临床特点.

CEBPA相关家族性急性髓性白血病(acute myeloid leukemia, AML)定义为：在一个家系的多名患AML个体中，其AML具有杂合的生殖细胞CEBPA致病性变异。相反，散发性CEBPA相关AML定义为：AML的CEBPA致病性变异存在于白血病细胞中，而不在非白血病细胞中。CEBPA相关家族性AML个体的报道太少，疾病的自然史不确定。大多数家族性AML个体的起病年龄似乎比散发性AML早；已有报道的疾病发生年龄小至1.8岁，大至45岁。与散发性CEBPA相关AML相比，CEBPA相关家族性AML的预后似乎较好。原发病已治愈的CEBPA相关家族性AML个体，除由于既存的克隆引起的复发风险外，可能有更大的风险发生其它不相关的白血病。

诊断/检测.

CEBPA相关家族性AML诊断依据：AML个体，非白血病细胞的样本中，杂合的生殖细胞CEBPA致病性变异的鉴定，或观察共有的生殖细胞CEBPA致病性变异与患病家系成员分离。

管理.

对症治疗:  治疗通常包括阿糖胞苷/蒽环霉素为基础的诱导和阿糖胞苷为基础的巩固化疗。对于标准诱导治疗后未获得缓解或疾病复发的个体，应预备来自不相关志愿供体(volunteer unrelated donor, VUD)或经筛选合适家系成员的造血干细胞移植 (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) 。只要有可能，AML患者应按参加临床试验计划来治疗。

并发症的预防: 类似于其他类型的AML(例如，血液制品的使用，例如需要时输注红细胞和血小板；使用抗生素治疗感染；严重粒细胞缺乏症时预防性使用抗生素和抗真菌药物)。

监管: 类似于其他类型的AML。由于家族性AML患者存在白血病复发的风险高，终身监管可能是必要的。

遗传咨询.

CEBPA相关家族性AML倾向性按常染色体显性方式遗传。大多数诊断为CEBPA相关家族性AML个体有一位患病的父（母）亲，其共有生殖细胞致病性变异。迄今为止报道的家系中，生殖细胞CEBPA致病性变异发生AML，为完全或近-完全外显。每个患病个体的孩子有50%的几率遗传生殖细胞致病性变异。如果家系中CEBPA致病性变异已知，则高危妊娠的产前诊断是可能的。

提示性发现

有以下临床及实验室发现的个体应怀疑CEBPA相关家族性AML：

临床发现

• 有AML家族史的AML个体
• 早年(<50岁)发生AML的个体

支持性实验室发现

• 白血病细胞的两个CEBPA拷贝均有致病性变异的年轻AML个体
• 白血病细胞核型正常
• 依据外周血或骨髓原始细胞形态学，法美英(FAB)合作组织AML分类的M1或M2亚型占优势
• 原始细胞中见Auer小体(即白血病细胞胞浆中，异常的针状或圆形，亮蓝或粉红染色的包涵体)
• 流式细胞术示：原始细胞CD7异常表达

注:WHO造血和淋巴组织肿瘤分类提出了“伴CEBPA突变的AML”的暂定诊断类别[Arber et al 2008]。此分类主要用于散发性AML，而不区分家族形式的疾病，或存在CEBPA的一个或两个拷贝均有的致病性变异；只有后者在AML中有良好的预后意义。

这篇GeneReview中，使用了下列定义：

CEBPA相关家族性AML被定义为：存在生殖细胞CEBPA致病性变异。生殖细胞变异可能通过多代遗传，或在传递之前，父母的生殖细胞中产生新生致病性变异。一旦经遗传获得，这些变异作为个体特有的基因组成，存在于其每个细胞中。生殖细胞CEBPA致病性变异通常与AML家族史一致，有下列之一者可诊断：

• 在AML个体，仅含有非白血病细胞的样本中，检测到生殖细胞CEBPA致病性变异
• 在AML家系的受累(可能无症状)成员中，检测到共有的生殖细胞CEBPA致病性变异

散发性CEBPA相关 AML被定义为：仅在白血病细胞中获得体细胞CEBPA致病性变异的AML；这些变异在所有非白血病细胞中是不存在的(见分子遗传学)。

建立诊断

CEBPA相关家族性AML的诊断依据在于：先证者具有已确认的生殖细胞CEBPA致病性变异(见表1)。因为CEBPA相关家族性AML来源于两个CEBPA拷贝均有致病性(癌症易感)变异的细胞，在AML诊断时白血病细胞常表现出：既有生殖细胞也有体细胞CEBPA致病性变异。生殖细胞致病性变异通常为位于CEBPA编码N-末端C/EBPα蛋白区域的框移，而白血病细胞获得性的另一个体细胞致病性变异通常为位于编码C-末端的区域(见分子遗传学)。

注:文献中，可能使用术语CEBPAdm和CEBPAsm。这些术语指白血病细胞致病性变异，在两个拷贝的CEBPA均有(‘双突变’)，或仅在一个拷贝的CEBPA中(‘单突变’)。这些术语本身不特指：此致病性变异是生殖细胞或体细胞的(见分子遗传学发病机制)。

分子学检测方法包括单-基因检测 和多基因平板的应用。

• 单-基因检测 . CEBPA序列分析在非白血病样本中进行。
  注: (1) 生殖细胞致病性变异的检测不应在AML活动期的血或骨髓中进行。检测非受累样本，例如通过咽拭子/唾液，皮肤活检或培养树突状细胞所获得的细胞，是必要的。(2)应该指出的是，CEBPA致病性变异见于约9%AML患者，其中包括15%-18%正常核型AML[Arber et al 2008, Renneville et al 2008]。然而，这些个体中很少数人有生殖细胞CEBPA致病性变异。(3)在AML完全缓解期，也可行血或骨髓检测，来查明生殖细胞变异。在缓解样本中残留的白血病细胞的比例可忽略不计，确保了体细胞变异不被错误地归为生殖细胞变异。 
• 一个多基因平板包括CEBPA和其它可能感兴趣的基因(见鉴别诊断)也可予考虑。注: 包含的基因和多基因平板的敏感性因实验室和检测时间的不同，而不同。

临床描述

生殖细胞CEBPA致病性变异，在2004年第一次与急性髓性白血病(acute myeloid leukemia, AML)的常染色体显性传递联系起来[Smith et al 2004]。在过去的10年里，已报道超过10个家系，如上所述，均表现为高度外显的AML表型。既然文献中描述的个体数目有限，临床表型的真正跨度可能有变化[Pabst & Mueller 2009]，对这一综合征正在进行的研究是至关重要的。

CEBPA相关家族性AML的发病年龄各异，但似乎早于散发性AML。已有报道：疾病发生在年龄小至1.8岁[Debeljak et al 2013]，大至45岁[Pabst et al 2008]的个体。相反，散发性AML个体诊断时的中位年龄是65岁。

按10个CEBPA相关家族性AML家系的分析，本病的病程类似于两个拷贝CEBPA致病性变异(CEBPA pathogenic variants in both copies, CEBPAdm)的散发性AML。家族性AML个体的预后似乎良好，10年生存率(OS)达67%；与之相比的是：两个CEBPA致病性变异的青年散发性AML的OS为54%，单个CEBPA致病性变异散发性AML的OS为29%[Tawana et al 2015]。

原发病已治愈的CEBPA相关家族性AML个体，可能有更大的风险发生重现性、不相关连的白血病，其特点是：不同于原肿瘤克隆的体细胞CEBPA致病性变异。这一现象不同于散发性AML个体的复发，其CEBPA致病性变异在整个疾病进程中是稳定的[Tiesmeier et al 2003, Shih et al 2006, Hollink et al 2011]。

基因型-表型相关性

迄今为止，生殖细胞CEBPA致病性变异的大多数是位于基因N末端(起始密码子之前)的框移变异。在获得体细胞CEBPA（及其它）致病性变异之后，个体通常表现为AML(FAB的M1，M2或M4亚型)。

外显率

至今已报道家系的分析提示：生殖细胞CEBPA致病性变异对于发生AML呈高外显率[Nickels et al 2013, Tawana et al 2015]。致病性变异的外显率在家系内和家系间可能不同；迄今为止，来自10个生殖细胞CEBPA致病性变异家系的数据表明：至今确认的或推定的肯定成人杂合子中，超过80%已发病[Tawana et al 2015]。

患病率

CEBPA相关家族性AML非常罕见，截至本文写作之时，仅报道了11个家系[Smith et al 2004, Sellick et al 2005, Pabst et al 2008, Renneville et al 2009, Nanri et al 2010, Stelljes et al 2011, Taskesen et al 2011, Xiao et al 2011, Debeljak et al 2013, Tawana et al 2015]。

有人指出，5%-10%的被认为是散发性CEBPA相关AML个体，可能有生殖细胞CEBPA致病性变异。Pabst et al [2008]报道18名CEBPA相关AML个体中，2名(11%)有生殖细胞CEBPA致病性变异且有AML家族史。Taskesen et al [2011]报道的更大系列中：71名个体中5名鉴定出生殖细胞CEBPA致病性变异；其中2名有AML家族史。

初次诊断CEBP-相关家族性AML后的评估

为了确定新诊断AML个体的疾病严重程度和需求，建议行以下评估：

• 有心脏病个人史或疑似心脏病的症状和体征，以及以前接受过蒽环霉素治疗的个体，行心脏扫描
• 预期行造血干细胞移植(HSCT)者，行HLA配型
• 如有症状提示中枢神经系统疾病，行腰椎穿刺(LP)。AML中LP的时间选择存在争议。
• 咨询遗传学家和/或遗传咨询师

确诊为CEBPA相关家族性AML个体的评估应包括：

• 详细系谱图的绘制，以识别其他的患病个体及遗传性致病性变异的潜在携带者；
• 建议所有存在风险的家系成员向遗传咨询师咨询；
• 用口腔、唾液或皮肤DNA，行存在风险家系成员的分子学检测。既往无血液病史、全血细胞计数(CBC)正常的个体，也可用外周血DNA。
  • 综合评估和家系成员筛查能够改进临床特点和家系外显率的描述。
  • 无遗传性致病性变异的家系成员可提供人类白细胞抗原(HLA)配型，以评估他们为患病亲属捐献干细胞的相合性。

注:在所有已知致病性变异的家族性白血病综合征中，考虑干细胞捐献前，行所有存在风险亲属的致病性变异筛查是必不可少的。

对症治疗

CEBPA相关家族性AML的处理与散发性CEBPA相关AML相同[National Comprehensive Cancer Network 2009, Döhner et al 2010]。

治疗通常包括：根据临床、细胞遗传学和分子学风险，行阿糖胞苷/蒽环霉素为基础的诱导和阿糖胞苷为基础的巩固化疗伴或不伴HSCT。对于年轻AML个体(甚至无明确家族史者)，应探讨和排除生殖细胞变异（考虑使用同胞/亲缘供体行HSCT之前）的认识正在提高。特殊治疗方案基于个体特点、对化疗的反应、治疗背景和方案(如果个体参加了临床试验)。注：只要有可能，AML患者应按参加临床试验计划来治疗。 

复发以阿糖胞苷为基础的挽救性化疗治疗后，行异基因HSCT(如果有合适的供体且以治愈为治疗目的)。

预防并发症

预防并发症类似于其他类型的AML：

• 支持治疗包括血液制品如红细胞和血小板按需输注，以及用抗生素治疗感染。
• 严重粒细胞减少症（包括巩固治疗和移植后）时预防性使用抗生素和抗真菌药物[National Comprehensive Cancer Network 2009]。

监管

患病个体.对于CEBPA-相关家族性AML的监管类似于其他类型的AML。CEBPA相关AML或大多数其他正常核型的AML亚型中，没有普遍接受的微小残留病灶(minimal residual disease, MRD)标志物。

个体监测和评估依据给予的治疗、临床病程、症状和计划（如果参加了临床试验）。如何获得完全缓解且强化治疗已完成，个体应监测：

• 两年内，每1-3月1次CBC和血小板计数，以后频率减少至每3-6月1次直到5年；
• 当血细胞减少和/或出现异常外周血涂片时需行骨髓穿刺。

注:使用流式细胞仪监测MRD存在争议。

原发病已治愈的有生殖细胞CEBPA致病性变异的个体，可能有新发白血病的风险，其常发生在长期缓解后(发病后>3 年)[Pabst et al 2009, Tawana et al 2015]。根据这些资料，终身临床监管是必要的，以确保疾病复发时立即识别和恰当处理。复发时复查CEBPA非常重要，可帮助鉴别传统的复发和新发的不相关连的白血病。

无症状携带者. 有致病性的CEBPA生殖细胞变异无症状个体，可每6-12月复查CBC分析。如果有合适的临床指征(例如，CBC异常)可行骨髓检查。推荐检测后遗传咨询是合适的。

需避免的药物/情况

未先评估其致病性生殖细胞变异，使用同胞或亲属供体行HSCT。

亲属风险评估

迄今为止，所有生殖细胞致病性CEBPA变异的个体，均以明显的AML就诊，而在此之前无任何血细胞计数异常或骨髓增生异常，这与其它家族性白血病综合征（例如与生殖细胞RUNX1或GATA2致病性变异相关的白血病）不同[Nickels et al 2013]。

检测一种遗传性致病性变异的决定，最终由个人选择、规律临床随访的保证、遗传咨询的安排决定。值得注意的是，临床检测可保证早期诊断(和治疗)AML，提供存在风险亲属分子评估的进一步依据，使与延迟就诊相关的风险最小化(例如，重度贫血，粒细胞减少性脓毒症和重度出血)。目前对于生殖细胞CEBPA致病性变异的无症状携带者，无抢先治疗可用。

以遗传咨询为目的，存在风险亲属检测相关的问题见遗传咨询。

研究中的疗法

检索Clinical Trials.gov，可获得大量疾病的临床研究信息。注：可能没有关于本病的临床试验。

遗传方式

CEBPA相关家族性急性髓性白血病(acute myeloid leukemia, AML)的易感性以常染色体显性方式遗传。

家系成员风险

先证者的父母

• 大多数诊断为CEBPA相关家族性AML个体有一位患病的父（母）亲，其共有生殖细胞致病性变异。 
• 在罕见案例中，先证者可能有新生生殖细胞CEBPA致病性变异。
• 对于有生殖细胞致病性变异的先证者，其表面上无症状的父母，推荐的评估包括：全血细胞计数(complete blood count, CBC)及血液学指标，外周血涂片，在先证者中鉴定出的生殖细胞CEBPA致病性变异检测。
• 由于一位父（母）亲在AML发病前早逝或一位父（母）亲AML迟发，一些诊断为CEBPA相关家族性AML个体的家族史可能似乎是阴性的。因此，一个表面上阴性的家族史，只有进行了适当的评估后，才能确认。
• 注:如果某父（母）亲是首次发生生殖细胞致病性变异的个体，他（她）可能有此生殖细胞变异的体细胞嵌合体。

先证者的同胞. 先证者同胞的风险由先证者父母的遗传状态决定：

• 如果先证者的一位父（母）亲有生殖细胞CEBPA致病性变异，则同胞获得此变异的风险是50%。
• 如果先证者的父母临床上未患病，其同胞仍存在患CEBPA相关家族性AML的较高风险，因为在家系成员之间，此生殖细胞致病性变异可能表现出疾病表现和潜伏期的差异。

先证者的后代. CEBPA相关家族性AML个体的每个孩子有50%的几率获得生殖细胞致病性变异。

其他家系成员. 其他家系成员获得生殖细胞CEBPA致病性变异的风险取决于先证者父母的状态：如一位父（母）亲患病和/或有生殖细胞致病性变异，他/她的家系成员可能存在风险。

相关遗传咨询问题

关于为了早期诊断和治疗的风险亲属评估相关信息，见“管理”的亲属风险评估部分。

对具有表面上新生致病性变异家系的思考。如果CEBPA相关家族性AML先证者的父母均无致病性变异或AML的临床证据，此CEBPA致病性变异可能是新生的。然而，其他非医学原因，包括：替代父本或母本(例如，辅助生殖)或未透露的收养，需要排查。

存在风险但无症状家系成员的检测。 如果在一个AML家系成员中鉴定出生殖细胞CEBPA致病性变异，可行存在风险家系成员的分子遗传学检测，以明确临床监管的需要(见亲属风险评估)。

家庭计划

• 判断已知CEBPA相关家族性AML个体后代的遗传风险的最佳时间是妊娠之前。因为CEBPA相关家族性AML罕见，不推荐以家庭计划为目的，AML个体或有AML家族史个体的CEBPA生殖细胞致病性变异筛查，除非怀疑CEBPA相关家族性AML。
• 向患病或存在风险的年轻人提供遗传咨询(包括探讨后代的潜在风险及生殖选择)是合适的。 

DNA库 储存DNA（通常从血白细胞中提取），以备将来可能使用。因为将来试验技术以及对基因、等位基因变异和疾病的认识可能会提高，所以应考虑储存受累个体的DNA。

通常地，AML组织库为未来的研究目的，需要包括DNA、RNA、蛋白提取物和冻存细胞库。

产前检测和胚胎植入前遗传学诊断

一旦受累家系成员的生殖细胞CEBPA致病性变异已鉴定出，CEBPA相关家族性AML高风险妊娠的产前诊断和定植前遗传诊断是可能的选择。

关于产前检测的应用，尤其是，如果此检测被看作是以终止妊娠为目的，而不是为了早期诊断，医疗专家之间以及家系内部可能存在不同的看法。虽然大多数中心认为产前检测的决定是父母的选择，但商讨这些问题是合适的。

分子遗传学发病机制

CEBPA编码CCAAT/增强子结合蛋白alpha(CCAAT/enhancer-binding protein alpha, C/EBPα)，一个在粒细胞发育中起关键作用的转录因子。C/EBPα在人类癌症中作用的详细综述已发表[Koschmieder et al 2009]。CEBPA突变在急性髓性白血病(AML)形成中的作用还不清楚，有待正在进行的研究，其建立了几个小鼠模型模拟纯合子N-末端框移突变[Kirstetter et al 2008]，N端和C端复合突变[Bereshchenko et al 2009]或C/EBPα条件性缺失[Ye et al 2013]。

注:术语CEBPAdm和CEBPAsm用于文献中，分别指白血病细胞致病性变异在CEBPA的两个拷贝(‘双突变’)或单个拷贝(‘单突变’)中。这些术语不指变异在基因中的位置或它们是生殖细胞或体细胞的变异。如前所述，后者的区分基于致病性变异在非白血病DNA中的鉴定。在散发性AML(因体细胞获得CEBPA致病性变异导致)个体中，双突变和单突变亚型发生的频率大致相同。值得注意的是，仅CEBPA双突变(主要为N末端框移与C末端框内插入或缺失复合)与良好的预后意义有关[Dufour et al 2010, Green et al 2010]。

基因结构.CEBPA是单一外显子 基因；初级CEBPA转录本(NM_004364.4)长2631bp。翻译起始于两个框内AUG起始密码子(151-153和508-51核苷酸)导致两个C/EBPα蛋白质异型体。基因和蛋白质信息的详细总结，见表 A，基因。

良性生殖细胞等位基因变异.  CEBPA编码区的少数良性等位基因变异已报道(见表 2)。

致病性生殖细胞等位基因变异. 所有报道的致病性生殖细胞变异是小片段缺失、重复或插入致框移，引起C/EBPα蛋白N末端区域提前截短。对于编码区变异，序列分析的分析敏感性预计＞99%。迄今已鉴定的生殖细胞变异列在表2；c.217_218insC变异在两个家系中报道。迄今为止，已报道的生殖细胞变异为小片段插入/缺失，导致编码蛋白质N末端的CEBPA区域框移，使全长C/EBPα蛋白合成的提前终止(见正常的基因产物)。

正常基因产物. 用二选一的框内非AUG(GUG)和AUG起始密码子，导致不同长度的蛋白质异型体(见表A，基因)。当从151-153位核苷酸的AUG开始翻译时，产生异型体a(也称C/EBP-42)；它是有358个氨基酸的42kd转录因子NP_004355.2。全长42kd的蛋白质包括两个不同的N末端转录激活结构域(介导与转录装置的接触)，一个C末端基本区域(DNA结合)和一个二聚化的亮氨酸拉链。

或者，当翻译从另一起始位点，508-510位核苷酸的AUG开始，产生有239个氨基酸的30kd异型体b(也称C/EBP-30)，其缺少第一转录激活结构域，削弱了与转录装置 (NP_001272758.1)的相互作用。其C-末端结构域是完整的[Pabst & Mueller 2007, Pabst & Mueller 2009]。细胞培养的证据确认：C/EBPα蛋白为一种肿瘤抑制因子和细胞增殖抑制剂。小鼠模型的证据与42kd异型体的肿瘤抑制因子活性相符；缺乏42kd异型体时的转化，由30kd异型体介导，其有显性负作用，导致前体细胞的形成（易增殖转化失调）[摘自Pabst & Mueller 2009]。

异常基因产物. 已报道的CEBPA生殖细胞致病性变异(表 2)发生在120号密码子之前，导致/预测全长C/EBPα蛋白合成提前终止，而30kd异型体不受影响。30kd蛋白被认为以显性负模式，抑制正常42kd蛋白（由剩下的正常等位基因编码）的作用。 

体细胞CEBPA致病性变异

• 在CEBPA相关家族性AML中.  大多数CEBPA相关家族性AML个体的白血病细胞是复合杂合的。除了上述的N末端区域的生殖细胞致病性变异(见致病性生殖细胞等位基因变异)，白血病细胞通常获得体细胞C末端框内致病性变异。这些变异破坏基本区域和亮氨酸拉链，削弱DNA结合，以及与其它CEBP蛋白的同源和异源二聚化和/或DNA结合[Pabst & Mueller 2007, Pabst & Mueller 2009]。
• 在散发性CEBPA相关AML中. 被定义为仅在白血病细胞中而不在生殖细胞内获得体细胞CEBPA致病性变异的AML。45%-55%的所有散发性CEBPA相关AML个体中，可以检测到双致病性CEBPA变异(two pathogenic CEBPA variants, CEBPAdm)；最常见的是，N末端框移变异合并C末端框内插入或缺失[Green et al 2010, Fasan et al 2014]。

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作者履历

Jude Fitzgibbon, PhD (2016-至今)
Roger D Klein, MD, JD; Cleveland Clinic (2010-2016)
Guido Marcucci, MD; Ohio State University (2010-2016)
Kiran Tawana, MBChB, FRCPath (2016-至今)

修订沿革

• 2016年4月28日(sw) 全面更新实时发布
• 2010年10月21日(me) 综述实时发布
• 2009年12月30日(rdk)首稿