临床特症.

CARASIL（伴皮层下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病）是一种早发性的脑白质发生病变的疾病，脑白质的病变可以通过MRI检测到。

最常见的首发症状是在20岁至30岁之间由痉挛导致的步态异常。在受累的患者中，有23%的个体在40岁之前会有卒中样发作表现。患者会有情绪改变（冷漠和易怒），假性延髓麻痹，在20岁到50岁之间发生认知功能障碍。该病在神经系统症状出现后的5到20年里进展缓慢。患者多于30岁之前出现脱发，10-40岁之间出现急性腰痛。
 

诊断/检测.

诊断主要依赖于大脑MRI检测和HTRA1基因的分子遗传学检测，HTRA1基因是导致CARASIL的唯一已知基因。

管理.

对症治疗: 支持性护理，包括精神支持和对受累个体和他们的家庭提供咨询服务；行走辅助治疗步态异常，和/或服用治疗痉挛的药物；抗焦虑药物，抗焦虑药物治疗；痴呆的常规护理。
监测: 随访间隔基于症状的严重程度和类型，以及患者和他们的护理人员的需要而定。
 

遗传咨询.

CARASIL是一种常染色体隐性遗传的疾病。携带致病性变异的患者每次生育子女均有25%的可能为患者，50%的几率成为携带者, 25%的几率成为正常的不携带症的个体。如果确定了家庭中的致病变异，就可对高危家庭成员进行携带者检测，并对高危妊娠进行产前检查。 

推测性结论

在55岁之前，若伴有下列症状可怀疑为CARASIL：

• 进展缓慢性痴呆
  • 情绪变化，如冷漠和易怒 
• 步态异常
  • 痉挛(通常为进展缓慢的步态异常伴有下肢痉挛)[Fukutake & Hirayama 1995, Hara et al 2009, Fukutake 2011, Nozaki et al 2014].
• 脑成像出现扩大的白质病变和外囊病变 
  • 早发白斑病(MRI或CT观察到大脑深部白质变化)。脑白质病变可能先于神经症状。[Fukutake & Hirayama 1995, Fukutake 2011, Nozaki et al 2014].
  • 大脑MRI类似于CADASIL（与伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病）。在有症状的个体中发现：
    • 白质高信号是对称分布的，位于脑室和深部白质。[Fukutake & Hirayama 1995, Fukutake 2011, Nozaki et al 2014],提示白质变化先于神经系统症状出现，包括步态异常、情绪变化和认知能力下降。
    • 在颞叶前部的白质部分、小脑、脑干、中小脑梗、外囊的t2加权信号异常，这是CARASIL特有症状，经常被观察到。[Fukutake 2011, Nozaki et al 2014].
    • 可观察到U-纤维的相对保存减少
    • 有时在基底神经节和皮质下白质中发现腔隙性梗塞（线性排列的圆形和外切病灶组与脑脊液的信号强度相同）
  • 注意: 在CARASIL中，MRI变化的连续性并不能很好的被保存；因此，目前尚不清楚白质是否在前颞叶和外囊内发生变化，且在CARASIL的早期阶段也观察到这些特征。
• 在年轻的成人中的发现:
  • 变形性脊椎病.急性中低腰痛(腰痛)与腰椎骨赘形成的椎间盘变性和椎间盘变性有关
  • 脱发.通常在青少年时期
    注意:脱发的表型是可变的：有报道发现在携带HTRA1基因致病性变异的先证者中并未伴有脱发症状[Yanagawa et al 2002, Nishimoto et al 2011, Bianchi et al 2014].
• 家族史符合常染色体隐性的方式

建立诊断方法

CARASIL诊断是建立在先证者中检测到HTRA1双等位基因的致病性变异(表 1)。一个可供选择的遗传检测策略是采用表型靶向检测的方法，该方法能检测HTRA1基因和其他有兴趣的基因(见 Differential Diagnosis)。

注意:试剂盒包含的基因和实验方法因实验室和时间不同而不同。有关多基因测试的更多信息，请点击这里。

临床描述

神经症状： 该病一般在20-50岁发病。但多在20-30岁发病，最常见的首发症状是痉挛导致的步态异常，进程缓慢，和下肢的锥体束征。

20-50岁开始出现情绪变化（抑郁和烦躁）和认知功能损害。

30-50岁也会出现假性延髓性麻痹。23%的受累个体在40岁之前会出现腔隙性卒中发作（轻偏瘫或偏身感觉缺失）。随着神经系统症状的发作，该病病程进展缓慢，一般超过5到20年。

在疾病的晚期阶段，会出现情绪失控，意志力丧失，和无动性缄默，椎关节强硬

（椎间盘变性与骨赘形成），导致在10岁至30岁之间开始出现急性下腰痛(腰痛)和下肢疼痛。MRI可能会显示椎间盘突出，变形性脊椎关节强直，和后纵韧带结节状增厚。[Zheng et al 2009]. 同时也有报道称严重的脊椎炎与颈椎、腰椎、畸形、及在膝关节形成的骨镜中的骨质疏松症有关。[Nozaki et al 2014].[Yanagawa et al 2002].脱发是青少年时期常见（但不是必然的）的现象。

头部脱发为弥漫性，并不局限于额叶或顶叶区域。体毛未见明显丢失。
病理学.

解剖尸体发现，动脉粥样硬化与内膜增厚和致密的胶原纤维、血管平滑肌细胞的丧失、以及媒介的透明变性有关。这些病理结果与非遗传性缺血性脑血管疾病患者相似[Maeda et al 1976, Zhang & Olsson 1997, Tanoi et al 2000, Yanagawa et al 2002, Okeda et al 2004, Oide et al 2008]. 这些变化在大脑小动脉中占主导地位。因此，皮肤活检对诊断无效。
注意

: 在CARASIL患者中未检测到CADASIL嗜锇物特征的颗粒样表现。

基因型-表型的相关性

在CARASIL中基因型-表型的相关性并不明显。携带p.Arg370Ter 致病性变异的纯合性等位基因的患者将不能产生蛋白质进而没有酶活性，携带错义突变的纯合性等位基因的患者可能还保留部分酶活性，我们无法区分上述两种突变类型导致的患者表型的差异。

[Hara et al 2009]. 不同患者携带相同的基因型可表现出不同的临床表征

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命名

CARASIL的其他命名形式：

• 家族性年轻-成人动脉粥样硬化性脑白质性脑白质病和腰痛无动脉性高血压
• Nemoto病

患病率

CARASIL在日本、中国、西班牙、土耳其和意大利中有报道过。 但是, 目前还没有发现奠基人的单倍体型； 因此,作者怀疑这种疾病会被更广泛地发现。

遗传方式

CARASIL是一种常染色体隐性遗传的疾病.

家庭成员的患病风险

先证者的父母亲

• 受累的个体的父母亲必然是杂合突变的携带者(i.e., 携带一个HTRA1的 致病性变异).
• 目前还不清楚致病突变的携带者是否无症状。有文献报道称杂合的突变携带者会表现出温和的表型。[Mendioroz et al 2010, Chen et al 2013, Bianchi et al 2014]. 然而， 很难将这些症状与老年人的小血管疾病区分开来。因此，需要进一步的研究来澄清这个问题。 

先证者的亲属

• 理论上,每一个受累的个体的亲属会有25%的概率为患者，50%的概率为突变基因的携带者，25%的概率为健康的不携带突变的个体。 
• 一旦确定该亲属不是患者，则他/她成为HTRA1基因致病性变异携带者的概率为2/3。
• 目前还不清楚致病突变的携带者是否无症状(见先证者父母亲部分)。

先证者的子代. CARASIL患者的子代必然携带一个杂合的HTRA1基因的致病性变异。

其他家族成员.每一个先证者的父母亲的亲属会有50%风险成为携带者.

携带者（杂合状态）的检测

如果确定了一个家庭中存在致病性变异，就需要对该家庭的高危成员进行检测，以确定是否为携带者。

遗传咨询相关问题

见上述部分， 亲属评估风险 用以评估高危亲属从而达到早期诊断和治疗的目的。

当一个CARASIL患者通过分子遗传学检测已经检测到了致病性突变后，可对该患者家族中有风险的无症状亲属进行检测。这种测试应该在正规的遗传咨询背景下进行，并且无法预测无症状个体的发病年龄，严重程度，症状类型或疾病发展速度。对于具有非特异性或可疑症状的无症状高危人群的检测是预测性检测，而不是诊断性检测。

对年龄小于18岁且有成年发病的风险的无症状个体进行检测，被认为是不合适的，主要是因为它否定了儿童的自主权且没有令人信服的好处。此外，关注这些信息可能存在不健康和不好的影响，如可能对家庭造成动荡，成长过程中受到歧视和羞辱的风险以及此类信息导致的焦虑。在确诊CARASIL的家庭中，不考虑年龄因素，需要对有症状的个体进行检测。参见美国国家遗传咨询师协会关于未成年人基因检测成人发病条件的立场声明，以及美国儿科学会和美国医学遗传学和基因组学协会政策声明：在儿童基因检测和筛查中的道德和政策问题。
 

家庭计划

• 妊娠前确定遗传风险的最佳时机，携带者状态的明确以及产前检查可行性的讨论。
• 向携带者或有携带者风险的青年提供遗传咨询（包括讨论对后代和生殖选择的潜在风险）是适当的。

DNA银行 提供DNA的储存（通常从白细胞中提取）以备将来使用。 由于测试方法学和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解在将来可能会有所改善，因此受累的个体的DNA信息存储是有必要的。

产前检查和胚胎植入前遗传学诊断

在一个受累的家庭成员中一旦检测到HTRA1基因的致病性变异，则需要进行产前诊断 和 植入前遗传诊断。

发布指导方针/共识声明

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修订记录

• 11/9/2014 (me) 全面更新
• 17/2/2011 (cd) 修正: 临床产前适用
• 27/4/2010 (me) 回顾
• 5/1/2010 (oo) 原始的提交信息