概述
临床特征
线粒体DNA（mtDNA） 缺失综合征主要包括三个重叠表型，常常单发的（即，一个家族单发病例）的临床综合征，但很少在同一家族的不同成员中观察到，也很少发生受累者随着时间的推移从一个综合征改变到另一个综合征。由 mtDNA 缺失引起的三种经典表型是 Kearns-Sayre 综合征 (KSS)、Pearson 综合征和进行性外眼肌麻痹 (PEO)。
- KSS 是一种进行性多系统疾病，定义为 20 岁之前发病、色素性视网膜病变和 PEO；其他特征包括小脑共济失调、智力受损（智力残疾、痴呆或两者兼有）、感觉神经性听力损失、上睑下垂、口咽和食管功能障碍、运动不耐受、肌肉无力、心脏传导阻滞和内分泌病。
- Pearson 综合征的特征是铁粒幼细胞贫血和胰腺外分泌功能障碍，如果没有适当的血液学管理，婴儿期可能会致命。
- PEO 的特征是上睑下垂、由于眼外肌麻痹（眼肌麻痹）导致的眼球运动受损、口咽无力，以及伴有运动不耐受的不同程度的严重近端肢体无力。
极少数情况下，mtDNA 缺失可以表现为 Leigh 综合征。
诊断/测试
mtDNA缺失综合征的诊断是通过 分子遗传学检测对具有临床特征的先证者1.1～10kb大小的mtDNA单个大分子缺失的检测确定的。在受影响儿童的血液和尿液中可检测到缺失；受影响的成年人可能需要进行骨骼肌活检。
管理
治疗表现：人工耳蜗和助听器用于感觉神经丧失；用于严重上睑下垂的眼膏、眼睑吊带和/或上睑下垂修复术；复视用眼镜棱镜；扩张上食管括约肌以缓解环咽贲门失弛缓症；肌病的物理和职业治疗；在心脏传导阻滞的个体中预防性放置心脏起搏器；内分泌疾病的激素替代疗法；低 CSF 5-甲基四氢叶酸的 KSS 患者补充亚叶酸； Pearson 和 KSS 中的胰酶替代治疗； Pearson 综合征伴铁粒幼细胞性贫血患者的输血治疗；考虑“线粒体补充鸡尾酒”，包括辅酶 Q10 和抗氧化剂；治疗抑郁症；为 Leigh 综合征可能发生的呼吸异常提供通气支持；如果存在发育不良、窒息或误吸风险，请考虑放置胃造口管。
预防继发性并发症：抗氧化剂可以改善活性氧的损害；经皮内镜下胃造口术可改善严重吞咽困难患者的营养摄入并预防吸入性肺炎。
监测：每 6 到 12 个月进行一次心电图和超声心动图检查，每年进行一次听力检查、眼科和内分泌评估。
要避免的药物/情况：对线粒体有潜在毒性的药物，包括氯霉素、氨基糖苷类、利奈唑胺、丙戊酸和核苷类逆转录酶抑制剂。可能发生挥发性麻醉剂超敏反应。避免长时间使用丙泊酚（>30-60 分钟）。
遗传咨询
线粒体DNA缺失综合征是由mtDNA基因组中的单个大规模缺失引起的。 mtDNA 缺失可能 de novo发生或通过母体（卵母细胞）遗传。先证者的父亲没有mtDNA致病性变异的风险。 mtDNA 缺失综合征 患者的母亲通常不受影响，并且在她的体细胞组织中没有 mtDNA 缺失；然而，她的卵母细胞群体中可能存在 mtDNA 缺失。如果先证者的母亲在临床上不受影响，由于母体胚系嵌合的可能性，先证者同胞的风险估计为1%-4%。女性先证者的后代受到影响的风险达 4%。具有 mtDNA 致病性变异的男性先证者的后代没有遗传变异或表现出这种疾病的风险。可以对高危妊娠进行产前检测；然而，产前检查结果不能可靠地预测表型。
GeneReview 基因范围
| 线粒体 DNA 缺失综合征：包括的表型 1 |
|---|
|
有关其他术语、同义词和过时名称，请参阅 Nomenclature.
- 1.
有关这些表型的其他遗传原因，请参见 Differential Diagnosis.
诊断
Gorman et al [2016]提出了一种诊断算法
提示性发现
在具有以下多重表型的临床特征的个体中，应怀疑线粒体 DNA (mtDNA) 缺失综合征，尽管受累者不一定归为其中一种表型（即不是典型的表型， Pearson 和 Kearns-Sayre 综合征之间的临床变异性是一个谱系）。
Kearns-Sayre 综合征 (KSS)临床表现。 20 岁前发病，典型的三联征：
- 色素性视网膜病变（视杆锥体营养不良导致的进行性视力障碍）
- 进行性外眼肌麻痹 (PEO)，包括上睑下垂
- 心脏传导异常，包括心脏传导阻滞
其他临床特征
- 内分泌疾病：糖尿病、甲状旁腺功能减退、胰腺外分泌功能障碍、甲状腺功能减退、肾上腺功能不全
- 肌病：肌肉无力、运动不耐受和/或疲劳
- 痴呆症（认知衰退）
- 小脑性共济失调
- 感音神经性听力损失
- 身材矮小
- 发育迟缓、喂养不耐受、吞咽困难或贲门失弛缓症（延髓无力）
- 肾功能不全
实验室特点
- 脑脊液 (CSF) 蛋白浓度超过 100 mg/dL (>1 g/L)
- 血液和脑脊液中乳酸和丙酮酸升高。通常在休息时升高，在适度活动后血液中过度升高。
- 肌肉活检通常显示 Gomori 三色染色的参差不齐的红色纤维 (RRF) 和带有琥珀酸脱氢酶 (SDH) 染色的过度活跃的纤维。 RRF 和一些非 RRF 都无法通过细胞色素 c 氧化酶 (COX) 的组织化学反应染色（例如，结合的 COX-、SDH+ 纤维）。
- 肌肉组织中电子传递链酶的生化研究通常显示含有 mtDNA 编码亚基（I、III、IV）的复合物的活性降低，尤其是当酶值针对用作线粒体含量标志物的柠檬酸合酶的活性进行校正时.然而，取决于线粒体DNA缺失的 线粒体DNA异质性负载，生化研究可能无法揭示。
电生理和影像学特征
- 心电图. 心脏传导阻滞
- 超声心动图. 心肌病
- 肌电图和神经传导研究. 与肌病一致，但神经病可能并存
- 脑部核磁共振. 可能显示白质脑病，通常与大脑或小脑萎缩和/或基底神经节和脑干病变相关（Leigh 综合征模式）
Pearson 综合症
- 铁粒幼细胞贫血（环状铁粒幼细胞，可通过骨髓铁染色检测），通常依赖输血，直到儿童早期消退
- 胰腺外分泌功能障碍（粪便脂肪增加，通过粪便苏丹染色定性鉴定或通过测量粪便脂肪定量鉴定）
- 在婴儿期可能是致命的
慢性进行性外眼肌麻痹 (CPEO)（注意：年轻成人中的 CPEO-plus 表现可能更好地归类为 KSS 谱；见Clinical Description and Nomenclature.)
- 上睑下垂
- 眼外肌麻痹（眼肌麻痹）
- 近端肢体无力
- 精神运动性消退，尤其是生理压力或并发疾病
- 脑部 MRI 显示基底节和中脑/脑干的特征性 T2 加权高信号病变通常是双侧对称的，但可能随时间波动
- 血液和/或脑脊液中的乳酸升高
建立诊断
线粒体DNA（mtDNA）缺失综合征的诊断是在具有上述Suggestive Findings的先证者中通过分子遗传学检测鉴定发现mtl DNA（mtDNA在1.1至10 kb范围内的单个DNA大规模缺失（见Table 1）。建立原发性线粒体疾病的分子诊断对于预后和遗传咨询很重要 [Lieber et al 2013, Nesbitt et al 2013].
分子遗传学检测方法可以包括 mtDNA 基因组的 deletion/duplication analysis、 multigene panel的使用和全基因组的检测。
mtDNA基因组的缺失/重复分析。 mtDNA 线粒体DNA异质性的发生可能导致缺失的mtDNA 分子在组织中分布不均。由于血液中可能无法检测到 mtDNA 缺失，因此可能需要进行骨骼肌活检以确定 mtDNA缺失。然而，随着分子方法学的改进，在所有报告的受影响儿童的血液和/或尿液中都可以发现单一的、大规模的 mtDNA 缺失，因此不需要肌肉活检来确认该年龄组的诊断[Broomfield et al 2015].
- 长PCR产物的测序或quantitative PCR分析可能揭示致病性 mtDNA 缺失/重复。然后可以通过 mtDNA 测序来确定删除/重复断点。
- 二代测序可以量化一个或多个 mtDNA 缺失或重复的存在以及它们的确切断点。
- 定量 PCR方法，例如数字滴式 PCR 分析，可以量化 mtDNA 缺失 线粒体DNA异质性水平。
注：Southern blot 基因以往被用于检测mtDNA缺失检测，但在检测DNA 缺失检测中的敏感性不如 next-generation sequencing的低线粒体DNA异质性水平，并且可能无法与同一 基因组的中的多个mtDNA 缺失区分开来的地区。
Kearns-Sayre综合征 (KSS)
- 线粒体 DNA 缺失通常存在于 KSS 个体的所有组织中，并且可以在血液白细胞、口腔样本或尿沉渣中识别。然而，如果血液白细胞检测呈阴性，尤其是在老年人中，可能需要进行肌肉活检以确定诊断。
- 在某些 KSS 个体中，mtDNA 的大规模重复可能与缺失共存[Poulton et al 1989, Poulton et al 1993]。在 KSS 中，随着 mtDNA 缺失发生 mtDNA 重复的频率尚不清楚。
Pearson综合征
- 血液白细胞中的线粒体 DNA 缺失通常比其他组织中更丰富。
- 可以在Pearson综合征患者的白细胞 DNA 中可靠地鉴定线粒体 DNA 缺失。
进行性外眼肌麻痹（PEO）
- 线粒体 DNA 缺失仅限于骨骼肌。
- 对PEO的分子诊断需要对通过经皮穿刺肌肉活检获得的肌肉组织标本中的mtDNA缺失或肌肉组织标本进行分子分析。
Leigh综合症。线粒体 DNA 缺失可在有丝分裂后组织（如肌肉）中检测到，但可在血液白细胞、口腔样本或尿沉渣中检测到。
多基因核酸检测 可以考虑对线粒体疾病基因进行多基因核酸检测，包括线粒体基因组的联合 deletion/duplication analysis（参见 Differential Diagnosis）。注意：（1 ）用于基因组和诊断基因中包含的 基因敏感性因实验室而异，并且可能随时间而变化。 (2) 一些多基因 panel 可能包含与本 GeneReview 中讨论的疾病无关的基因；因此，临床医生确定哪个multigene panel最有可能识别该病症的遗传原因，同时限制了意义不确定和无法解释表型的基因变异和致病变异的识别。 (3) 在一些实验室，panel 选项可能包括定制的实验室设计的panel 和/或定制的以表型为重点的外显子组分析，其中包括临床医生指定的基因。 (4) panel 中使用的方法可能包括 序列分析、缺失/重复分析和/或其他非基于序列的测试。
有关多基因套餐的介绍，请单击 here。有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息，请参见here。
全基因组的测试（当可用时）包括外显子组测序、RNA测序和/或基因组测序，可考虑单独或与mtDNA基因组测序一起使用，此类测试可能会提供或建议以前未考虑过的诊断（例如，导致相似临床表现的不同基因或基因的突变）。外显子组测序可能是优选的，因为它能够同时检测所有已知的线粒体和非线粒体疾病，包括影响给定个体的不止一种遗传疾病的存在。
有关全基因组的测试的介绍，请单击 here。有关订购基因组检测的临床医生的更多详细信息，请参见here。
Table 1
用于线粒体 DNA 缺失综合征的分子遗传学检测
| 方法 | 致病变异鉴定 | 可通过基于临床表型的方法检测到的具有致病性变异1的先证者的估计比例 | ||
|---|---|---|---|---|
| KSS | PEO | Leigh syndrome | ||
| mtDNA 缺失/重复 分析2 | 可变的单个 mtDNA 缺失 3 | 100% 4, 5 | 100% 6, 7 | <5% 8 |
- 1.
有关在 mtDNA 中检测到的等位基因变异的信息，请参阅Molecular Genetics。
- 2.
序列分析不易检测到的缺失/重复的测试。使用的方法可能包括 quantitative PCR、长程 PCR、多重连接依赖性探针扩增 (MLPA) 和 Southern 印迹，这是传统上使用的技术。注：mtDNA与核基因组区域具有同源性；因此，必须谨慎对待依赖于杂交的检测。
- 3.
1.1 到 10 kb 不等的缺失。重复很少与缺失一起发生，但可能单独发生。
- 4.
超过 150 种不同的 mtDNA 缺失与 KSS 相关。一个常见的大小4,977 bp缺失 被称为m.8470_13446del4977 是最常见的缺失[Schon 2003].
- 5.
KSS 的诊断需要检测 mtDNA缺失。
- 6.
mtDNA 或核基因中的许多致病变异也会导致 PEO，这通常与其他临床表现有关。然而，多个（小规模或大规模）mtDNA 缺失的鉴定表明存在潜在的核基因病因。
- 7.
PEO的诊断需要在肌肉中检测 mtDNA缺失。
- 8.
大范围mtDNA 缺失是 Leigh 综合征的已知原因之一[Rahman et al 1996]。 Leigh 综合征有超过 75 种单基因原因，包括核基因和线粒体基因的致病变异[Lake et al 2016].
临床表现
临床描述
线粒体DNA（mtDNA）缺失临床上主要包括三个有重叠的单一的临床综合征，常常单发的表型（即，一个家族单个病例），但很少在同一家族的不同成员中观察到，或者随着时间的推移在给定的个体中从一种临床综合征变化到另一个。由 mtDNA 缺失引起的三种经典表型是 Kearns-Sayre 综合征 (KSS)、Pearson 综合征和进行性外眼肌麻痹 (PEO)。极少数情况下，Leigh 综合征可能是 mtDNA 缺失的表现。
“KSS 谱”已被提议作为一个表型类别，包括具有多系统参与的经典 KSS 和 PEO。对 253 名具有单个 mtDNA 缺失个体的意大利队列进行的回顾性分析显示，6.6% 的人患有经典 KSS1，31.6%的人符合 KSS 谱的标准，64.5%的人患有PEO，2.6% 的人患有 Pearson 综合征。同样，在对英国 34 名具有单一大片mtDNA 缺失 (SLSMD) 的儿童自然史的回顾性研究中，最常见的初始表现是 孤立的上睑下垂 (47%)。 10/34 患有 KSS，3/34 患有 PEO，7/34 患有 PEO-plus（“KSS 谱”），11/34 患有 Pearson 综合征。三个人不符合特定的线粒体表型 [Broomfield et al 2015].
Kearns-Sayre综合征 (KSS)
KSS 是一种多系统疾病，由临床三联征定义，包括 20 岁之前发病、色素性视网膜病变（有时称为“色素性视网膜炎”）和进行性眼外肌麻痹 (PEO)，以及至少以下一项：心脏传导缺陷导致完全性心脏传导阻滞、小脑共济失调和/或脑脊液蛋白升高。 KSS 主要影响中枢神经系统、骨骼肌和心脏。发病通常在儿童时期，伴有上睑下垂、眼肌麻痹或两者兼有。运动不耐受和夜视障碍（夜盲症）可能是早期症状。由口咽无力和/或上食管括约肌（环咽性贲门失弛缓症）不完全张开引起的吞咽困难很常见。 KSS 通常在成年后发展至死亡。
中枢神经系统受累表现为小脑共济失调、智力受损（智力残疾、痴呆或两者兼有）和感觉神经性听力损失。与其他线粒体脑肌病（例如 MELAS, MERRF, and NARP）相比，KSS 因癫痫的极度罕见而著称。代谢性中风也很少见，尽管可能会出现与Leigh 综合征类似表型。在最近一项对代谢性卒中的回顾性分析中，一名患有 SLSMD 并接受静脉内精氨酸治疗的非局灶性（但比基线恶化）眼肌麻痹和共济失调以及新发作的失张力发作。静脉注射精氨酸后，失张力发作部分改善。 MRI 显示与 Leigh 综合征一致的双侧对称基底节和白质病变[Ganetzky & Falk 2018]。脑部 MRI 可能会发现白质脑病、Leigh 综合征和/或大脑和小脑萎缩 [Friedman et al 2010, Alves et al 2018]。在 KSS 中报告了继发性脑叶酸缺乏症，补充亚叶酸可能是有益的 [Quijada-Fraile et al 2014] ，并且可能会逆转影像学中观察到的白质异常，并相应地改善协调性。
骨骼肌受累表现为 PEO，包括上睑下垂、口咽和食管功能障碍、运动不耐受、疲劳和肢体肌肉无力（近端 > 远端）。眼外运动的缺陷通常是对称的，但可能导致视力模糊或复视。上睑下垂通常是不对称的，并因疲劳而加剧
心脏受累最常见的特征是传导阻滞，其可以是进行性的并导致完全性心脏传导阻滞。一些人报告了心肌病，比心脏传导阻滞少见。心脏 MRI 是一种用于检测亚临床心脏受累的新兴工具[Kabunga et al 2015].
内分泌疾病在 KSS 中很常见，包括糖尿病、胰腺外分泌酶缺乏、甲状旁腺功能减退、生长激素缺乏、肾上腺功能不全和月经不调。身材矮小可能是生长激素缺乏和/或无法茁壮成长的结果。由于甲状旁腺功能减退，个体可能会出现极度低钙血症和手足抽搐[Katsanos et al 2001]。糖尿病可能由胰岛素缺乏和胰岛素抵抗引起，并且与较高的血红蛋白 A1c、较低的 BMI、较低的糖尿病酮症酸中毒发生率、较高的相关神经病变和肾病发生率以及较少的糖尿病眼科受累有关。
肾小管酸中毒发生在 KSS 个体中，可能是其表现特征 [Eviatar et al 1990]。肾脏是疾病过程中最常受影响的器官，85% (17/20) 发生肾小管或肾小球功能障碍[Broomfield et al 2015]。肾功能受损可以通过肾小球滤过率降低或尿管病标志物异常升高来确定，例如视黄醇结合蛋白 [Bernard et al 1987]或 N-acetyl-3-glucosaminidase[Vaidya et al 2008]– 潜在有用的症状前筛查生物标志物个人[Herget-Rosenthal et al 2004].
KSS 的色素性视网膜病变对弱光视力的影响比视力更显著，导致受影响的个体报告夜间视力受损（夜盲症）。眼底检查揭示了一种非典型的“椒盐”视网膜病变。视网膜电图经常显示视杆锥体视网膜营养不良。视野测试显示正常视野。上睑下垂可能会损害周边视力。视力通常会隐匿恶化，使发病年龄难以辨别（见Table 2）。
Table 2
86 名 Kearns-Sayre 综合征患者的体征和症状
| 症状和体征 | 表现/评估 | 占比 |
|---|---|---|
| 发病年龄<20 yrs | 86/86 | 100% |
| 色素性视网膜病变 | 86/86 | 100% |
| PEO | 86/86 | 100% |
| 小脑综合征 | 53/63 | 84% |
| 肢体无力 | 61/65 | 94% |
| 感音神经性听力损失 | 33/34 | 97% |
| 智力受损 | 25/29 | 86% |
| 糖尿病 | 11/86 | 13% |
| 癫痫发作 | 2/86 | 2% |
Pearson综合症
Pearson 是一种 mtDNA 缺失综合征，临床表现为骨髓衰竭、严重的输血依赖性铁粒幼细胞性贫血和胰腺外分泌功能不全。 Pearson 综合征的特征是多变的和进行性的。贫血通常出现在出生后的第一年，并可能伴有全血细胞减少和多系统受累，包括发育迟缓、肌张力减退和代谢紊乱，包括乳酸酸中毒。其他特征可能包括胎儿水肿、转氨酶升高和脂肪变性的肝脏受累、小头畸形、肾范可尼综合征、内分泌疾病（生长激素缺乏、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能减退、糖尿病和肾上腺功能不全）、脾萎缩、心脏功能受损、顽固性腹泻和并发疾病期间的急性代谢失代偿。由于代谢失代偿、肝功能衰竭或中性粒细胞减少引起的败血症，死亡可能发生在婴儿早期或儿童时期。几年后骨髓功能障碍的存活和自发恢复是可能的，并过渡到 KSS 的临床表现。在一个由 11 名 Pearson 综合征患者组成的意大利队列中，64% 的人出现了神经系统后遗症和 KSS[Manea et al 2009, Morel et al 2009, Williams et al 2012, Crippa et al 2015, Farruggia et al 2016].
铁粒幼细胞性贫血的定义是骨髓中存在贫血和环状铁粒幼细胞。环状铁粒幼细胞是正常细胞（成熟红细胞的前体）线粒体中铁沉积过多，可通过骨髓铁染色检测。 Pearson 综合征的原始报告包括重度输血依赖性大红细胞性铁粒幼细胞性贫血伴不同程度的中性粒细胞减少症和血小板减少症（全血细胞减少症）、正常细胞骨髓（尽管可能发生细胞减少症）、明显的造血祖细胞空泡化、含铁血黄素沉着症和环状铁粒幼细胞 [Pearson et al 1979].
胰腺外分泌功能障碍 由胰腺纤维化引起的胰腺外分泌功能障碍在临床上表现为发育迟缓、吸收不良、慢性腹泻和粪便中过多的脂肪排泄（脂肪泻），这可以通过粪便的苏丹染色定性记录或通过测量粪便脂肪进行定量记录。金标准是促胰液素刺激试验，需要在十二指肠放置导管，在技术上难以在婴儿身上进行。胰腺外分泌功能障碍是一种可变特征，在多达 73% 的 Pearson 综合征患者中未发现[Farruggia et al 2016].
慢性进行性外眼肌麻痹 (PEO)
CPEO 的特征是随着时间的推移进行性上睑下垂和眼外肌麻痹（眼肌麻痹）。 CPEO 或 CPEO-plus 还包括严重的口咽和近端肢体无力。这种疾病可有正常的寿命。
Leigh 综合症
Leigh 综合征通常始于婴儿期，其特点是精神运动性退化或延迟出现累及脑干、基底节或两者的疾病表现。
基因型-表型相关性
在一些报道的队列研究中，mtDNA 线粒体DNA异质性 的进展与 mtDNA 缺失的大小和位置相关[Grady et al 2014]。文献中的几份报告试图预测疾病的严重程度，最近一次是在纽卡斯尔（英国）线粒体疾病队列中的一组 87 名 SLSMD 患者中，其中 9 人患有经典 KSS，54 人患有 CPEO 或“CPEO 加肌病”。对该队列和之前发表的队列的荟萃分析比较了肌肉活检中 COX 阴性纤维的程度（作为生化严重程度的标志）、临床疾病发病年龄和疾病负担（通过新城线粒体病成人量表测量 [ NMDAS]) 与 mtDNA 缺失位置、大小和异质性水平。在他们自己的队列和更大的荟萃分析中，发病年龄与缺失大小、位置（例如，包括复杂的 III 和 IV 亚基基因 MT-CYB 和 MT-COX）和异质性水平直接相关，这些因素是明显的通过 NMDAS 评分衡量的疾病进展预测因子。一个网络工具可用于基于这些因素的预后和预测疾病进展(research.ncl.ac.uk/mitoresearch) [Grady et al 2014].
相反，其他 SLSMD 个体队列并未显示年龄与或 缺失大小或缺失中包含MT-B 之间的相关性。
对于所有 mtDNA 致病变异，临床表现性取决于三个因素：
受影响个体之间的组织脆弱性阈值可能没有明显差异，而 mtDNA 缺失的比例及其组织分布可能解释了 KSS 个体可能发生的广泛临床发现。
MtDNA 缺失存在于 KSS 个体的所有组织中，主要存在于 Pearson 综合征个体的造血细胞中，并且仅限于 PEO 中的骨骼肌，这一事实解释了不同的临床表型。快速分裂的血细胞中 mtDNA 缺失的逐渐减少和它们在有丝分裂后组织中的逐渐增加是有丝分裂分离的一个例子，并解释了患有 Pearson 综合征的婴儿如何在以后的生活中发展为 KSS。
外显率
在 mtDNA 相关疾病中，外显率是异常 mtDNA 分子比例的指标。一般来说， 线粒体DNA异质的水平高于80%-90%会导致线粒体功能障碍和临床症状。然而，这现在被认为是高度可变的，这取决于突变位置和严重程度、测试的特定组织、进行测试的年龄和使用的测试方法。
命名法
神经肌肉疾病的通用术语包括“进行性眼外肌麻痹（PEO）”和“慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）”。
CPEO 的多系统形式称为 Kearns-Sayre 综合征 (KSS)。过去，KSS 也被称为“眼肌麻痹+”（CPEO plus），这个术语现在用于描述患有多于孤立的肌病但不符合 KSS 经典临床标准的个体。 “KSS 谱”和“CPEO-plus”都用于个体的临床表现不如典型的经典 KSS 严重，但包括 CPEO 以外的多系统症状。 KSS 在 20 岁之前发病，尽管一些研究人员报告了 CPEO-plus 发病年龄低于 20 岁的个体。
对于 Pearson 综合征，术语“Pearson 骨髓胰腺综合征”是同义词。目前不使用术语“铁粒幼细胞性贫血和胰腺外分泌功能障碍”。
Leigh 综合征也被描述为“亚急性坏死性脑脊髓病”。
患病率
一项针对英格兰东北部成年人口的流行病学研究估计，大规模 mtDNA 缺失的流行率为 1.2:100,000 [Schaefer et al 2008, Gorman et al 2016]. 据报道，大样本具有单一 mtDNA 缺失的成年人患病率为 1.5:100,000 (1-2.1 95% CI) [Gorman et al 2016].
遗传相关疾病
没有其他表型与单个大片 mtDNA 缺失有关。 看 Mitochondrial Disorders Overview.
鉴别诊断
共济失调。 见Hereditary Ataxia Overview.
感音神经性听力损失。 请参阅Hereditary Hearing Loss and Deafness Overview.
色素性视网膜病变。 请参阅Retinitis Pigmentosa Overview.
感音神经性听力损失和色素性视网膜炎。 见 Usher Syndrome Type I和 Usher Syndrome Type II.
进行性外眼肌麻痹。 KSS 和 PEO 必须与其他与眼肌麻痹相关的疾病区分开来。 与下面列出的其他原因相比，mtDNA 单一缺失上睑下垂的上睑下垂通常是不对称的（见 Table 3），其中上睑下垂通常更对称且波动性更大。
Table 3
在 KSS 和 PEO 相关性眼肌麻痹的鉴别诊断中考虑进行性外眼肌麻痹的疾病
| 鉴别诊断疾病 | 基因 | MOI | 鉴别点 | |
|---|---|---|---|---|
| 非线粒体性疾病 | Myasthenia gravis (See OMIM 254200 & Congenital Myasthenic Syndromes.) | See footnote 1. | See footnote 1. |
|
| Oculopharyngeal muscular dystrophy | PABPN1 | AD |
| |
| Oculopharyngodistal myopathy (OMIM 164310) | Unknown | AD AR |
| |
| Myotonic dystrophy type 1 | DMPK | AD | 肌强直 | |
| MYH2-related myopathy (OMIM 605637) | MYH2 | AR AD |
| |
| 多发线粒体缺失疾病 2 | PEO2 | SLC25A4 | AD | 儿童期或成人期 PEO 发病，伴有可变性肌病、心肌病和脑病 |
| PEO3 | TWNK | AD |
| |
| PEO1 (See POLG-Related Disorders.) | POLG | AD AR |
| |
| Mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy disease | TYMP | AR |
| |
| Optic atrophy type 1 | OPA1 | AD | 伴有其他神经系统体征的视神经萎缩 | |
| PEO5 (See RRM2B-Related Mitochondrial Disease.) | RRM2B | AD AR |
| |
| PEO6 | DNA2 | AD |
| |
| 线粒体DNA 单个- 核苷酸 变异 3 | 例如: m.3243A>G 4 | MT-TL1 | Mat |
|
- 1.
重症肌无力是一种复杂的疾病，被认为与遗传和非遗传病因有关（见 Melzer et al [2016]).
- 2.
- 3.
- 4.
其他需要考虑的疾病
- Leigh 综合征与多种导致线粒体功能障碍的致病变异有关，包括丙酮酸脱氢酶复合物缺陷（见Primary Pyruvate Dehydrogenase Complex Deficiency Overview）和呼吸链酶缺乏症。 常染色体隐性遗传、 X-linked和母体 (mtDNA) 遗传形式已有报道（参见Mitochondrial DNA-Associated Leigh Syndrome and NARP).
- Diamond-Blackfan anemia (DBA)Diamond-Blackfan 贫血是一种遗传性血液疾病，会导致贫血和可变 先天的异常。 至少有 18 个基因与 DBA 相关。 在临床诊断为 DBA 的一个队列中，2.2%的人的 mtDNA 缺失符合 Pearson综合征 [Alter 2014]。
处理
初步诊断后的评估
为了确定已经诊断出线粒体 DNA 缺失综合征诊断的个体的疾病程度，建议在本节中总结的评估（如果未作为导致诊断的临床评估的一部分）：
- 对儿童和成人的 KSS 和 PEO 进行完整的神经学、心脏病学、眼科、听力学、内分泌和肾脏评估。如果有症状，考虑进行胃肠病学评估。
- 婴儿Pearson综合征的完整血液学和胃肠病学评估
- 对 Leigh 综合征进行完整的神经病学、心脏病学、眼科、听力学、胃肠病学、内分泌学和肾脏评估。如果有症状，考虑进行肺病学和睡眠评估。
- 咨询临床生化遗传学家和/或遗传咨询师
治疗表现
以下是适当的：
- 增强疗法。用于感音神经性听力损失的助听器或人工耳蜗
- 为严重上睑下垂放置眼睑吊带，小心避免和/或用眼膏治疗干眼症
- 复视眼镜棱镜
- 扩张食管上括约肌以缓解环咽/食管贲门失弛缓症
- 肌病的物理和职业治疗
- 在心脏传导阻滞的个体中放置预防性心脏起搏器以降低猝死的风险
- 内分泌疾病的激素替代品
- 脑脊液中 5-甲基四氢叶酸含量低的 KSS 患者补充亚叶酸
- Pearson 综合征和 KSS 中缺乏的胰酶的替代
- Pearson 综合征伴铁粒幼细胞性贫血患者的输血治疗
- 考虑给予线粒体补充疗法，如辅酶 Q10 和抗氧化剂
- 为 Leigh 综合征患者的呼吸异常提供通气支持
- 如果因吞咽困难而无法健康成长、窒息或有误吸风险，请考虑放置胃造口管
预防主要表现
目前还没有针对 mtDNA 缺失的常见表现的预防措施。优化营养和运动方案并对公认的医疗问题提供医疗管理可稳定护理并防止急性失代偿，而急性失代偿是该人群发病和死亡的主要原因。
预防继发性并发症
抗氧化剂可以改善活性氧的损害。
经皮内镜下胃造口术可改善严重吞咽困难患者的营养摄入并预防吸入性肺炎。
监测
2017 年，线粒体医学会 (MMS) 发布了以下针对线粒体疾病患者的监测标准 [Parikh et al 2017]:
- 每 6 到 12 个月进行一次心电图和超声心动图，以监测心脏传导和收缩力
- 由神经科医生、听力学家、眼科医生和内分泌科医生进行年度评估；根据症状出现转诊给其他专家（例如，胃肠病学家、肺病学家、免疫学家）
- 由神经眼科医生和/或视网膜专家评估 CPEO、色素性视网膜病变并进行适当的监测测试（例如，视网膜电图、光学相干断层扫描、视野）
要避免的药物/情况
应避免的药物包括对线粒体有潜在毒性的药物，包括氯霉素、氨基糖苷类、利奈唑胺、丙戊酸和核苷类逆转录酶抑制剂。可能发生挥发性麻醉剂超敏反应。避免长时间使用丙泊酚（>30-60 分钟）。
评估有风险的亲属
应筛查有症状的母系亲属的特异性mtDNA缺失。
明确有症状的较年长、较年轻的有风险亲属的遗传状态，应通过分子遗传学检测受累亲属的 DNA 缺失来尽可能早地识别那些将受益于早期治疗和预防中受益的人。在一些国家，线粒体替代技术可用于已知母亲携带导致严重临床疾病的 mtDNA 致病性变异或缺失的家庭；此类测试目前在美国无法用于临床或研究。
有关为 遗传咨询目的而对高危亲属进行测试的相关问题，请参阅Genetic Counseling。
正在研究的疗法
在美国和 EU Clinical Trials Register搜索ClinicalTrials.gov，以获取有关各种疾病和病症的临床研究的信息。注意：可能没有针对这种疾病的临床试验。
遗传咨询
遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质、遗传方式和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。 以下部分涉及遗传风险评估以及使用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状况； 它并非旨在解决可能出现的所有个人、文化或道德问题，或替代与遗传学专业人士的咨询。 —编者。
遗传方式
线粒体脱氧核糖核酸 (mtDNA) 缺失综合征是由线粒体脱氧核糖核酸缺失引起的，并且通过母系遗传 。
家庭成员的风险
先证者的父母
先证者的同胞
- 如果母亲在临床上不受影响且先证者是单发的病例（即单个受影响的家庭成员），由于母体胚系嵌的可能性，其他同胞的风险估计为 1%-4%胚系嵌合 [Falk et al 2015]。 迄今为止，尚未有母婴传播给一名以上儿童的报告。
先证者的后代
家族其他成员. 其他家庭成员受影响或患mtDNA 缺失的风险极低。
相关遗传咨询问题
有关评估有风险的亲属以进行早期诊断和治疗的信息，请参阅管理，Evaluation of Relatives at Risk。
家庭计划
- 确定遗传风险和讨论产前/preimplantation genetic testing可行性的最佳时间是在怀孕之前。
- 向受影响的年轻人提供遗传咨询（包括讨论对后代和生殖选择的潜在风险）是适当的。
DNA银行。由于未来检测方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解可能会有所改善，因此应考虑从尚未确认分子诊断的先证者（即致病基因改变/ 或未知）。
产前检测和胚胎植入前基因检测
一旦在受影响的家庭成员中确定了 mt DNA 缺失测序分析，就可以在具有 mtDNA 分析经验的临床诊断实验室中使用敏感的二代测序方法对风险增加的妊娠进行prenatal testing和preimplantation genetic testing。然而，准确解释 mtDNA 致病性变异或缺失的产前诊断结果具有挑战性。由于细胞分裂过程中mtDNA的有丝分裂分离，羊膜细胞和绒毛膜绒毛中异常mtDNA的比例不太可能与其他胎儿或成人组织中的线粒体DNA异质性水平相对应。
在以下情况下，可能会提供使用二代基因组的测序的产前检测来检测已知在先证者中的 mtDNA缺失：
- 母亲有一个已知的mtDNA缺失；
- 母亲确实在她的血液中没有检测到 mtDNA缺失，但之前的孩子患有 mtDNA 缺失。在这种情况下，与父母胚系嵌合或其他易感遗传机制相关的 再发风险估计为 1%-4%[Falk et al 2015].
注意：无论是否已知怀孕风险增加，产前检查结果都不能可靠地预测表型。
在使用产前检测方面，医疗专业人员和家庭内部可能存在观点差异。虽然大多数中心将使用产前检测视为个人决定，但讨论这些问题可能会有所帮助。
资源
GeneReviews 工作人员选择了以下特定疾病和/或支持组织和/或登记处，以造福患有这种疾病的个人及其家人。 GeneReviews 不对其他组织提供的信息负责。 有关选择标准的信息，请单击here.
- International Mito Patients
- United Mitochondrial Disease Foundation (UMDF)8085 Saltsburg RoadSuite 201Pittsburgh PA 15239Phone: 888-317-8633 (toll-free); 412-793-8077Fax: 412-793-6477Email: info@umdf.org
- Foundation Fighting Blindness7168 Columbia Gateway DriveSuite 100Columbia MD 21046Phone: 800-683-5555 (toll-free); 800-683-5551 (toll-free TDD); 410-423-0600Email: info@fightblindness.org
- Mito Foundation21 Mary StreetSuite 3Surry Hills New South Wales 2010AustraliaPhone: 61-1-300-977-180Email: info@mito.org.au
- MitoActionPhone: 888-648-6228Email: support@mitoaction.org
- Muscular Dystrophy Association (MDA) - USAPhone: 800-572-1717Email: ResourceCenter@mdausa.org
- The Charlie Gard FoundationUnited KingdomEmail: hello@thecharliegardfoundation.org
- The Lily Foundation31 Warren ParkSurrey CR6 9LDUnited KingdomPhone: 07947 257247Fax: 01883 623799Email: liz@thelilyfoundation.org.uk
- eyeGENE - National Ophthalmic Disease Genotyping Network RegistryPhone: 301-435-3032Email: eyeGENEinfo@nei.nih.gov
- Mitochondrial Disease Registry and Tissue BankMassachusetts General Hospital185 Cambridge StreetSimches Research Building 5-238Boston MA 02114Phone: 617-726-5718Fax: 617-724-9620Email: nslate@partners.org
- RDCRN Patient Contact Registry: North American Mitochondrial Disease Consortium
分子遗传
Molecular Genetics 和 OMIM 表格中的信息可能与 GeneReview 中其他地方的信息不同：表格可能包含更新的信息。 —编者。
Table B
线粒体 DNA 缺失综合征的 OMIM 条目 (View All in OMIM)
分子发病机制
线粒体DNA 缺失综合征几乎从未遗传，这表明这些疾病是由在母亲的卵母细胞中, 胚系发育期间发生或在胚胎中发生的de novo mtDNA缺失引起的。 Chen et al [1995]表明，“常见的 mtDNA 缺失”(m.8470_13446del4977)占人类卵母细胞中大约 150,000 个 mtDNA 基因组的 0.1%。卵母细胞和胚胎之间的“瓶颈”只允许少数（可能数百到数千）母体 mtDNA 基因组分子填充胎儿。在极少数情况下，“删除”的 mtDNA 可能会漏掉。从囊胚中，缺失的 mtDNA 可以进入所有三个胚层导致 KSS，主要在造血谱系中分离导致 Pearson 综合征，或在骨骼肌中分离导致 PEO [DiMauro & Schon 2003].
mtDNA缺失的起源是不确定的。然而，已经注意到缺失分为两类 [Mita et al 1990]:
- I 类致病变异是完美的直接重复。
- II 类致病变异没有任何独特的元素。
同源重组或错配（例如不等互换）可以解释I类缺失的起源。 II类缺失的起源仍然未知。在给定个体中发现给定长度的 mtDNA 缺失 的事实意味着缺失的 mtDNA 分子群是在卵子发生早期或胚胎发生早期发生的单个 mtDNA 缺失或重复事件的克隆扩展 [Schon 2003]。克隆性假设意味着卵母细胞或胚胎中存在的单个重排分子过度繁殖，在受影响的个体中形成数万亿个缺失的 mtDNA 分子。缺失的 mtDNA 的选择性扩增是如何发生的尚不清楚，但上述概念可能是答案的一部分。
致病性变异。受影响个体中缺失的大小和丰度各不相同，但每个个体中都存在给定长度的缺失 mtDNA。大约 90% 的 KSS 个体具有单个大（即 1.1-kb 至 10-kb）mtDNA 缺失。 “常见缺失”mtDNA (m.8470_13446del4977) 中的存在于大约三分之一的受影响个体中。
Table 4
本GeneReview 中讨论了引起线粒体 DNA 缺失综合征的致病变异
| DNA 核酸改变 | 蛋白质改变 | 参考序列 |
|---|---|---|
| m.8470_13446del4977 (4977-bp 缺失) | -- | NC_012920 |
关于变异分类的注意事项：表中列出的变异由作者提供。 GeneReviews工作人员尚未独立验证变异的分类。
关于命名法的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会(varnomen- .hgvs.org )的标准命名惯例。 有关术语的解释，请参见Quick Reference。
正常基因产物。 mtDNA 基因组有 37 个基因，编码 13 个 mRNA、22 个 tRNA 和 2 个 rRNA。请参阅Mitochondrial Disorders Overview。
异常基因产物。不同 mtDNA 缺失的相似缺失效应可以通过以下事实来解释：即使是最小的 mtDNA 缺失也包含几个 tRNA 基因。因此，“缺失”的 mtDNA 基因组通常被转录成 RNA，但加工后的编码多肽的转录本没有被翻译，因为缺失会去除蛋白质合成所需的必需 tRNA [Schon 2003]。较大的缺失还可能去除合成呼吸链复合物 I、III、IV 或 V 的 mtDNA 编码亚基所需的 mRNA，从而导致线粒体能量产生受损。
参考文献
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本章节备注
MMS 是一组致力于线粒体疾病的评估、诊断、管理和教育的临床医生团体。
作者
Salvatore DiMauro，医学博士； 哥伦比亚大学医学中心（2003-2019）
Marni J Falk，医学博士（2019 年至今）
Amy Goldstein，医学博士（2019 年至今）
Michio Hirano，医学博士； 哥伦比亚大学医学中心（2003-2019）
修订记录
- 2019 年 1 月 31 日 (sw) 实时发布全面更新
- 2011 年 5 月 3 日（我）实时发布全面更新
- 2007 年 4 月 19 日 (sdm) 修订：可在临床基础上进行 prenatal testing
- 2006 年 2 月 8 日（我）实时发布全面更新
- 2003 年 12 月 17 日（我）评论发布
- 2003 年 7 月 17 日 (sdm)初稿提交