【初稿】 PLP1-Related Disorders

PLP1-Related Disorders

无
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翻译者：张丰丰,蔡淑英

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2017-10-16 11:04:58.

概要

临床特点.

PLP1基因相关疾病为中枢神经系统髓鞘形成障碍，包括了从佩-梅病（PMD）到痉挛性截瘫2型（SPG2）的一系列临床表现。PMD患者在婴儿或儿童早期的典型临床表现为眼球震颤、肌张力低和认知障碍；疾病表现逐渐发展至严重痉挛和共济失调。寿命缩短。SPG2患者表现为痉挛性截瘫，可累及或不累及中枢神经系统并且通常有正常寿命。家族内患者的表型可能不一，但主要特征通常是相当一致的。女性携带者可能有轻微至中度疾病表现。

诊断/检测.

PLP1基因相关疾病的临床诊断依靠典型的神经病变表现、X-linked 遗传模式，以及MRI通常会提示弥漫性异常髓鞘信号。

管理.

对症处理: 需要一支多学科团队，包括神经学、物理康复医学、矫形外科、胸腔科和胃肠科等专家。治疗可能包括：胃造口术来处理严重吞咽障碍患者；抗癫痫药物 （AEDs）处理癫痫表现；以及对痉挛进行常规处理，包括物理疗法、运动、用药（巴氯芬、安定、替托尼定、肉毒杆菌毒素）、矫正术及针对关节挛缩的手术。 脊柱侧凸患者可从合适的轮椅及物理治疗中获益；严重者可能需要进行手术。 患者通常都需要特殊教育与评估，辅助交流设备可能有帮助。

预防并发症: 合适的轮椅及物理治疗可防止脊柱侧凸。

监测: 儿童期每半年至一年需进行神经科及物理康复医学科评估，以监测生长发育、痉挛情况和骨科并发症。

 

遗传咨询.

PLP1基因关联疾病以X-linked 模式遗传。新发致病性变异已被报道过。男性的PMD不会在下一代重现；男性的SPG2表型可能会在下一代重现。男性的女儿均为携带者；而儿子不会遗传到该. 女性的儿子均有50%风险遗传到该致病变异并患病；女儿均有50%风险为携带者。对于已检出PLP1基因致病变异的家庭，其亲属可进行携带者检测，高风险孕妇可行产前检测。

 

GeneReview Scope

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PLP1相关疾病: 包括表型
  • Pelizaeus-Merzbacher病，佩-梅病 (PMD)
  • 痉挛性截瘫 2 (SPG 2)

对于同义词和曾用名称见 Nomenclature.

 

诊断

临床诊断

PLP1关联疾病包括从累及严重中枢神经系统疾病的佩-梅病（PMD）到痉挛性截瘫（SPG2）的一系列临床表现。家族内患者的可能不一，但主要特征通常是相当一致的。女性可能有轻微至中度疾病表现.

Boulloche & Aicardi [1986], Hodes et al [1993], 和 Cailloux et al [2000] 已对其PMD患者的临床特征做了总结。这个疾病谱的无法严格地归类于明确的症状，但使用了医学文献中的常用表述进行了总结 (表 1).

表 1.

PLP1关联疾病谱

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发病年龄神经症状行走能力语言能力死亡年龄
严重“先天型” PMD新生儿期
  • 出生时眼球震颤
  • 咽部无力
  • 喘鸣
  • 肌张力减退
  • 严重痉挛
  • ± 癫痫
  • 认知障碍
不具备无语言能力，但可能有非语言交流及语言理解能力婴儿期至3岁
经典型 PMD0-5岁
  • 2个月内出现眼球震颤
  • 初始张力减退
  • 痉挛性四肢瘫痪
  • 共济失调步态
  • ± 肌张力障碍，手足徐动症
  • 认知障碍
辅助下可行走；儿童/青春期丧失通常具备30-70 岁
PLP1 综合征0-5岁
  • 无眼球震颤
  • 轻微的痉挛性四肢瘫痪
  • 共济失调
  • 周围神经病变
  • 轻度至中度认知障碍
具备具备；通常在青春期后恶化50-70 岁
复杂型痉挛性截瘫 (SPG2)0-5岁
  • 眼球震颤
  • 共济失调
  • 自主神经功能障碍1
  • 痉挛步态
  • 很少或无认知障碍
具备具备40-70 岁
非复杂型痉挛性截瘫 (SPG2)通常0-5岁; 可能30-40岁
  • 自主神经功能障碍 1
  • 痉挛步态
  • 认知正常
具备具备正常
1.痉挛性膀胱
 

影像研究

核磁共振成像 (MRI) 对于有中枢神经系统疾病患者的确诊是最有效的手段。 [Nezu et al 1998]:

  • PMD. 几乎所有具有PMD 的儿童都有脑白质病变，特别是从T2加权成像或液体衰减反转恢复(FLAIR) 成像可见。这些扫描显示大脑半球、小脑及脑干的中央脑白质区弥漫性高信号。在多数患儿中，白质体积减少，并很容易观察到变薄的胼胝体或髓鞘的普遍减少。 [Plecko et al 2003].

    由于大部分髓鞘正常在出生后两年内形成，在患儿未满1或2岁时的T2加权MRI图像可能无法显示决定性的异常。尽管如此，正常新生儿的脑桥和小脑部应该有髓鞘形成相关的T1和T2信号，而正常3个月大婴儿的内囊后肢、胼胝体压部和视辐射应该有髓鞘形成的显示 [Barkovich 2005]. 若未观察到以上这些早期变化，应该考虑PMD或其它髓鞘形成障碍疾病。
  • SPG2.  SPG2  患者的MRI图像提示的异常比较不严重；他们可能有T2加权成像局部异常或更多的弥漫性脑白质病变信号 [Hodes et al 1999].
 

磁共振波谱分析

 (MRS) 可能显示脑白质N-乙酰天门冬氨酸(NAA)水平下降，特别是PLP1 综合征 [Bonavita et al 2001, Garbern & Hobson 2002, Plecko et al 2003]. 相反地，PLP1 患者可能显示脑白质NAA水平上升而被误诊为 Canavan disease [Takanashi et al 2002]. PLP1 患者的代谢物异常有特异的显示形式— 除NAA水平上升,还会有谷氨酰胺、肌醇和肌酐水平上升 — 可帮助PMD与其它脑白质病、髓鞘形成障碍疾病区分 [Hanefeld et al 2005].

检测

细胞遗传学分析. 具有PMD临床特征的患者中少于1%能通过常规 检测检出可见的X 间质或更复杂的重排 [Hodes et al 2000].

.PLP1-相关疾病由PLP1变异引起.
 

临床检测

表 2.

PLP1相关疾病的总结

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 1检测方法检出变异 2通过该检测方面的变异检出频率 3
男性患者女性
PLP1FISH 和 deletion/duplication analysis 4, 5/50% 650%-75%
7序列变异30% 8见注 9
1.
2.

见 Molecular Genetics 查看变异信息.


3.

用于检测该  变异方法的检出能力。大约有20%的具有PLP1相关疾病临床表现的男性患者未检出PLP1  , 提示致病变异可能发生于非常规分析区域，如远上游或下游区域，或区。


4.

针对  DNA和侧翼  的 不易检出/，因此需要其它检测方法；多种检测方法可能包括：对该/ 片段的quantitative PCR, 长片段PCR，多重连接探针扩增技术 (MLPA), 和 (CMA) 。


5.
6.

至少50% PLP1相关疾病男性患者检出不同大小的剂量变化 [Sistermans et al 1998, Inoue et al 1999].


7.

通过  检出的的例子可能包括：内小的/， , nonsense, 和 变异; 典型地,  或整个 /是检测不出的。关于测序分析结果的解析问题，请点击 here.


8.

多数的单核苷酸变异会导致  或框移改变，影响 的变异也可发生，以及小于整个  的和[Sistermans et al 1998, Hobson et al 2000, Hobson et al 2002a, Hübner et al 2005, Hobson et al 2006, Wang et al 2006]. 一般在PLP1 未检出时进行。然而， 之前通过 PCR 方法无扩增片段，可提示 男性的或整个-.


9.

DNA测序分析不能检测女性 X 的（多个） 或整个-。

检测结果解读. 大约有20%的具有PLP1相关疾病临床表现的男性患者未检出PLP1 致病变异，提示致病变异可能发生于非常规分析的  区域 (如,远上游或下游区域，或区) 或者这部分患者可能为其它疾病但有类似PLP1相关疾病的临床表现。见 Differential Diagnosis.

检测策略

确认/确诊 

1.

进行 deletion/duplication analysis. 可采用CMA或其它对具有灵敏性和特异性的分子定量方法。


2.若

 deletion/duplication analysis:

a. 在临床高度可疑的患者中检出一个

  ，进行细胞间期 FISH 可以确认  是直接或是事件。 细胞间期FISH 检测可发现偶然事发生的 到非同源的, 也可发现 .

注意：由于FISH的探针通常比较大 (>40 kbp) 且包含大约20 kbp PLP1以外的序列, 提示FISH检出的PLP1实际可能是PLP1侧翼序列而不包含PLP1本身 [Lee et al 2006]. 因此, 若临床表现为典型的PLP1相关疾病，应该直接对不含侧翼序列的PLP1进行剂量检测。


b.

未发现  或 , 则对PLP1进行测序。

识别女性 需在家族成员中已发现  后，对该变异进行检测。若

  男性无法进行检测:

1.

进行deletion/duplication analysis.


2.若未发现

  或  , 进行 .对风险孕妇的和 (PGD) 需在家族成员中已发现  后进行。

临床特点

临床描述

佩-梅病 (PMD) 和 X-linked 痉挛性截瘫2 (SPG2) 在PLP1导致的中枢神经系统（CNS）髓鞘形成缺陷疾病谱的两端。PMD和SPG2已被观察到分别发生于同一家族的两个男性 [Hodes et al 1993, Sistermans et al 1998].

严重型或“先天型”PMD 在出生时或最初几周可有临床表现。包括摆动型眼球震颤，肌张力减退，咽喉无力和喘鸣。

婴儿可能出现癫痫和严重的运动缺陷。

随后，严重型PMD儿童可能表现为矮小和体重增加缓慢。肌张力减退逐渐发展为四肢痉挛且通常较严重。患儿无法行走或有效使用上肢。语言表达严重受限，但可能具备理解力。吞咽困难，可能需要喂食管代替。

患儿可能在婴儿期或儿童期夭折，通常由于呼吸困难导致; 在细心照料下，可能存活至30多岁或更长。

经典型PMD 最早由 Pelizaeus [1885] 和 Merzbacher [1910]描述。经典PMD男性患者， 通常会出现眼球震颤，在出生数月后才可发现；在罕见病例中，患者可能不会出现眼球震颤。受累儿童的临床表现有肌张力减退和头颈部的震颤、共济失调，5岁前出现痉挛性四肢瘫痪。上肢通常有部分自主控制能力。若有行走能力，一般需要拐杖等辅助机械帮助；由于儿童晚期或青少 年期痉挛加重，通常丧失行走能力。

认知能力受损，但比那些更严重的

儿童好一些；通常具备语言能力。可能出现锥体外系异常，如肌张力障碍体态和手足徐动症。

已知存活期可至60或70多岁。

一种过渡型, 起病和严重程度介于严重型和经典型PMD之间。

PLP1 综合征的主要区别是，无眼球震颤，痉挛性四肢瘫痪表现相对较轻，主要累及下肢，表现有共济失调和多病灶的脱髓鞘周围神经病变。相比于经典型PMD，PLP1综合征患者通常行走能力较好，但可能随着磁共振波谱分析提示的轴突退化而快速进展，证明了白质NAA水平的减少 [Garbern et al 2002].

复杂型痉挛性截瘫 (SPG2) 通常包括自主神经功能障碍（如痉挛性膀胱），共济失调和眼球震颤。复杂型痉挛性截瘫和相对较轻的PMD（如PLP1  综合征）之间的区分没有客观的标准。.

单纯型痉挛性截瘫(SPG2)

定义为没有其它明显的CNS疾病表现，但可能有自主神经功能障碍（如痉挛性膀胱）。寿命正常。

男性SPG2可重现；男性PMD

 不重现。

神经生理学研究

视觉、听觉和躯体感觉诱发电位检测分别显示各自末梢神经的正常至近于正常的延迟，但中央区明显延迟或消失。

除了PLP1

的家族或PLP1特异区域或某些  变异以外[Shy et al 2003, Vaurs-Barrière et al 2003],

周围神经传导功能研究均显示正常。当出现周围神经病变时，其表现比中枢神经系统疾病轻，特征为传导速度的轻微减慢且可能在容易受压迫的肢端更为显著，如手腕和肘部。

. 携带PLP1

的女性可能有或没有相关症状。部分研究已观察到在严重  男性的家族中，  女性不太可能有PLP1相关疾病的临床表现，然而，在有轻度男性患者的家族中，女性更有可能有相关症状 [Sivakumar et al 1999, Hurst et al 2006]. 因此，男性患者严重程度与女性有神经系统症状的可能性存在着负相关。 PLP1 综合征 男性的家族中的

  女性患神经系统症状的风险最高，其次是SPG2综合征男性患者家族中的女性 [Hurst et al 2006]. 而PLP1患神经系统症状的风险最低，她们通常有选择性的 X-chromosome inactivation [Woodward et al 2000]. 以下为相关解释:

  • 在严重  相关的引起儿童早期少突胶质细胞（形成中枢神经系统髓鞘的细胞）的细胞凋亡（细胞死亡）。在  女性中，表达了有活性的那条X 的突变体PLP1  的少突胶质细胞在生命早期经历细胞凋亡，但随着时间推移会被表达有活性的X上正常PLP1的少突胶质细胞所替代。因此，携带严重  的女性因为带有正常PLP1 的那条，而表现出神经系统症状（类似于其它 X-linked recessive 疾病) 或者可能有暂时性症状（当表达突变体PLP1的少突胶质细胞仍存在的时候）并随着退化的少突胶质细胞被表达正常PLP1的少突胶质细胞所替代而逐渐好转[Inoue et al 2001].
  • 与男性患者轻微  相关的不会引起少突胶质细胞的细胞凋亡。在  女性中，异常的少突胶质细胞一直存在并导致神经系统症状 [Sivakumar et al 1999].

Hurst et al [2006] 分析了SPG2或PMD的家族，并提供了统计学证据支持严重  男性与其  亲属之间的负相关性。这些观察对  具有重要的提示，在以下链接内容中有讨论 Risk to Family Members, 男性  的兄弟姐妹.

有疾病表现的通常不是原发病例，而是在对  男性的亲属进行评估时发现的。

-关联性

- 之间存在一定的关联性。大多数检出PLP1 的患者有经典PMD；然而，部分患者表现为出生时的PMD并可能有三个或以上的PLP1 [Wolf et al 2005]. 变异所包含  的范围或断点位置或重的位置可能影响临床表现的差异。最严重的临床症状通常是由

变异（特别是非保守性的氨基酸改变）和其它PLP1 单核苷酸变异或小的导致。

较轻的痉挛性截瘫最可能是由假定的蛋白非的保守性氨基酸改变导致。这些变异所在位置并不提示其氨基酸位置与临床

 有明确相关性。然而，位于编码117-151氨基酸残基的PLP1-特异性  的变异，倾向于会引起较不严重的症状[Cailloux et al 2000] (见 Molecular Genetics).尽管PMD已经被普遍认为是一种严重的中枢神经系统疾病，那些检出 PLP1变异，包括PLP1  [Raskind et al 1991],  , 和一个影响起始密码子的 变异的患者，确实表现出相对较轻度的脱髓鞘周围神经病变，证明了髓鞘蛋白脂质蛋白质（PLP1）和/或DM20（一种可变转录本；见以下段落描述和 Molecular Genetics) 确实在中枢神经系统中起作用的同时，也在周围神经系统中发挥作用。此外，相比于那些更为典型的PMD，的 

表现为较轻度的CNS症状。的与主中央运动与感觉区的长度依赖的退化以及脑白质中的N-乙酰天冬氨酸水平相关。

周围神经病与相对较轻的CNS症状均由仅影响PLP1-特异区域的导致

[Shy et al 2003] (见 Molecular Genetics). CNS症状可比观察到的  患者症状更轻。

PLP1 被认为在男性患者中是完全外显的。啮齿动物与人类PLP1氨基酸序列完全保守，表明正常序列中任何变异都可能是有害的。

预期

目前未报道过关于PLP1 的预测。

命名法

PMD又称为嗜苏丹的脑白质营养不良。

蛋白脂蛋白1 曾被称为蛋白脂蛋白。直到后来发现了一个主要在肠道中表达的类似的

 ，才加上数字标示。要注意比较早发表的文献中，通常将甘氨酸编号为2号密码子，因为起始的甲硫氨酸在后翻译阶段被剪切掉。

患病率

在美国，PMD人群患病率预计为1:200,000 -1:500,000.

在一份德国的脑白质营养不良的调查显示，新生儿PMD患病率约为 0.13:100,000

[Heim et al 1997].

Seeman et al [2003] 报道，捷克共和国的新生儿中PLP1 致病变异检出率为1:90,000。特别是对于捷克共和国，这可能表明了PMD患病率可能高于普遍认识。

遗传相关（等位基因）疾病

无其他疾病表型与 PLP1关联。

 

鉴别诊断

PLP1相关疾病的患者最初通常被诊断为脑性瘫痪或静态性脑病。

佩-梅病 (PMD)

出生后两年内出现眼球震颤、合并初始肌张力减退及MRI提示脑白质异常改变（如, 内囊后肢，中、上小脑脚及内、外侧支的异常信号，以上所有在正常新生儿中均应有髓鞘化），可诊断为PMD，尤其是对于家族史符合 X-linked 遗传模式。近年一项对脑白质病患儿的调查显示其中7.4%为PMD，PMD是脑白质病变的第二大常见原因[Bonkowsky et al 2010], 提示该疾病相对常见。

大约有20%临床表现符合PLP1相关疾病的男性患者未能检出PLP1 致病性变异。尽管潜在原因之一可能是临床检测未分析位于非编码区的PLP1 致病性变异，但也可能是有其它基因座引起类似的临床症状。近期，另一种

X-linked 综合征被报道为由SLC16A2(也称 MCT8)基因变异导致，其临床表现包括新生儿肌张力减低、眼球震颤、生长发育落后和弥漫性髓鞘形成减少[Vaurs-Barrière et al 2009]. 见 MCT8 (SLC16A2)-Specific Thyroid Hormone Cell Transporter Deficiency.FAM126A (也称 HYCC1, HCC, 和 DRCTNNB1A) 基因变异导致一种

  综合征，临床特征为  白内障、生长发育落后、共济失调（缓慢进展并与弥漫性脑白质病变相关，经常提示为T2加权像高信号和T1加权像低信号区，提示该区域水分含量增加），以及脱髓鞘周围神经病变 [Biancheri et al 2007]. 一种

  综合征，临床特征为早发的眼球震颤、动作发展指标落后、共济失调、进展性痉挛、局部癫痫、轻度周围神经病变和MRI提示弥漫性脑白质病变，已被发现是由编码46.6连接蛋白的GJC2 (旧称GJA12)基因的致病性变异导致 [Uhlenberg et al 2004, Bugiani et al 2006, Orthmann-Murphy et al 2007, Salviati et al 2007, Wolf et al 2007, Henneke et al 2008, Sartori et al 2008, Ruf & Uhlenberg 2009]. 

另一种  综合征已在一个以色列贝都因家族中报道过。该综合征类似于严重型PMD，与获得性小头畸形相关，由HSPD1 (旧称HSP60)基因的  导致 [Magen et al 2008]. 其它脑白质营养不良包括

 异染性脑白质营养不良, X-linked 肾上腺脑白质营养不良, Krabbe 病, 和 Canavan病 通常不引起眼球震颤，且MRI通常显示区域偏好的异常信号，如 X-linked 肾上腺脑白质病的枕叶白质，异染性脑白质营养不良的额叶白质。在这些脑白质营养不良中，神经传导速度（NCV）和诱发电位通常可见异常。 

儿童共济失调伴中枢神经系统髓鞘化不良/消融性脑白质病 (CACH/VWM)是一种  疾病，临床特征为共济失调、痉挛和表现不一的视神经萎缩 [Pronk et al 2006, Scali et al 2006, van der Knaap et al 2006]. 表型范围包括：亚急性婴儿型（发病年龄<1岁），儿童早期发病型（发病年龄1-5岁），儿童晚期/青少年期发病型（发病年龄5-15 岁），和成人型。发热性疾病和头部创伤期间，可引起慢性进展性下降的快速恶化。CACH/VWM的诊断是基于临床症状、头颅MRI特征性异常和以下5个基 因之一的可识别的致病性变异(EIF2B1, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4, EIF2B5) ，这5个基因分别编码真核生物翻译起始因子eIF2B的5种亚基 [Leegwater et al 2001].

Alexander disease 是一种  疾病，由GFAP基因变异所致。该  编码胶质原纤维酸性蛋白 (综述见 Johnson [2002]). 患病个体表现为生长发育落后、进展性痉挛、认知缺陷和 巨头畸形。MRI显示强的T2加权像高信号，尤其是在额叶白质区域；但脑室周围显示T1加权像高信号和T2加权像低信号 [van der Knaap et al 2001]. 

分区蛋白不足的 congenital muscular dystrophy 婴儿显示标志性的脑白质T2信号增加。严重虚弱和肌张力减低，不伴眼球震颤，提示临床医生考虑肌病 [Mercuri et al 1995]. 一种成年发病的

  脑白质营养不良，临床表现上类似于进展性多发性硬化，被证明由编码核纤层蛋白B1的LMNB1基因  导致 [Padiath et al 2006]. 见 Autosomal Dominant Leukodystrophy with Autonomic Disease. 

Arts syndrome, 由PRPS1基因致病性变异所致，是一种 X-linked 疾病，特征为  感 觉神经性耳聋、早发型肌张力减低、运动发育落后、轻度至中度智力障碍、共济失调和感染风险增加，所有症状都会在两岁前表现出来。 周围神经病变 的信号出现在儿童早期。MRI不显示脑白质营养不良的模式。据报道，来自两个家庭的15名Arts综合征患者男孩中有12名在六岁前因感染并发症死亡。女性携带者可表现出晚发型（>20岁）听力缺失和其它症状。有些 Salla disease （游离唾液酸贮积症）的患病儿童可能表现为肌张力减低、眼球震颤和运动和认知落后。癫痫较PMD患者更为常见，但Salla病患儿症状改善的可能性更大一些。 该病存在广泛的临床表现，从一种以永久性四肢瘫痪和语言能力丧失为特征且通常在儿童期死亡的综合征，到一种表现为语言落后、行走落后、轻度智力缺陷及寿命 正常的相对较轻的类型。在严重  儿童中，MRI显示弥漫性的髓鞘形成异常伴T2加权像脑白质一致的高信号；在较不严重的患病儿童中，髓鞘形成的延迟尤其发生在室周区域 [Sonninen et al 1999]. PCWH综合征，包括末梢神经

  髓鞘形成不足神经病、中枢髓鞘形成障碍和Waardenburg-Hirschsprung病, 是由SOX10 基因致病性截短变异所致 [Touraine et al 2000, Inoue et al 2002b, Inoue et al 2004].

See also Leukodystrophy Overview.

痉挛性截瘫 2 (SPG2)

某些致病性的L1 基因变异会导致 L1 syndrome, 该疾病表型范围包括 X-linked

痉挛性截瘫1型 (SPG1), MASA综合征 (智力障碍，失语症，曳行步态和拇指内收), 及X-连锁的脑积水。这些疾病患者的MRI可能提示脑室扩大或胼胝体发育不良，但无脑电质病变。

GJC2 (旧称GJA12)基因编码连接蛋白47，该基因致病性变异可能导致一种痉挛性截瘫综合征

[Orthmann-Murphy et al 2009]. SPG2的鉴别诊断需要考虑几种其它类型的

  和  遗传的痉挛性截瘫；见 Hereditary Spastic Paraplegia Overview.

 

管理

初步诊断后的评估

建议进行以下评估，来确定被诊断为PLP1相关疾病患者的疾病程度和需求：

  • 通过体格检测确认以下程度和严重性：呼吸和喂养困难、虚弱、肌张力减退、痉挛、脊柱侧凸、共济失调、视力障碍、认知障碍、挛缩、关节错位、行走能力。
  • 对于婴儿和儿童，需进行生长发育评估来确定能力以及认知、物理和其它症状的治疗需求。
  • 通过脑MRI (对于9个月以上更有帮助) 确定严重的髓鞘形成异常；对于大一点的儿童和成人，通过磁共振波谱分析确定轴突功能障碍。
  • 使用NCV评估周围神经功能，推断PLP1  综合征患者；可能对四岁以上的患者更可靠。
  • 通过家族史判断其他  或高风险个体。
  • 临床。

对症治疗

需要一支多学科团队，包括神经学、物理康复医学、矫形外科、胸腔科和胃肠科等专家。

早期关注吞咽困难和气道保护是很重要的，尤其是对于严重

个体。那些严重吞咽困难的患者可能需要通过胃造瘘术来喂养。

癫痫通常只出现在那些有最严重（出生时的）症状的患者，虽然他们可能不总会有癫痫样波形的脑电图证据，但一般对抗癫痫药物 （AEDs）有反应，如卡马西平。

痉挛的管理可能有物理治疗和训练，包括常规的伸展训练。抗痉挛的药物如巴氯芬（包括鞘内注射）、安定、替扎尼定可能有帮助，特别是与物理治疗、训练、矫正术和其它辅助设备结合使用。在晚期患者病例中，可能需要通过手术来缓解关节挛缩。

 严重的脊柱侧凸可能导致肺部受压迫，以及变换姿势时所带来的不适，因此有必要进行矫形手术来保留肺功能。适当的坐姿，特别是使用轮椅，和物理治疗可能降低需要手术的概率。

PLP1相关疾病的儿童患者需要安排特殊学校教育。生长发育评估可准确地评价儿童的能力，评估结果提示的能力可能比因严重行动障碍所显示的能力更高一些。对于有视觉和听觉缺陷的儿童患者，可以使用电子交流设备协助沟通交流。

 

预防并发症

坐适合的轮椅及物理治疗可能对预防脊柱侧凸有益。语言和吞咽方面的评估可帮助预防和减少吸入性肺炎，及识别那些可能需要喂食管协助更安全和/或充足的营养及水分摄入的患者。

监控

儿童期每半年至一年做一次神经和物理医学评估，以监控生长发育进展及对痉挛和骨科并发症进行必要管理和治疗。

应避免接触的媒介/环境

目前未知有任何特殊的药物或环境暴露与加速引起疾病长期作用相关。

高血压，伴发热，可能引起神经病症状并暂时性恶化，如多发性硬化症患者中可见 (Uthoff 现象).

 

评估亲属的患病风险

见 Genetic Counseling 查看  为目的的高危亲属检测的相关事项。

处于临床研究阶段的治疗方案

最近美国FDA批准了在一项一期临床试验中将CNS干细胞移植到PMD患者的大脑中 [Gupta et al 2012].

该过程的耐受性较好并在移植区域观察到髓鞘形成。

减少PLP1 表达量的药物，对于存在PLP1冗余拷贝和严重单核苷酸变异的患者，理论上来说应该有效，该类型的药物测试还处于临床前期试验。

搜索

ClinicalTrials.gov 查阅更多疾病和症状的相关临床研究信息。

其他

关于PMD或SPG2治疗的对照研究未见报道，无论是成功的或失败的。

 

遗传咨询

Genetic counseling is the process ofproviding individuals and families with information on the nature, inheritance,and implications of genetic disorders to help them make informed medical andpersonal decisions. The following section deals with genetic risk assessment andthe use of family history and genetic testing to clarify genetic status forfamily members. This section is not meant to address all personal, cultural, orethical issues that individuals may face or to substitute for consultation witha genetics professional. —ED.

遗传模式

PLP1相关疾病为 X-linked 遗传模式.

家族成员的风险

男性  的父母

男性  的同胞

  • 同胞的风险取决于母亲的  状态。
  • 携带一个 PLP1  的母亲有50%的概率将该变异遗传给孩子。遗传到该变异的男性同胞将是 ; 女性同胞则为携带者且可能有轻度到中度的疾病表现。值得注意的是，导致男性患者相对较轻的神经系统症状的PLP1等位基因，在杂合子中更可能有神经病学症状。
  • 这种症状的胚系  可能存在。因此，即使母亲DNA中未检出 ， 的同胞仍有遗传到该致病变异的风险。[Woodward et al 2003].
  • 若  男性的  症状较轻（复杂型或单纯型痉挛性截瘫），则其女性同胞有神经病学症状的可能性更大 [Hurst et al 2006]. 女性患病的可能性，当其兄弟为PLP1  综合征时最高，当其兄弟为PLP1 时最低。有报道显示，PLP1重复的杂合子女性有偏好性的X染色体失活 [Woodward et al 2000].

男性  的后代. 典型PMD不会重现，但痉挛性截瘫可能会在父亲和孩子中重现。患病男性将PLP1  传递给女儿，但不会传给儿子。

男性  的其他家族成员. 先证者的姨妈及其后代可能有携带者或  风险（由性别、亲缘关系及先证者母亲的  状态决定）.若患病男性的症状较轻，则  女性更可能有神经病学症状（通常为成年起病的痉挛性截瘫）。

携带者检测

杂合子通常神经正常，但可能有轻-中度的疾病症状。

若家族成员中已发现 PLP1

，则可进行携带者检测。

遗传咨询相关问题

表型多变性. 高风险的夫妻需明白在同族亲属或兄弟姐妹中可同时存在不同的疾病表型；因此，家族中有男性患者  较轻的，仍存在一定风险生育出疾病表型更严重的  后代。远端的插入重复

. 尽管远端插入的重复片段导致的PLP1相关疾病较罕见，但因其遗传模式可能不是X连锁，而给  工作造成潜在困难 [Hodes et al 2000, Inoue et al 2002a].

家庭计划

  • 孕前是判断遗传风险、对  进行分类及讨论产前检查有效性的最佳时机。
  • 向  、或携带者、或携带者风险高的年轻成人，提供  （包括对生育的潜在风险和生殖选择的讨论）是合适的。

DNA banking 是将DNA (通常从白细胞中提取)存储以备将来使用。因为检测方法学及我们对于基因、等位基因变异和疾病的理解可能进步更新，需考虑将  个体的DNA进行储存。

产前检查

产前检测可用于已检出PLP1  家族中的孕妇，以检测其是否为携带者 [Woodward et al 1999, Regis et al 2001]. 常规流程是通过羊膜穿刺术（通常在15-18孕周左右进行）获取胎儿细胞或绒毛样本（通常在10-12孕周左右进行），并进行DNA分析或  分析。若胎儿为男性，胎儿细胞DNA可分析已知致病性变异。由于同族亲属或兄弟姐妹中可同时存在广泛的表型差异，无法准确地预测  胎儿的  ；

 因此，家族中有男性患者表型较轻的，仍存在一定风险生育出疾病表型更严重的患病的下一代。此外，遗传到致病性变异的女性将成为携带者并可能有轻度至中度的疾病表现。

注: 孕龄用月经周表示，从最后一次正常月经周期的第一天开始计算或通过超声测定。胚胎植入前诊断

 (PGD) 可作为部分已经检出  家庭的选择。PGD不仅已经成功地应用于性别选择 [de Die-Smulders et al 1998]，也用于排除致病性的PLP1 单核苷酸变异 [Verlinsky et al 2006]. PGD在检出PLP1 拷贝数变异家庭中的应用还未见报道，但利用连锁标记物、特异连接片段, 和/或寡核苷酸芯片来检测PLP1 拷贝数变异应该是可行的。

 

资源

GeneReviews staff has selected the following disease-specific and/orumbrella support organizations and/or registries for the benefit of individualswith this disorder and their families. GeneReviews is not responsible for theinformation provided by other organizations. For information on selectioncriteria, click here.

  • My46 Trait Profile
  • National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)
    PO Box 5801
    Bethesda MD 20824
    Phone: 800-352-9424 (toll-free); 301-496-5751; 301-468-5981 (TTY)
  • PMD Foundation
    1307 White Horse Road
    Suite 603
    Voorhees NJ 08043
    Phone: 302-383-7748; 609-443-9623
    Email: donhobson@pmdfoundation.org; jeffleonard@pmdfoundation.org
  • Australian Leukodystrophy Support Group, Inc.
    Nerve Centre
    54 Railway Road
    Blackburn Victoria 3130
    Australia
    Phone: 1800-141-400 (toll free); +61 3 98452831
    Fax: +61 3 95834379
    Email: mail@alds.org.au
  • United Leukodystrophy Foundation (ULF)
    224 North Second Street
    Suite 2
    DeKalb IL 60115
    Phone: 800-728-5483 (toll-free); 815-748-3211
    Fax: 815-748-0844
    Email: office@ulf.org
  • Myelin Disorders Bioregistry Project
    Email: myelindisorders@cnmc.org
 

分子遗传学

Information in the Molecular Genetics and OMIM tables may differ from that elsewhere in the GeneReview: tables may contain more recent information. -ED.

表 A.

PLP1相关疾病：和数据库

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座位蛋白特异性数据库HGMDClinVar
PLP1Xq22-.2Myelin proteolipid proteinPLP1 @ LOVD
HSP mutation database (PLP1)		PLP1PLP1

数据从以下标准参考中编译:参考 HGNC; 座、座名、、遗传互补群参考 OMIM; 蛋白参考 UniProt. 关于链接所提供数据库(Locus Specific, HGMD, ClinVar)的描述信息，点击 here.

表 B.

PLP1相关疾病的OMIM 条目 (View All in OMIM)

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300401PROTEOLIPID PROTEIN 1; PLP1
312080PELIZAEUS-MERZBACHER DISEASE; PMD
312920SPASTIC PARAPLEGIA 2, X-LINKED; SPG2

分子遗传学发病机制

关于佩-梅病 (PMD)的分子病理生理学和遗传学的综述, 见 Garbern [2007], Woodward [2008], 和 Hobson & Garbern [2012]

Yool et al [2000] 对人类和动物模型中的PLP1 致病性变异的特点进行了综述。由小的基因内致病性变异导致的临床症状很宽泛，从轻度痉挛性截瘫和共济失调到重度痉挛性四肢瘫痪，癫痫，喘鸣和儿童期夭折。对于不同PLP1致病性变异导致临床上不同的严重程度的解释， Gow & Lazzarini [1996] 和 Southwood & Gow [2001] 提出了一个令人信服的假说。致病性的  变异和其它小的基因内变异可能导致髓鞘蛋白质 (PLP1) 或PLP1异构体DM20的错误折叠。这些错误折叠蛋白无法通过细胞内的加工通路进一步加工，因此滞留在内质网 (ER), 而无法组合入细胞膜以激活未折叠蛋白响应(UPR) [Southwood et al 2002].

由于少突胶质细胞倾向于对其轴突进行髓鞘化，若PLP1及其异构体DM20均滞留在内质网中，随后将发生UPR-激活的细胞凋亡。然而，若仅仅是PLP1留在内质网, 少突胶质细胞将会存活并髓鞘化，导致较轻的症状如痉挛性截瘫。

PLP1过度表达被推断为PLP1剂量上升引发的。实验研究表明，PLP1表达量上升导致PLP1以及胆固醇和脂质在错误定位至晚期内体/溶酶体中

[Simons et al 2000]. 此外，上升的PLP1 剂量与N-aspartylglutamate (NAAG)的CSF水平上升有关 [Mochel et al 2010], 提示PMD患者有弥散性的轴索损伤。suggesting that there is a diffuse axonal injury in PMD。Mar & Noetzel [2010] 

对PMD患者髓鞘形成障碍与轴索损伤及其它脑白质营养不良的相关性研究作了综述。

PLP1缺失及可能一部分阻碍PLP1表达的剪接位点变异，导致轻度的髓鞘缺陷，但较严重的轴索变性

[Garbern et al 2002]. 有些家族内可能存在疾病表型差异性，被推断是由未知的遗传背景或环境效应所致。有一个有趣的实验动物模型强调了遗传背景的作用。在C3H小鼠种系中，p.Ile187Thr 

  ("rumpshaker")变异导致轻度症状及正常寿命（约2年），但在C57BL/6种系中却导致了致死症状 [Al-Saktawi et al 2003]. 基因结构

.PLP1 包含7个外显子，大约15 kbp. PLP1 编码两种主要的可变剪接产物: 一个全长转录本编码髓鞘蛋白脂质蛋白 (PLP1) 和转录本DM20, 该转录本不包含117-151残基编码的PLP1-特异  。关于  和蛋白的详细汇总信息，见 Table A, 基因.

良性等位基因变异. 部分已报道的PLP1良性 (非致病的) 等位基因变异列表见 here.

正常 . 髓鞘蛋白脂质蛋白1 (PLP1) 是中枢神经系统髓鞘的主要组成蛋白，大约占髓鞘总蛋白质量的50%。在哺乳动物中，PLP1高度保守，小鼠、大鼠和人类的PLP1序列的276个氨基酸完全一致。其它哺乳动物的PLP1仅有少数几个氨基酸差异。除了髓鞘蛋白脂质蛋白以外，至少有一个附加基因产物是PLP1由编码的，即DM20异构体。PLP1 和DM20均被预测为跨脂双层四次的跨膜蛋白。另外，蛋白质通过共价酰基与脂肪酸结合而锚定于细胞膜上。目前认为PLP1很可能与邻近的髓鞘粘连；然而也可能附加的或另外的功能 [Griffiths et al 1998]. 一种可变  产物，即 DM20异构体也存在于周围神经系统和其它组织中。该剪接改变发生在  3, 其3'端那一半在DM20 mRNA 中被剪去, 导致 非移码缺失 117-151号氨基酸。PLP1/DM20在翻译后水平的蛋白裂解可在活体发生 [Bizzozero et al 2002]. 有证据表明PLP1-衍生多肽促进了少突细胞有丝分裂发生 [Yamada et al 1999]. 另外, PLP1, 而非DM20, 最近也被证明在细胞内半胱氨酸残基处形成二聚体 [Daffu et al 2012]. 这种二聚体化可能与基因插入缺失及重复的PMD病人的分子致病机制有关。

异常的 .PLP1 重复可能使髓鞘蛋白脂质蛋白 (PLP1)过度表达, 导致CNS中髓鞘组成细胞--少突胶质细胞的功能丧失和死亡。髓鞘蛋白脂质蛋白正常过度表达的转基因小鼠，表现出CNS髓鞘不形成和髓鞘脱失 [Griffiths et al 1998, Yool et al 2000].

 

参考文献

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Chapter Notes

Acknowledgments

The authors are grateful to the PMD Foundation, the Children's Research Center of Michigan, the Nemours Foundation, the NIH, and the PMD families.

Author History

James Y Garbern, MD, PhD; University of Rochester Medical Center (1999-2011*)
Grace M Hobson, PhD (2006-present)
John Kamholz, MD, PhD (2013-present)
Karen Krajewski, MS; Wayne State University School of Medicine/Detroit Medical Center (2006-2010)

*James Y Garbern was a specialist in leukodystrophies and hereditary neurologic disorders and an internationally recognized expert on PMD. Dr Garbern died in November 2011.

Revision History

  • 28 February 2013 (me) Comprehensive update posted live
  • 16 March 2010 (me) Comprehensive update posted live
  • 15 September 2006 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 7 October 2004 (jg) Revision: Table 3
  • 11 June 2004 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 20 March 2002 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 15 June 1999 (me) Review posted to live Web site
  • 28 January 1999 (jg) Original submission