【初稿】 Hepatoerythropoietic Porphyria

Hepatoerythropoietic Porphyria

肝红细胞生成性卟啉病
英文原文链接

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Author Information

翻译者：王萍,金润铭

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2020-12-01 11:02:49.

简介

临床特征  肝红细胞生成性卟啉病（HEP）的特征是皮肤起泡，增厚和疤痕。疾病表现发生在婴儿期或儿童期，男女发病率相似。据报道，患有HEP的个体罹患肝细胞癌的风险增加。
诊断/测试  通过鉴定尿液中卟啉含量升高（主要是尿卟啉和七羧基卟啉）伴红细胞锌原卟啉显著增加，可以在中确定HEP。鉴定UROD中致病性变异可确诊。
管理  表型的处理：使用防护服和局部使用不透明的防晒霜，避免日光（包括穿过窗户玻璃的长波紫外线）。放血和氯喹通常可有效治疗 皮肤性卟啉症，但对于患有HEP的个体通常效果较差。

预防主要症状：避免日光照射。

应避免的药物/情况：各个年龄段的人避免暴露在阳光下。老年人应避免已知的促发因素：酒精，口服雌激素，吸烟和诱导细胞色素P450的药物。

对有风险的亲属的评估：如果已知家族特定的UROD致病变异，请鉴定有风险的亲属的遗传状况，以便可以为那些具有UROD致病变异的人提供防晒和避免已知易感因素的建议。
遗传咨询  HEP以的方式遗传。个体的每个同胞都有25％的风险患病，有50％的风险成为个体，并有发展为卟啉症的风险，有25％的风险不受影响且不是杂合子。一旦在受累的家庭成员中发现了UROD致病变异，就可以对风险增加的妊娠进行产前检查，并进行HEP。

诊断

提示性发现

对于在婴儿期或儿童期就诊且具有以下临床特征和实验室检查结果的个体，应考虑肝红细胞生成性卟啉病（HEP）。

临床表现

实验室检查结果（见Table 1）

  •     肝尿卟啉原脱羧酶（UROD）酶的活性约为正常值的15％-20％。
  •     UROD蛋白水平由 决定（例如，〜50％的个体中具有 和部分 等位基因）。
  •     红细胞锌原卟啉水平显著增加。
  •     血浆卟啉增加。在用大约400-410 nm（Soret带）激发后，荧光发射峰（在中性pH下）在大约620 nm处 [].
  •     尿卟啉升高。尿卟啉和七羧基卟啉占多数。六羧基卟啉和五羧基卟啉和总卟啉的水平也增加了。注意：尿卟啉的异构体分析显示，异构体I尿卟啉显著增加。
  •     粪便异卟啉和七羧基卟啉，五羧基卟啉的水平增加。
  •     尿中的δ-氨基乙酰丙酸（ALA）正常或微增。
  •     胆色素原（PBG）水平正常。

Table 1

肝红细胞生成性卟啉病的生化特征


Biochemical Finding
缺陷酶尿卟啉原脱羧酶
酶活性正常的~15%-20% 
红细胞↑ 锌原卟啉
血浆↑ 尿卟啉，七羧基卟啉（〜620 nm） 1
尿↑ 尿卟啉，七羧基卟啉
大便↑ 七羧基卟啉，异卟啉+五羧基卟啉
1.

在400-410 nm激发后，在中性pH下稀释血浆的荧光发射峰

注意：皮肤活检的组织学发现不能诊断为HEP。

建立诊断

HEP的诊断是通过尿中尿卟啉和七羧基卟啉的增加，以及红细胞锌原卟啉的显著增加，和/或通过鉴定UROD中致病性变异来确定的（见Table 2）。

分子检测方法可以包括单检测，multigene panel使用以及更全面的检测：

  • 单测试。如果仅发现或未发现，则首先进行UROD的序列分析，然后进行基因靶向的deletion/duplication analysis。
  • 也可以考虑包括UROD和其他可能基因的multigene panel （请参阅Differential Diagnosis）。注意：（1）套餐中包含的和每个基因所用测试的诊断因实验室而异，并且可能随时间而变化。 （2）一些套餐可能包含与本GeneReview中讨论的病症无关的基因；因此，临床医生需要确定哪个套餐最有可能以最合理的成本确定该病的遗传原因，同时减少无法解释潜在的 的基因和致病性变异的基因的出现。 （3）在一些实验室中，套餐选项可能包括定制的实验室设计套餐和/或定制的针对表型的分析，其中包括临床医生指定的基因。 （4）套餐中使用的方法可能包括 , deletion/duplication analysis和/或其他非基于序列的测试。

    有关多基因套餐的介绍，请单击 here。有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息，请参见here。

  • 如果系列单测试（和/或使用包含UROD的 multigene panel）未能确定具有HEP特征的个体的诊断，则可以考虑进行更全面的测试（如果有），包括和 。 这样的测试可以提供或提示先前未考虑的诊断（例如，导致相似临床表现的一个或多个不同基因的突变）。有关全面基因组测试的介绍，请单击 here。可在here找到有关订购基因组测试的临床医生的更多详细信息。

Table 2

肝红细胞生成性卟啉病的分子遗传学检测

基因 1测试方法具有致病性变异的先证者所占比例 2 可通过此方法检测
UROD测序 314/16 4, 5
靶向基因 deletion/duplication analysis 62/16 7
1.

请参阅 Table A. 和蛋白质的Genes and Databases 。

2.

有关在此中检测到的等位基因变异的信息，请参见Molecular Genetics。

3.

序列分析检测出有良性，的可能良性,可能致病或致病的变异。 致病性变异可能包括小的基因内缺失/插入和, 和 变异； 通常，不会检测到或全缺失/重复。 有关在解释结果时要考虑的问题，请单击here。

4.

通信作者

5.

已检测到与F-PTC相关的其他变异。

6.

基因靶向的检测基因内的缺失或重复。 所使用的方法可能包括，长程PCR，多重连接依赖探针扩增（MLPA），以及旨在检测单缺失或重复的靶向微阵列。

7.

在HEP中已经描述了涉及UROD的大缺失，包括一个个体中整个 的[]，而另一个个体中的1-kb缺失[]. 描述了复合杂合性，复杂的缺失/ 和致病的变异。


临床特征

临床表现

HEP的临床表现包括极强的光敏性，充满水泡的皮肤损伤（缓慢破裂和愈合）， 肥厚和在受影响的皮肤区域形成疤痕。反复暴露于阳光下会导致硬皮样变化，导致光致残害 []。循环卟啉含量高时，由于卟啉沉积在发育牙齿的牙釉质层，牙齿可能会出现红/棕色变色。 HEP的体征和症状始于婴儿期或儿童期，男女发生频率相似，通常类似于congenital erythropoietic porphyria。注意：porphyria cutanea tarda（皮肤卟啉症，PCT）（参见Differential Diagnosis）和HEP的临床特征无法区分。

在HEP患者中未发现肝细胞癌的风险增加。

易感性因素  这种疾病的罕见性质使得难以评估其他危险因素。然而，影响的皮肤卟啉症（F-PCT）的易感性因子同样会影响HEP （见 Differential Diagnosis) [].

易感性因素在某种程度上反映了它们在个人所属的一般人群中的频率。这些危险因素在I型PCT（）和F-PCT中涉及的频率和程度在HEP中也有所不同 [, ].

遗传和环境易感性因素可能反映了它们在一般人群中的发生频率（例如，丙型肝炎感染，HFE ）。

  •     铁和HFE致病变异  F-PCT患者通常会出现轻度至中度的铁超负荷；在几乎所有人中都可见到某种程度的肝铁沉着病。
  •     酒精  PCT与长期过量饮酒有关。
  •     吸烟和细胞色素P450酶  在PCT中，吸烟通常与饮酒有关 [].
  •     丙型肝炎  据报道，在不同国家，患有PCT的丙型肝炎患病率从21％到92％不等[]。在I型PCT中比在F- PCT中更常见[]。请注意，尚未确定HEP中的频率。
  •     雌激素  使用雌激素是患有PCT的女性的常见易感因素[, , ]，并且也存在男性风险（例如，服用雌激素治疗前列腺癌的男性）。停止口服雌激素可缓解症状。已证明在妇女中使用经皮的雌激素是安全的[].
  •     抗氧化剂  在某些患有PCT的患者中，血浆抗坏血酸和类胡萝卜素的水平已大大降低[, , ].

病理生理学

UROD缺乏（在所有组织中）会导致底物，尿卟啉原和反应中间产物在所有细胞中积累。对血红素产生有高需求的细胞包括红细胞和肝细胞，因此，在这些细胞类型中积累可能更为明显。底物和中间体以氧化卟啉（主要是尿卟啉和七羧基卟啉）的形式积聚在细胞中，然后被运输到血浆中并最终运输到尿液中。这些多余的卟啉沉积在皮肤和其他组织中。有关HEP病理生理学的更多信息，请单击here。

基因型-表型相关

尚未发现具有临床意义的 genotype-phenotype correlations（基因型与表型的相关性）（请参见Molecular Genetics）。

命名法

患病率

文献报道少于100例HEP病例。 HEP的频率只能根据PCT的频率来推断，该比例为1:20,000。

遗传相关（等位基因）疾病

Familial porphyria cutanea tarda（家族性迟发性皮肤卟啉病，F-PCT） 是由UROD中的 引起的。

鉴别诊断

I型皮肤卟啉症  (；无UROD)。I型皮肤卟啉症（PCT）受与PCT相关的易感性因素影响很大；通常，I型PCT患者与几种易感性因素有关，包括HFE致病变异。 I型PCT在临床上与HEP和PCT并无区别。

Familial porphyria cutanea tarda（家族性迟发性皮肤卟啉症，F-PCT）。 F-PCT的皮肤病变类似于HEP，但程度较轻。 F-PCT的皮肤变化通常在40～50岁以后开始。男性比女性更常见疾病表现。由于在诊断时根据实验室检查结果可能无法区分F-PCT和HEP，因此对于区分这两种疾病非常必要。 UROD酶活性的测量不是区分F-PCT和HEP的准确方法。杂合的UROD致病变异是致病性的。遗传是具有降低的的。

Variegate porphyria（混合卟啉症，VP）和hereditary coproporphyria（遗传性卟啉，HCP）。 VP和HCP中起泡的皮肤病变与HEP中的几乎相同。尽管HEP的皮肤表现同样是慢性且起泡，但它们通常比VP更严重，因为循环中的卟啉水平通常比VP高得多（高一个数量级）。 HCP通常伴有神经内脏功能，尤其是剧烈的腹部疼痛，这在HEP中没有发现。在HCP和VP中，血红素前体过量生产的主要来源是肝脏。 VP是由PPOX中的 引起的，而HCP是由CPOX中的杂合性致病变异引起的。两种疾病均以的方式遗传，低。尽管HEP的轻度表现可能被误认为是VP和HCP的表现，但红血球性卟啉症（例如HEP，CEP或EPP）的区别尤其在于高水平的红细胞卟啉。

Congenital erythropoietic porphyria（先天性红细胞生成性卟啉症，CEP）。就像在HEP中看到的那样，CEP的皮肤病变出现在生命的早期（即，在婴儿期或儿童时期），严重且致残。在CEP和HEP中，严重程度的增加归因于卟啉的血浆浓度。尽管CEP可能被误认为是HEP，但尿卟啉分析（可证明I型尿卟啉和Coproporphyrin）排除了其他类型的皮肤卟啉症。粪便分析可能是必要的，尤其是对于迟发病例。 UROS中 致病变异引起的CEP以的方式遗传。由GATA1中的​​ 引起的CEP（稀有）以X-linked方式遗传。

假性卟啉症  尽管假性卟啉症的皮肤组织病理学发现与HEP的皮肤组织病理学发现没有区别，但假性卟啉症不会引起卟啉生化异常。药物与这种病症的出现有关[].

处理

初步诊断后的评估

为了确定诊断为肝红细胞生成性卟啉症（HEP）的个体的疾病程度和需求，建议进行以下评估：

  •     肝铁过量的评估
  •     HFE致病变异的靶向分析（请参阅HFE hemochromatosis）
  •     咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

表现治疗

没有有效的治疗方案可恢复HEP患者的酶水平。因此，此时的治疗建议与针对 皮肤卟啉症（F-PCT）的治疗建议相似：避免阳光直射，包括穿过窗户玻璃的长波紫外线阳光。

预防主要表现

建议采取以下措施：

  •     避免阳光直射，因为这会严重损害皮肤并可能致残
  •     识别和避免敏感性因素（如适用）。请参阅 Agents/Circumstances to Avoid.
  •     避免诱导肝P450的药物和制剂
  •     甲型和乙型肝炎疫苗

监测

目前尚无针对HEP患者的监测建议或指南。

避免的药物/情况

所有年龄段的人都应避免阳光直射。

老年人应避免已知的促发因素（例如，酒精，口服雌激素，吸烟和诱导细胞色素P450的药物）。

评估处于危险中亲戚

如果已知家族特有的UROD致病变异，则有必要弄清高危亲属的遗传状况，以便可以为那些具有UROD致病变异的人提供关于防晒和避免已知易感性因素的咨询。

有关与目的相关的高危亲戚测试的问题，请参见Genetic Counseling。

正在调查的疗法

搜索美国的 ClinicalTrials.gov和欧洲的www.ClinicalTrialsRegister.eu，以获取有关各种疾病和状况的临床研究信息。注意：可能没有针对该疾病的临床试验。


遗传咨询

遗传咨询是为个人和家庭提供有关遗传疾病的性质，遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。 下一节讨论遗传风险评估以及家族史和基因检测的使用，以阐明家族成员的遗传状况。 本节的目的不是要解决个人可能面临的所有个人，文化或伦理问题，也不能替代遗传专家的咨询。 —编者

遗传方式

肝红细胞生成性卟啉症（HEP）以 的方式遗传。

家庭成员的风险

的父母

  •     个体父母均为杂合子。
  •     杂合子具有皮肤卟啉症（F-PCT），但是由于减少的而通常是无症状的。如果存在易感因素，包括肝铁过多，HFE致病变异，饮酒，丙型肝炎感染，口服雌激素使用和吸烟，则杂合子发生F-PCT体征和症状的风险增加（请参见Clinical Description和 Differential Diagnosis）。

的同胞

  •     个体的每个同胞都有25％的风险患有HEP，50％的风险成为杂合子（并且患F-PCT的风险增加），25％的风险不受影响。
  •     F-PCT的杂合子，但由于降低的通常是无症状的。如果存在易感因素，则杂合子发生F-PCT体征和症状的风险增加。

的后代

  •     患有HEP的个体的后代是UROD的杂合子。
  •     F-PCT杂合子由于降低的通常是无症状的。如果存在易感因素，则杂合子发生F-PCT体征和症状的风险增加。

其他家庭成员。 父母的每个同胞都具有UROD 的50％风险，并且发展为F-PCT的症状和体征的风险更高。 

相关的遗传咨询问题

有关评估以早期诊断和治疗为目的的高风险亲戚的信息，请参阅《管理，Evaluation of Relatives at Risk》。

家庭计划

  •     确定遗传风险和讨论是否可以进行产前检查的最佳时间是在怀孕之前。
  •     向患有HEP的年轻人提供 （包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）是适当的。

DNA库是DNA（通常从白细胞中提取）的存储，以备将来使用。因为将来测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解可能会有所改善，所以应考虑者的个体DNA库。

产前检查和植入前遗传学诊断

一旦在个体家庭成员中发现了UROD致病变异，就可以对风险增加的妊娠进行产前检查，并进行HEP 。

资源

GeneReviews工作人员选择了以下特定疾病和/或综合保护组织和/或注册表，以保护患有这种疾病的个人及其家人。 GeneReviews对其他组织提供的信息概不负责。 有关选择标准的信息，请单击 here.

  • American Porphyria Foundation (APF)
    915 St. Elmo Avenue
    Suite 200
    Bethesda MD 20814
    Phone: 866-APF-3635 (toll-free); 301-347-7166
    Email: porphyrus@porphyriafoundation.com
  • European Porphyria Network
    Email: contact@porphyria.eu
  • Swedish Porphyria Patients' Association
    Karolinska Universitetssjukhuset
    Huddinge M 96
    Stockholm Stockholms Lan SE-141 86
    Sweden
    Phone: +46 8 711 56 09
    Email: porfyrisjukdomar@gmail.com

分子遗传

分子遗传学和OMIM表中的信息可能与GeneReview中其他地方的信息不同：表可能包含最新信息。 —编者。

Table A

肝造血卟啉症：基因和数据库。

基因染色体定位蛋白质数据库HGMDClinVar
UROD1p34 - .1Uroporphyrinogen decarboxylaseUROD databaseURODUROD

数据来自以下标准参考文献：HGNC的； OMIM的 ； UniProt的蛋白质。有关提供链接的数据库（Locus Specific，HGMD，ClinVar）的描述，请单击here。

Table B

OMIM肝红细胞生成性卟啉病条目 (View All in OMIM)

176100PORPHYRIA CUTANEA TARDA
613521UROPORPHYRINOGEN DECARBOXYLASE; UROD

基因结构   UROD转录本参考序列NM_000374.4具有十个外显子。

致病变异   在HEP和 迟发性皮肤卟啉症(F-PCT)中已鉴定出至少70种不同的UROD致病变异。

  •     在F-PCT UROD中，致病变体包括 （最常见），nonsense和 变异。几个大小缺失和小插入 [].
  •     在HEP中，已鉴定出类似的UROD致病变异。除少数例外，在F-PCT中未发现HEP中鉴定的UROD致病变异。

在HEP中，至少一个突变的UROD等位基因必须保留一定程度的催化活性。

等位基因的纯合性是致命的[]，

挪威已经描述了一种 []。

正常。参考转录本编码的蛋白质具有367个氨基酸(NP_000365.3)（请参阅protein structure）。

异常。肝脏尿卟啉原脱羧酶活性低于疾病正常结果的约20％。


参考文献

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本章节注解

致谢

On behalf of the Porphyrias Consortium of the NIH-Sponsored Rare Diseases Clinical Research Network; including Dr Karl Anderson, University of Texas Medical Branch, Galveston, TX; Dr Montgomery Bissell, University of California, San Francisco, CA; Dr Herbert Bonkovsky, Wake Forest University School of Medicine and NC Baptist Medical Center, Winston-Salem, NC; Dr John Phillips, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, UT

Revision History

  • 22 December 2016 (sw) 全面发布实时更新
  • 31 October 2013 (me) 综述实时发布
  • 26 April 2012 (hb) 递交原稿