临床特征

亚历山大病是一种进行性的脑白质疾病，主要影响婴儿和儿童，并且具有不同的预期寿命。晚发型的临床病程较慢。婴儿型包括约42％的受累的个体，幼年型约22％，成人型约33％。 新生儿型也被有被发现。

• 新生儿型导致两年内严重残疾或死亡，特征包括癫痫发作、脑积水、严重运动和智力残疾, 以及CSF蛋白浓度升高，MRI显示基底神经节和小脑严重的白质异常。
• 婴儿型在出生后的头两年通常出现进行性精神运动性迟缓，伴有特征性发育标志的丧失，大脑畸形，额叶凸起和癫痫发作。其他研究结果包括反射亢进和锥体束征，共济失调，并且偶有继发于导水管狭窄的脑积水。 受影响的儿童可存活数周至数年。
• 幼儿型通常在4岁至10岁之间, 偶尔出现在十多岁出现症状。异常表型可能包括延髓/假性球状体征，共济失调，智力功能逐渐丧失，癫痫发作，正常头畸形，巨脑症以及呼吸问题。存活时间可从青少年到20岁-30岁不等。
• 成人型的临床表现差异最大。

诊断/检测 

亚历山大病的诊断是基于临床症状体征，并且通过MRI发现的影像病变和基因检测确定GFAP的杂合 致病性变异来确诊，GFAP基因是编码胶质原纤维酸性蛋白。

管理   临床治疗：支持性治疗，包括对一般护理和营养需求的关注，对并发感染的抗生素治疗，用于抗癫痫药物（AEDs）的使用，学习障碍和认知障碍的评估，以及根据需要做物理和职业治疗。

预防继发性并发症：必须注意营养状况，吞咽能力和脊柱侧凸的早期迹象。

监测：由多学科团队定期进行检查，特别注意生长，胃肠功能/营养摄入，骨科和神经系统状态，力量和灵活性，沟通技能和心理并发症。

遗传咨询 

亚历山大病以 常染色体显性遗传方式遗传。先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状况。 如果父母在GFAP中受累的或具有致病性变异，则继承GFAP致病变异的同胞的风险为50％。 如果致病变异是新发生变异 de novo （通常是这种情况），先证者的同胞患亚历山大病的风险较低; 然而，存在胚系嵌合 ​​​​​​​体的可能性。 如果已在患病家庭成员中发现致病变异，则可以对高危复发风险的怀孕进行产前诊断。

提示亚历山大病的临床表现

对于具有以下临床和神经影像学发现的个体，应怀疑亚历山大病的诊断:

按报告年龄分列的临床结果

• 2岁以下儿童可以表现为进行性精神运动迟缓，发育退化，巨脑畸形，前额凸起，癫痫发作，锥体征，共济失调，以及继发于导水管狭窄的偶发性脑积水。
• 2至10岁的儿童, 直至十多岁可以表现为延髓/假性球状体征，鼻腔发音，下肢痉挛，共济失调，智力功能逐渐丧失，癫痫发作，脑瘫和呼吸问题。 
• 成人 可以表现为延髓/假球标，锥体束征，小脑体征，自主神经功能障碍，睡眠障碍，步态障碍，偏瘫/偏瘫或四肢瘫痪/四肢瘫痪，癫痫发作和复视。

神经影像的发现.  通过对217名患有白质脑病的MRI研究的多机构回顾性调查[van der Knaap et al 2001]，有人提出，以下五项标准中有四项的存在，可以确认为基于MRI诊断的的亚历山大病：

• 以额叶为主的广泛脑白质异常
• 脑室周缘在T1加权像呈高信号而在T2加权像呈低信号
• 基底神经节和丘脑的异常可能包括以下任何一种情况:
  • 脑组织信号增强和水肿
  • 萎缩
  • T2加权图像上的信号强度升高或降低
• 脑干异常, 特别是累及髓质和中脑
• 以下一项或多项对比增强（心室内膜，脑室周缘，额叶白质，视交叉，穹窿，基底神经节，丘脑，齿状核，脑干）

Rodriguez et al [2001]  确定在MRI上表现出这些典型症状的个体更有可能通过 分子遗传学检测（molecular genetic testing）..检测确诊亚历山大病。

对具有分子诊断确定为亚历山大病患者的研究，发现了这些患者有更多的MRI异常表现，包括以下非典型MRI发现  [van der Knaap et al 2005, van der Knaap et al 2006]:

• 后颅窝结构的大范围或 孤立的受累
• 多灶性肿瘤样脑干病变和脑干萎缩
• 涉及基底神经节和/或丘脑的轻微，弥漫性信号变化
• 沿心室壁的类似花环的特征
• 对比度增强的特征模式
• 任何其他提示该病但并不符合严格标准的发现

注意：（1）有人认为，信号异常或髓质或脊髓萎缩是足以保证GFAP 分子遗传学检测的结果 [Salvi et al 2005, van der Knaap et al 2006]。 （2）在青少年和成人发病的亚历山大病中，MRI发现的非典型病变更常见，表明这些疾病类型具有更多变化的疾病表现。

建立诊断

通过检测GFAP的杂合的 致病性变异 ，在先证 者者中建立亚历山大病的诊断（见Table 1）

分子遗传学检测的方法可包括以下内容:

• GFAP的序列分析。如果未发现致病性变异，则可以考虑缺失（ deletion）/重复分析（duplication analysis ）。
• 针对一个表型靶向检测 ,包括GFAP和其他感兴趣的基因(见鉴别诊断/Differential Diagnosis)。注:包括的基因和用于多基因包的方法因实验室和时间的不同而有区别。
• 如果单基因组的检测（和/或使用包含GFAP的表型靶向检测）未能确诊亚历山大病，则可以考虑更全面的基因组的检测（如果可用），包括外显子组测序, 基因组测序和线粒体测序。有关全面基因组检测的介绍，请单击此处/ here  Table 1.

临床描述

亚历山大病是一种进行性脑白质疾病，主要影响婴儿和儿童， 存活时间无法预估。 大多数亚历山大病患者存在非特异性神经系统症状和体征。

通常有三种形式：婴儿，青少年和成人。新生儿期发病的婴儿（即，在出生后30天内）也被认可为独立的新生儿型 [Springer et al 2000].

亚历山大病的婴儿型占可检测出GFAP致病性变异的报道个体的42％（124/293）（参见Table 2)）。 少年型占22％（63/293），成人型占33％（96/293）（参见Table 2）。

据报道，可检测出GFAP致病性变异 的293个个体中有10个（3％）无症状[Stumpf et al 2003, Shiihara et al 2004, Yoshida et al 2011, Messing et al 2012, Wada et al 2013]。 目前这些人的临床状况尚不清楚。

新生儿型.Springer et al [2000]提出新生儿形式的特征如下：

• 在出生后的第一个月内发病
• 在出生后头两年快速进展导致严重残疾或死亡。 患儿在这么早的年龄发病，可能很难确定可以复原，并且可能表现为失去吸吮能力。
• 癫痫发作是早期一定有的症状。 癫痫发作是常见的，频繁的，通常难以处理。
• 脑积水增多，颅内压升高，这主要由导水管狭窄引起
• 严重的运动和智力残疾，没有明显的痉挛或共济失调 
• 神经放射学对比成像显示严重的白质异常伴有额叶占位性病变和广泛的病理性脑室周围增强
• 基底神经节和小脑受累
• 脑脊液蛋白浓度升高

婴儿型  发作发生在2岁前。患儿可以存活数周至数年，但通常不会超过青少年早期。按照出现频率递降的顺序，疾病可变的表现包括以下内容： 

• 进行性精神运动性发育迟缓
• 额叶占位和巨脑畸形，包括小脑和脑干的扩大
• 癫痫发作
• 反射亢进和皮质脊髓束征
• 共济失调
• 继发于导水管狭窄的脑积水

少年型. 亚历山大病的幼年形式通常出现在4至10岁之间，偶尔也会出现在青少年时期。 有时，最初的表现表明局灶性脑干病变，如肿瘤。 生存是变化的，从青少年时期到20世纪30年代。 受影响的儿童可以出现以下一种或多种体征和症状，按频率递减排序：

• 延髓/假延髓征包括语言异常，吞咽困难，经常呕吐
• 下肢痉挛
• 协调性差（共济失调）
• 逐渐丧失智力功能
• 癫痫发作
• 巨脑畸形
• 呼吸困难

成人型.  亚历山大病的成人型是最多变的。它可能类似于幼年型，发病较晚，进展较慢[Martidis et al 1999, Namekawa et al 2002, Okamoto et al 2002, Brockmann et al 2003, Kinoshita et al 2003, Stumpf et al 2003]。症状出现后的存活时间从几年到几十年不等。有些人在尸检期间偶然被诊断为其他疾病。分子确诊的家族性病例的报道支持存在无症状的亚历山大病患者[Stumpf et al 2003, Shiihara et al 2004, Messing et al 2012, Wada et al 2013]。根据对13名迟发性亚历山大病患者的回顾性研究，脑干和/或脊髓受累可能很常见，由此导致眼球震颤，吞咽困难，构音障碍，痉挛/反射亢进，阳性Babinski征，步态异常等症状。虽然个体与个体之间，同一个 家系内差异[Graff-Radford et al 2014]。但是患病个体中可见的全部症状和 受累的 体征有共同之处，包括以下内容：

• 延髓/假性延髓征象：腭肌阵挛，吞咽困难，发音困难，构音障碍，言语不清
• 锥体束征：痉挛，反射亢进，阳性巴宾斯基征
• 小脑症状：共济失调，眼球震颤，辨距不良
• 植物神经失调：尿失禁，便秘，尿频（尿频），尿潴留，阳痿，出汗异常，体温过低，体位性低血压 
• 睡眠障碍：睡眠呼吸暂停 
• 步态障碍
• 偏瘫或四肢瘫痪
• 癫痫发作
• 复视
• 病情反复发作

脑电图EEG. 脑电图研究是非特异性的，通常显示大脑额叶区域的慢波，也可以看到局灶性癫痫样放电 [Gordon 2003]。

脑脊液研究. 在患有亚历山大病的个体的脑脊液（CSF）中观察到αβ-晶状体蛋白和热休克蛋白27的水平增加。在经分子确诊的的个体中，从脑脊液中发现了胶质原纤维酸性蛋白水平的增加 [Kyllerman et al 2005]。

其他. 在具有GFAP致病性变异的患者中观察到的以下其他表现其因果关系不清楚。

• 术后分娩、张力减退、频繁的晕厥发作，异常的痣，甲状腺功能减退症[Gorospe et al 2002]
• 高血压和糖尿病[Brockmann et al 2003]
• 拱形腭和短颈[Stumpf et al 2003]
• 身高生长发育迟缓 [Gorospe et al 2002, van der Knaap et al 2006]
• 性早熟[van der Knaap et al 2006]
• 情绪障碍，骨质减少，小瞳孔，原发性卵巢功能衰竭，甲状腺机能减退[Sreedharan et al 2007]
• 椎骨异常：
  • 脊柱侧弯[Nonomura et al 2002, Okamoto et al 2002, Hinttala et al 2007]
  • 脊柱后凸 [Stumpf et al 2003, van der Knaap et al 2006, Delnooz et al 2008]
  • 脊柱前凸 [van der Knaap et al 2006]

一些具有GFAP致病性变异但是无症状的个体，并且在评估其他无关条件（例如，意外眼损伤，身材矮小）期间偶然发现了提示性MRI结果[Gorospe et al 2002, Guthrie et al 2003]。 由于缺乏后续研究，尚不清楚这些人是否仍无症状，或症状是否会随着时间逐渐出现。

组织学研究  在定义亚历山大病的分子遗传基础之前，在脑组织检查或尸检中证明大量的罗森塔尔纤维是确定疾病诊断的唯一方法。 罗森塔尔纤维是细胞内包涵体，由胶质纤维酸性蛋白，波形蛋白，αβ-晶状体蛋白和仅在星形胶质细胞中发现的热休克蛋白27的聚集体组成。 罗森塔尔纤维随着疾病进展过程中体积增大，数量增加 。

基因表型相关性

在GFAP中具有确定致病变异的个体数量太小而不能产生任何确定的基因型-表型相关性。目前以下观察结果仍然适用，但考虑到疾病的 可变的表现度，可能会出现例外：

• 同一家庭中 受累的成员之间的不同临床表现，表明修饰基因和其他因素可能在临床表型的表达中起作用。D
• 有发现10种复发性致病性变异 (p.Met73Thr, p.Leu76Phe, p.Asn77Ser, p.Lys86_Val87delinsGluPhe, p.Leu97Pro, p.Arg239His, p.Arg239Leu, p.Leu352Pro, p.Glu373Lys, and p.Asp417MetfsTer15table3) 仅在婴儿型中（参见Table 2，以获得与这些致病变异相关的参考文献）。
• 有幼年型发现了一种复发性致病性变异（p.Leu235Pro）（参见Table 2 ，有关该致病变体的参考文献）。
• 有7种复发性致病性变异(p.Arg66Gln, p.Arg70Trp, p.Arg70Gln, p.Met74Thr, p.Glu205Lys, p.Leu359Pro, and p.Ala364Thr)在成人型中被发现（参见Table 2 这些致病性变种）。
• 有发现5种复发性致病性变异（p.Arg79Cys，p.Arg79Leu，p.Arg88Cys，p.Arg239Cys和p.Arg239Pro），婴儿型和幼年型可见，成人型不存在。而另外5种复发性致病性变异（p.Val87Ile） ，p.Glu210Lys，p.Arg258Cys，p.Arg276Leu和p.Ser393Ile）在幼年和成人中均可见，但婴儿型不存在。（有关这些致病变体的参考文献，请参见Table 2） 。
• 只见过一种致病性变异(p.Arg416Trp)在所有型的亚历山大病中都存在（参见Table 2中有关这种致病变异的参考文献）。

外显率

婴儿和青少年型的个体的外显率似乎接近100％ [Li et al 2002, Messing & Brenner 2003a].

在青少年型的亚历山大病人中，有些无症状，神经正常的个体是在评估其他病症后偶尔被诊断出来，如以下三种情况所示。但请注意尚无长期随访的报道。

• 在一项前瞻性研究中，13例疑似患有亚历山大病的患者中有12例被发现有GFAP致病性变异，其中2例受累的较轻[Gorospe et al 2002]。一名患者在眼睛受伤后进行脑部MRI检查。在事故发生之前，他在学校表现不错，除了数学及父母叙述他笨拙和不协调外，他没有神经系统症状。第二个人的头围正常，身材矮小，内分泌学专家强烈建议进行脑MRI检查以评估脑垂体功能。
• 类似于Gorospe et al [2002], Guthrie et al [2003]报道了第三例：除了巨头畸形和生长发育迟缓之外，其他发育正常，其头部MRI和GFAP检测结果符合亚历山大病。

在某些情况下，临床可变的表现度可能表现成不完全 外显率。

• 在同一家系中成人病例中最常见的家族性异质性表达，同样有GFAP致病性变异 ，其父母受累的轻微，而患儿患病[Namekawa et al 2002, Okamoto et al 2002, Brockmann et al 2003, Messing & Brenner 2003a, Stumpf et al 2003, Thyagarajan et al 2004, van der Knaap et al 2006]。
• 相比之下，在一个家庭中，三个携带GFAP 致病性变异的个体都有轻微的表型：一个16个月大的男孩患有巨头畸形;他的母亲（34岁）和妹妹（7岁）进行了正常的身体和神经系统检查，包括头围，但他们的脑部MRI显示深部额叶白质和尾状核的信号强度异常[Shiihara et al 2004]，临床随访尚未见报道。

患病率

亚历山大病被认为是罕见的; 实际流行率数据尚未报道。 自第一个受累的个体的描述以来，已报道超过550个病例。 已经在293个报道的个体中证实了GFAP致病变异的存在（参见Table 2）。

已知这种疾病发生在不同的种族和种族群体中。 [Gorospe & Maletkovic 2006].

初步诊断后的评价

为了确定亚历山大病的患病程度及个性化的诊断需求，建议进行以下评估：

• 完成神经系统评估
• 正式的，适合年龄的发育评估
• 使用病史，生长测量和胃肠道检查（如果需要）评估喂养/进食，消化问题（包括便秘和胃食管反流）和营养状况
• 录像/脑电图监测，以获得有关癫痫发作和抗癫痫药物需求的确切信息
• 对老年患者进行心理评估，以确定他们对疾病及其后果的认识和理解
• 检查可能的脊柱侧凸
• 评估家庭和社会结构，以确定是否有足够的支持系统
• 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

临床治疗

目前亚历山大病没有特定的治疗方法。

支持性治疗：包括对一般护理，营养需求，并发感染抗生素治疗以及用于控制癫痫发作的抗癫痫药物（AED）的关注，学习障碍和其他认知障碍的解决方案同没有亚历山大病的人一样。

学习障碍和其他认知障碍的解决方案同没有亚历山大病的人一样。

当评估显示需要采取适应性措施以最大化力量和运动能力时，需要进行物理和职业治疗。

预防继发性并发症

以下是合适的：

• 对有严重喂养困难的人进行吞咽研究和营养干预（即胃造口管置入）
• 语音评估，以确定适合干预的问题，如辅助通信设备
• 早期识别异常音调和脊柱问题（即脊柱侧凸），以防止长期并发症 

监测

根据年龄的不同，应由多学科团队定期检查受累的个体，特别注意生长，营养摄入，骨科和神经系统状态，胃肠功能，力量和活动能力，沟通技巧和心理并发症。

亲属的风险评估

遗传咨询检测有风险亲属的问题，请参阅 遗传咨询。See Genetic Counseling 

正在调查的治疗方法

搜索ClinicalTrials.gov以获取关于各种疾病和条件的临床研究的信息。注意:可能还没有这种疾病的临床试验。​​​​​​​

遗传模式

亚历山大病以常染色体显性遗传方式遗传。

家庭成员面临的风险

先证者的父母

• 婴儿和青少年型的亚历山大病通常由GFAP中的de novo 致病性变异引起。 通常具有分子确诊的婴儿和幼年型的个体的亲本不具有亚历山大病的临床特征或GFAP致病变异[Brenner et al 2001, Rodriguez et al 2001, Gorospe et al 2002]。
• 对不相关的散发亚历山大病患者的一个研究揭示，GFAP 致病性变异 在大多数在父源染色体 上（28个中的24个），这表明大多数新发突变de novo在精子发生过程中而不是在胚胎中发生 [Li et al 2006]。
• 慢性进行性成人型患者的受累的父母已有报道。 [Namekawa et al 2002, Okamoto et al 2002, Stumpf et al 2003, Thyagarajan et al 2004, van der Knaap et al 2006, Messing et al 2012].

注意：尽管被诊断患有亚历山大病成人型的个体可能有患病父母，但由于未能识别家庭成员的疾病和症状、发作前父母早逝、或父母疾病发做推迟、父母的 胚系嵌合 ，或不完全的外显率等原因，家族病史似乎可能为阴性。

先证者的兄弟

• 先证者同胞的风险取决于先证者父母的基因状态
• 如果父母（无症状或 受累的）在GFAP中具有致病性变异，则同胞遗传GFAP致病性变异的风险为50％。
• 如果在任一亲本的白细胞DNA中无法检测到 先证者的 致病性变异，则两种可能的解释是亲本中先证者 de novo 或胚系嵌合。
  • 由于大多数亚历山大病患者由于 de novo 致病性变异而具有改变的基因，因此婴幼儿，青少年或成人型的 先证者对同胞的预期风险低于1/200（即<0.5％）。 这种风险考虑了胚系嵌合的可能性。
  • 有报道表明，在神经病理学和分子检测确诊亚历山大病病人其父母神经正常，这有 胚系嵌合的可能性 [Messing et al 2001, Namekawa et al 2002, Messing & Brenner 2003a, Messing et al 2012].。

先证者的后代

• 患有婴儿或少年形式的亚历山大病的个体通常不会生育。
• 患有成人型的亚历山大病的个体的孩子有50％的机率遗传致病性变异。

其他家庭成员

• 对其他家庭成员的风险取决于先证者父母的遗传状况。
• 如果父母受累的或携带GFAP致病性变异，他或她的家庭成员将面临风险。

相关的遗传咨询问题

对家族中无症状有风险的成人进行检测  在已经确定有致病性变异亚历山大病患者的高危无症状成人亲属有必要进行分子遗传学检测。这个检测对遗传咨询是必不可少的。检测结果在预测无症状个体的发病年龄、严重程度、症状类型或进展速度方面是没有用的。对有非特异性或可疑症状的高危人群的检测是预测性检测，而不是诊断性检测。

具有明显的de novo 致病性变异的家庭需要考虑的因素。 当先证者父母双方既没有一个常染色体显性遗传 条件致病性变异(即致病性变异未在白细胞DNA中检测到)也没有被临床诊断为该疾病，那致病性变异可能是de novo。也不排除可能的非医疗因素包括非生物学父亲 或母亲(例如,辅助生殖)或秘密收养。

计划生育

• 确定遗传风险和产前检测可行性方案的最佳时间是在怀孕前。
• 向受累的 或有风险的年轻人提供 遗传咨询（包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）是合适的。

DNA库  DNA的存储（通常从白细胞中提取），随着检测方法进步和我们对未知基因，等位基因变异及疾病认知的进展，应该考虑 受累的个体的DNA保存，以备将来使用。

产前检查与植入前基因诊断

一旦在受累的 家庭成员中发现了GFAP致病性变异 ，产前检查对这类高风险妊娠是有必要的，并有必要针对亚历山大病进行胚胎植入前遗传诊断。​​​​​​​

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建议阅读

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作者历史

J Rafael Gorospe, MD, PhD; NIH – National Center for Research Resource (2002-2015)
Sakkubai Naidu, MD (2015-present)
Siddharth Srivastava, MD (2015-present)

修订记录

• 2015年1月8日(我)全面更新发布现场
• 2010年4月22日(我)全面更新现场张贴
• 2007年3月9日 (cd,jrg) 修订:选择性外显子序列分析 和 靶性性突变分析 不再临床应用
• 2006年10月2日(我)全面更新网上直播
• 2004年9月28日(我)在网站全面更新
• 2003年5月5日 (cd,jrg) 修订: 分子遗传学检测 临床应用
• 2002年11月15日(我)在live网站上发表的评论
• 2002年4月24日(jrg)原作提交