醇血症以的方式遗传。患者的每个同胞都有25％的机会受累，有50％的机会成为无症状的，有25％的机会既不受累也不是携带者。如果已经确定了家庭中的致病变异，则可以对高危家庭成员进行携带者检测，对高危妊娠进行产前检测。

诊断

尚未建立针对谷固醇血症的正式诊断标准。
谷固醇血症的临床特征包括：

  • 肌腱黄瘤或块状黄瘤可发生于儿童时期和不寻常的部位（脚跟，膝盖，肘部和臀部）[Niu et al 2010]。
  • 过早的动脉粥样硬化可导致心绞痛，心肌梗塞和猝死[Kidambi & Patel 2008]。
  • 溶血性贫血，多种表现，通常与形状异常的红细胞（造血细胞）有关。可能存在血小板减少症，通常与大血小板相关（巨血小板减少症）。这些异常可能是最初的表现[Rees et al 2005, Su et al 2006]，也可能是该疾病的唯一临床特征[Wang et al 2011].

注意：由于漏诊，可能未完全了解谷固醇血症的完整临床范围。此外，婴儿的可能高度依赖饮食。

在先证者中确认/建立诊断

测量血浆植物固醇浓度。对血浆和组织中植物固醇浓度（尤其是谷固醇，菜油甾醇和豆甾醇）的浓度大大增加的个体，可以确定谷固醇血症的诊断。贝类固醇也可以升高。

  • 健康个体中典型的植物固醇浓度比胆固醇（0.21±0.7 mg / dL）低100倍。因此，它们对总固醇浓度的很小贡献可忽略不计。这些植物固醇和贝类固醇无法通过标准的胆固醇测量实验室方法检测到，通常需要使用气相色谱（GC），气相色谱/质谱（GC / MS）或高压液相色谱（HPLC）进行专门分析。
  • 在未经治疗的患有谷固醇血症的个体中，谷固醇浓度可以增加30至100倍，即高达10至65 mg / dL[Kidambi & Patel 2008]。血浆谷固醇浓度高于1 mg / dL被认为可诊断为谷固醇血症（婴儿除外，在婴儿中可能需要进一步测试；请参阅以下注释）。

注意：（1）在患有谷固醇血症的个体中，植物固醇转运蛋白sterolin-1（由ABCG5编码）和sterolin-2（由ABCG8编码）在出生时异常；但是，直到食用了含有植物甾醇的食物并且植物甾醇在体内蓄积之后，谷甾醇和其他植物甾醇的血浆浓度才会增加。因此，即使使用GC，GC / MS或HPLC测量血浆谷甾醇浓度，也不能排除对谷甾醇血症的诊断，直到孩子食用了含有植物油的食物。患有谷固醇血症的配方食品喂养的婴儿可能具有较高的胆固醇和植物固醇血浆浓度。 （2）患有谷固醇血症的母乳喂养婴儿可能要等到断奶后植物甾醇的浓度才会增加 [Rios et al 2010]. 值得注意的是，一个三个月大的患有谷甾醇血症的母乳喂养的人谷甾醇的血浆浓度升高[Niu et al 2010].

观察到的假阳性结果：

假阴性结果可以在以下情况中观察到：

  • 个人使用ezetimibe或依泽替米贝的组合，或胆汁酸结合树脂；与/或
  • 饮食中植物性成分低的个体。

注意：（1）一般来说，凭血浆胆固醇的浓度无法诊断，因为在患有谷固醇血症的个体中血浆胆固醇的浓度是正常的，并且在许多常见疾病中血浆胆固醇的浓度升高。 （2）在谷固醇血症中，儿童的血浆胆固醇浓度可能很高，甚至在 高胆固醇血症的范围内[Togo et al 2009, Niu et al 2010, Rios et al 2010].

当生化发现不典型时，进行临床。 ABCG5和ABCG8是已知致病性变异引起谷固醇血症的唯一基因。 Sterolin-1（由ABCG5编码）和sterolin-2（由ABCG8编码）形成异二聚体转运蛋白。因此，个体具有ABCG5或ABCG8的 致病变异。

亚洲人主要在ABCG5中具有致病性变异，而白人主要在ABCG8中具有致病性变异。

以下百分比基于来自18个发表公开的85位患者（请参阅随附的致病性变异 list）。

Table 1.

Sitosterolemia中的分子遗传学测试的摘要

Gene 1Proportion of Sitosterolemia Attributed to Pathogenic Variants in This Gene 2Test MethodVariants Detected 3
ABCG530/85Sequence analysis 4Sequence variants
Deletion/ analysis 5Exon or whole- deletions 6
ABCG855/85Sequence analysis 4Sequence variants
Deletion/ analysis 5Exon or whole- deletions 7
1.
2.
3.

有关该 中检测到的等位基因变异的信息见Molecular Genetics .

4.

序列分析检测有，可能致病或致病的良性，可能良性的变异。 致病性变异可能包括小的基因内缺失/插入和, nonsense, and 变异； 通常，未检测到外显子或整个的缺失/重复。 有关解释 结果的问题，请单击here。

5.

鉴定 DNA的编码和侧翼 区域的不容易检测到的缺失/重复的测试； 包括在各种可用方法中的包括：quantitative PCR，远程PCR，依赖多重连接的探针扩增（MLPA）和包括该 /片段的 （CMA）。 

6.

尽管没有报道ABCG5的缺失或重复引起谷固醇血症，但从理论上说，在 个体中只有一种ABCG5 的鉴定可以通过另一个 的来解释[Lu et al 2001]. 

7.

对于ABCG8[Lu et al 2001]报道的 3的严重 似乎与另一出版物[Lee et al 2001]有争议。 尽管尚不清楚ABCG8大缺失是否是导致谷固醇血症的原因，但理论上可以通过删除另一个 来解释 个体中只有一个ABCG8 [Heimerl et al 2002]. 


临床特征

临床表现

谷固醇血症的临床表现从黄瘤和动脉粥样硬化及其并发症到较轻，几乎没有或没有特定的症状和体征[Kidambi & Patel 2008].由于迄今报道的患者很少，因此有关谷固醇血症病史的信息有限（见Prevalence）。

尽管结节性黄瘤在成人中更为常见，但它们可能出现在任何年龄，甚至在儿童中也是如此。儿童可能在不寻常的位置患有黄瘤，例如臀部，脚跟，肘部和膝盖。据报道，男孩中只有一到两岁的儿童出现黄瘤病 [Shulman et al 1976, Hubacek et al 2001, Niu et al 2010]，有四岁患者[Togo et al 2009]，以及六岁患者[Salen et al 2006, Mannucci et al 2007].据报道，一个十岁的儿童患有肌腱黄瘤[Solcà et al 2005].

据报道家族内变异性：

  • 在一份报告中，一个家庭的表型不同，其中三个 同胞和一个受影响的近代表亲具有相同的 [Wang et al 2004]，一个孩子有腹痛，贫血，黄瘤和早发性心脏死亡。其他人的血浆胆固醇和植物固醇含量高，但没有其他症状。
  • 在另一个家庭中，的母亲和兄弟均为，因为ABCG5中存在相同的核苷酸变化。所有人的血浆谷固醇浓度都增加了。但是，只有先证者（6岁）患有黄瘤。没有黄瘤证据的母亲和兄弟的胆固醇浓度要低得多 [Mannucci et al 2007].

已经报道了十个人患有早期（5至33岁）动脉粥样硬化的谷固醇血症，有或没有突然死亡[Miettinen 1980, Kwiterovich et al 1981, Salen et al 1985, Kolovou et al 1996, Heimerl et al 2002, Katayama et al 2003, Mymin et al 2003, Salen et al 2006, Tsubakio-Yamamoto et al 2010, Watts & Mitchell 1992]。由于报道数量有限，因此冠状动脉疾病的发病率尚不清楚。
有时还会看到关节炎和脾肿大。
Miettinen et al [2006]描述了一个患有慢性非A非B型肝炎和肝硬化的个体，通过血浆中谷固醇的分析偶然发现了谷固醇血症，并通过发现ABCG8致病性变异进一步证实了这一点，变异c.1173G> A（p.Trp361Ter）和c.1359G> T（p.Glu423Asp）。肝移植后，谷固醇血症出乎意料地消解，植物固醇水平降至与未受影响个体相同的水平。尽管尚不清楚肝脏问题最初是否是由谷固醇血症引起的，但研究结果表明，“特发性”肝病的确可能被诊断为谷固醇血症。作者得出的结论是，未受影响的肝脏可以克服肠道运输缺陷，从而清除循环中的植物固醇。

基因型-表型相关
由于迄今报道的患有谷固醇血症的个体数量很少，关于 -相关性的信息很少。

命名法
该疾病被最早描述该疾病的研究者称为β-谷固醇血症 [Bhattacharyya & Connor 1974].

患病率
迄今为止，全世界仅报道了80至100例谷固醇血症患者[Kidambi & Patel 2008].

由于通常的胆固醇血浆浓度临床测试不能测量植物固醇，因此谷固醇血症可能被漏诊。在一项基于人群的研究中，数据表明其患病率远高于少数已知病例所表明的患病率 [Wilund et al 2004].这些研究人员从接受分析的植物固醇血浆浓度的2542名患者中鉴定出一名患有谷固醇血症的人，这些数据支持1/384至1 / 48,076（95％置信区间）的患病率。

在Hutterite，Amish，日本和中国血统的人以及其他人群中都描述了谷固醇血症[Lu et al 2001]。患病率高的人群包括：

在某些人群中很明显 [Lu et al 2001]:

  • 北欧/白人个体更经常在ABCG8中具有致病性变异。
  • 中国人，日本人和印度人倾向于在ABCG5中具有致病性变异。

遗传相关（等位基因）疾病

除此GeneReview中描述的表型外，没有其他表型与ABCG5或ABCG8中的致病变异相关。 

鉴别诊断

导致儿童黄瘤的其他疾病包括：

  • Heterozygous familial hypercholesterolemia 杂合子家族性高胆固醇血症（FH）
  • Homozygous familial hypercholesterolemia（FH），可以与谷固醇血症区分开来，因为一个 孩子的父母双方都有高胆固醇血症。此外，在高胆固醇血症患者中发现大血小板（巨血小板减少症）增加了鉴定患有高胆固醇血症者的可能性。
  • Cerebrotendinous xanthomatosis（CTX），可通过血浆胆固醇的浓度增加，儿童期旷日持久的腹泻和CTX中的白内障而与谷固醇血症区分开。此外，患有CTX的成年人通常有神经系统受累。

患有无法解释的溶血和/或大血小板减少症的任何人都应考虑谷固醇血症。

溶血和血小板减少的合并可在以下情况下发生（其中未观察到大血小板）：

  • 肝病
  • 血栓性血小板减少性紫癜
  • 系统性红斑狼疮（SLE）

口形红细胞增多的其他情况：

  • Rh  
  • 脂蛋白血症（Tangier 病）
  • 卵磷脂胆固醇乙酰基转移酶（LCAT）缺乏

处理

初步诊断后的评估

为了确定诊断为谷固醇血症的个体的疾病程度和需求，建议进行以下评估：

  • 诊断时未测量植物甾醇（主要是β-谷甾醇和菜油甾醇）和胆固醇的血浆浓度
  • 确定黄瘤（肌腱和结节）的大小，数量和分布
  • 根据患者年龄，进行心脏病咨询以评估动脉粥样硬化和心脏瓣膜异常，并根据需要考虑冠状动脉造影
  • 涂片进行全血细胞计数以检查血小板异常和/或血小板减少症
  • 评估可能的溶血/溶血性贫血
  • 监测肝功能（例如白蛋白，ALT，AST，ALP，胆红素）[Miettinen et al 2006]
  • 关节痛和/或关节炎的评估
  • 如果脾肿大明显，请咨询血液科医生和肠胃科医生

表现治疗

治疗旨在将植物固醇的血浆浓度降低至尽可能接近正常浓度（即<1 mg / dL），以控制胆固醇的血浆浓度，并防止黄瘤形成和/或减少黄瘤的大小和数量。

从历史上看，治疗策略包括饮食限制动植物固醇的摄入，回肠手术和/或肝移植[Salen et al 2004, Wang et al 2004, Miettinen et al 2006, Lütjohann et al 2008, Niu et al 2010, Tsubakio-Yamamoto et al 2010]。其中一些治疗仅部分有效。

当前的治疗方法集中在以下方面：

在诊断时应开始治疗。当耐受时，联合治疗可使胆固醇和谷甾醇的血浆浓度降低10％至5​​0％。现有的黄瘤通常会退化。

部分回肠搭桥手术（即回肠缩短）已被用来增加肠道胆汁酸的损失。谷甾醇血症患者的部分或完全回肠旁路手术已导致血浆和细胞固醇和甾烷醇水平降低至少50％ [Nguyen et al 1988, Nguyen et al 1990].

关节炎，关节痛，贫血，血小板减少症和/或脾肿大需要治疗，第一步是管理谷固醇血症，然后根据需要进行常规检查（由适当的顾问）。

谷固醇血症对标准他汀类药物治疗无反应。

监测

至少每6至12个月监测一次植物甾醇（主要是β-谷甾醇和菜油甾醇）和胆固醇的血浆浓度，以及黄瘤的大小，数量和分布[Kidambi & Patel 2008] 。

从诊断开始就监测血小板计数，包括血小板减少症，CBC的溶血性贫血证据和肝酶升高情况，其频率由临床和生化发现的严重程度决定。

在那些长期未接受治疗的谷固醇血症的患者中，应监测动脉粥样硬化和冠状动脉疾病，其监测水平由临床和生化发现的严重程度决定。

避免的药物/情况

人造黄油和其他含有甾烷醇的产品（例如，樟脑甾醇和谷甾烷醇），被推荐用于高胆固醇血症的人禁用，在谷固醇血症的人中禁用，因为它们会加剧植物甾烷醇的积累 [Connor et al 2005].

注意：由于植物甾醇血症患者对植物甾醇的肠道吸收增加，应控制摄入植物甾醇含量高的食品，包括贝类，植物油，人造黄油，坚果，鳄梨和巧克力 [Bhattacharyya & Connor 1974].

评估处于危险中亲戚

通过测量植物固醇的血浆浓度或通过 （如果已知家族特异性致病性变异），可以对处于危险中的亲属进行早期诊断，从而可以尽早进行治疗和监测以优化结果。

有关与目的有关的高危亲属测试的问题，请参见 Genetic Counseling。

怀孕管理

尚未制定妊娠期谷固醇血症妇女的治疗指南。

尽管将ezetimibe用于患有谷固醇血症的人的治疗方法，但尚未发表关于在人类妊娠期间使用ezetimibe对胎儿的影响的研究。因此，在怀孕期间应谨慎使用ezetimibe。

正在调查的疗法

通过研究中的鉴定出的无症状个体，可以维持接近正常的血浆植物固醇浓度。在出现黄瘤或其他表现之前的早期治疗可能会预防临床表现。

搜索 ClinicalTrials.gov，以获取有关各种疾病和状况的临床研究信息。

分子遗传

遗传咨询是为个人和家庭提供有关遗传疾病的性质，遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。 下一节讨论遗传风险评估以及家族史和遗传测试的使用，以阐明家庭成员的遗传状况。 本部分的目的不是要解决个人可能面临的所有个人，文化或伦理问题，也不是代替与遗传学专业人员进行咨询。 —编者。

遗传方式

谷固醇血症以 的方式遗传。

家庭成员的风险

的父母

  • 孩子的父母均为肯定杂合子（即一个突变的 的携带者）。
  • 杂合子（携带者）无症状，尽管携带者的谷固醇浓度可能略有升高 [Lu et al 2001].

的同胞

  • 受孕时，患者每个同胞都有25％的机会受累，有50％的机会成为无症状的 ，有25％的机会不会受累也不是携带者。
  • 一旦知道一个高风险同胞不受影响，则他/她成为 的风险为2/3。
  • 杂合子（携带者）无症状。

的后代

  • 患有谷固醇血症的个体的后代是ABCG5或ABCG8中的肯定杂合子（携带者）。
  • 除非患有谷固醇血症的人有一个孩子是受累的或携带者，否则他/她的后代将是ABCG5或ABCG8中 的杂合子（携带者）。

其他家庭成员。 ’父母的每个同胞都有50％的风险成为。

携带者检测

如果已经确定了该家族中的致病变异，则可以对高危家庭成员进行携带者检测。

通过 测试无法可靠地检测到携带者。

相关的遗传咨询问题

有关评估有风险的亲戚以进行早期诊断和治疗的信息，请参阅Evaluation Relatives at Risk。

家庭计划

  • 确定遗传风险，阐明 身份以及讨论是否可以进行产前检查的最佳时间是在怀孕之前。
  • 向遭受,，携带或有携带风险的年轻人提供（包括讨论后代和生殖选择的潜在风险）是适当的。

DNA库是DNA（通常从白细胞中提取）的存储，以备将来使用。由于测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解将来可能会改善，因此应考虑 患者的银行DNA。

产前检查和植入前遗传学诊断

一旦在家庭中发现了致病变异，就可能针对妊娠风险增加的和针对谷固醇血症的

要求进行产前检查以检查不会影响智力并且可以进行某些治疗的疾病（如谷固醇血症）的情况并不常见。在医学专家之间和家庭内部，在使用产前检查方面可能存在观点差异，特别是如果考虑将检查用于终止妊娠而不是早期诊断的时候。尽管有关产前检查的决定是父母的选择，但对这些问题的讨论是适当的。

资源

GeneReviews工作人员选择了以下特定疾病和/或支持组织和/或注册表，以保护患有该疾病的个人及其家人。 GeneReviews对其他组织提供的信息概不负责。 有关选择标准的信息，请单击 here.

分子遗传

分子遗传学和OMIM表中的信息可能不同于GeneReview中的其他信息：表中可能包含最新信息。 -编者 

Table A

谷固醇血症：基因和数据库

GeneChromosome LocusProteinLocus SpecificHGMD
ABCG52p21ATP-binding cassette sub-family G member 5ABCG5 databaseABCG5
ABCG82p21ATP-binding cassette sub-family G member 8ABCG8 databaseABCG8

数据来自以下标准参考：来自HGNC的基因; 来自OMIM的染色体位点，基因座名称，关键区域，互补组; 来自UniProt的蛋白质。有关提供链接的数据库（Locus Specific，HGMD）的描述，请单击here  

Table B

OMIM谷固醇血症条目 (View All in OMIM)

210250SITOSTEROLEMIA
605459ATP-BINDING CASSETTE, SUBFAMILY G, MEMBER 5; ABCG5
605460ATP-BINDING CASSETTE, SUBFAMILY G, MEMBER 8; ABCG8

分子遗传病理

Sterolin-1（由ABCG5编码）和sterolin-2（由ABCG8编码）形成异二聚体转运蛋白。因此，个体具有ABCG5或ABCG8的 致病变异。

ABCG5  基因结构   ABCG5包含13个外显子。该 与ABCG8并排排列，其中不超过150个碱基分隔起始转录位点，仅372个碱基分隔两个各自的“ ATG”。有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见Table A, 基因。

致病变异  该中的双等位基因变异似乎会导致华裔，日本人和印度裔的人发生谷固醇血症。大多数是 nonsense和的变异[Hazard & Patel 2007].

正常. Sterolin-1和sterolin-2是属于G家族成员的两个ATP结合盒式半转运蛋白。它们可能充当异二聚体。最高的表达是在肠和肝中，起到选择性去除植物固醇的作用。据认为，该转运蛋白可将固醇，特别是植物固醇，从肠腔中分离出来，再从肝脏中再分泌到胆汁中[von Bergmann et al 2005].

异常. 有缺陷的异二聚体转运蛋白（需要一种sterolin-1和一种sterolin-2）的作用是增加胆固醇和谷固醇的吸收，并减少谷固醇和胆固醇排入胆汁。

ABCG8   基因结构。ABCG58包含13个外显子。该与ABCG5并排排列，其中不超过150个碱基分隔起始转录位点，仅372个碱基分隔两个各自的“ ATG”。有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见Table A,  基因。

致病变异。该基因中的双等位基因变异似乎会导致北欧传统人群中的谷固醇血症。大多数是  无义和  错义变异 [] 

正常   Sterolin-2和sterolin-1是属于G家族成员的两个ATP结合盒式半转运蛋白。它们可能充当异二聚体。最高的表达是在肠和肝中，起到选择性去除植物固醇的作用。据认为，该转运蛋白可将固醇，特别是植物固醇，从肠腔中分离出来，再从肝脏中再分泌到胆汁中[von Bergmann et al 2005].

异常.有缺陷的异二聚体转运蛋白（需要一种sterolin-1和一种sterolin-2）的作用是增加胆固醇和谷固醇的吸收，并减少谷固醇和胆固醇排入胆汁。

 ​​​​​​​

参考文献

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本章节注解

作者注解

可在here获得针对谷固醇血症的分析物临床诊断测试。

我们目前的研究项目是“谷固醇血症中甾醇代谢的评估”。 主要目标是使用稳定同位素技术检查依泽替米贝治疗前后谷固醇血症患者的全身植物固醇和胆固醇库大小的长期变化。 该试点项目是“罕见病临床研究网络”的一部分：甾醇和类异戊二烯研究联(rarediseasesnetwork.epi.usf.edu/STAIR).

更新历史

  • 4 April 2013 (me) 内容发布到公开网页上
  • 21 February 2012 (lm) 最早稿件