提示性临床表现

 存在下述多项主要及次要标准的患者 应要怀疑瓦登伯格综合征1型（WS1）。

主要标准

• 先天性感音神经性听力损失
• 前额白发，头发色素减退
• 虹膜色素异常：
  • 完全性虹膜异色症（不同颜色的虹膜）
  • 局部或节段性虹膜异色（同一个虹膜两种颜色，典型的是褐色和蓝色）
  • 发育不全的蓝虹膜或明蓝虹膜
• 内眦外移，W值>1.95 *
• 累及 一级亲属

次要标准

• 皮肤色素减退 （先天性白斑）
• 连眉和/或 内侧眉毛发散
• 宽/高鼻根，低鼻小柱
• 鼻翼发育不良
• 过早出现的白发 (年龄 <30岁)

* 提示:：评估W值（mm）所需的测量值如下：内眦间距 （a）、瞳孔间距（b）、外眦间距（c）。

X值 = (2a – (0.2119c + 3.909))/c Y值 = (2a – (0.2479b + 3.909))/b W值= X + Y + a/b

点击 这里下载 计算W值的工具（xlsx）。

确诊

瓦登伯格协会提议 先证者存在两个主要标准或一个主要标准加上两个次要标准可诊断（见 提示性临床表现）[ Farrer et al 1992]。

如临床表现不确定，通过 分子遗传学检测在PAX3基因检测到一个 杂合性 致病性变异(见 表1) 可确诊。

分子遗传学检测手段包含 单-- 基因检测、多基因panel和 更全面的基因组检测。

• 单- 基因检测 先做 PAX3基因的序列分析 ，如未找到 致病性变异，则接下来做目标基因  缺失/重复分析。
•   多基因panel  可以包含PAX3基因及其他感兴趣的基因。提示：（1）在不同的实验室及不同时期，panel 中涉及的基因和该检测诊断对每一个基因的 敏感性存在差异。（2）一些多基因panels 可能包含与 GeneReview中讨论的疾病无关的基因，因此，当二次检查有限时，临床医师需要判断哪一个多基因panel在最合理的费用下提供最好的机会确定疾病的遗传病因。（3）Panel中使用的方法可以有 测序分析、 缺失/重复分析和/或其他非测序检测。
  更多信息关于多- 基因panels 点击 这里。
• 更全面的 基因组检测（当有条件时)   在当单- 基因检测（和/或一个包含PAX3基因的 多基因 panel）无法确诊存在WS1特征的患者，可考虑基因组检测，其包括 全外显子测序和 基因组测序。上述检测可提供或提示之前未考虑的诊断。 （例如，不同的基因或多个基因变异可导致一个相似的临床表现）。 更多关于全基因组测序的信息 点击 这里。

临床描述

瓦登伯格综合征1型的 表型甚至在一个家系中可以是多样的。 Liu et al [1995]总结了60例WS1患者及其他文献报道的210例受累WS1患者的临床特征 外显率（百分数）（见表2）） 。 Newton [2002]回顾了瓦登伯格综合征的临床特征， Tamayo et al [2008]探讨了 他们在哥伦比亚的瓦登伯格综合征的筛查项目， 详述了每一项临床表现的百分率，与 Liu et al [1995]报道的研究结果相似。然而，确认偏差是明显的，因为所有95个受累的个体都存在听力损失，且是哥伦比亚的耳聋机构人群之一。

听力损失   WS1 中的听力损失是 先天性、典型的非进展性、单侧或双侧的感音神经类型。WS1中最常见的是重度双侧听力损失（>100 dB）。 听力 损失的偏侧性展示了家系间及家系内的变异。

在WS1患者中观察到各种颞骨异常及听力损失 [ Madden et al 2003]。 颞骨异常包括前庭导水管和腔室的扩大、内耳道孔的缩小以及耳蜗轴的发育不全。

头发颜色 WS1中最常见的头发色素异常是典型的前额白发，可以在出生时出现，或更晚一点，通常在青少年期。随 着时间的推移，其前额白发通常被染色。前额白发通常位于中线，斑片状的白发可能出现在其他地方。在评估一个没有前额白发的疑诊WS1患者时，应该问及头发是 否已经被染色。红色和黑色额发也曾报道过。大部分WS1 有前额白发或在30岁前出现早期头发灰白 [ Farrer et al 1992]。

色素减退可涉及眉毛及睫毛。.

眼睛表现 WS1患者可以存在各种眼睛色素减退。 最常见的是完全性或节段性虹膜异色症或虹膜发育不全或明蓝虹膜。 虹膜及脉络膜色素减退（扇形多见于弥漫型）已被报道过[ Shields et al 2013].。视敏感性与普通人群没有差异。

皮肤色素沉着常在WS1患者脸部、躯干或四肢观察到先天性白斑 （皮肤白色斑块）。这些色素减退的区域常有色素沉着的边界，并可能与邻近的白色额发关联。

偶发临床表现 在多个家系中发现(尽管病例太少难以统计其发病率）：

• 唇裂和腭裂
• 脊柱裂，这一临床表现并不令人惊讶，因为 PAX3基因在神经嵴表达，WS1被认为是一种神经嵴病。 Kujat et al [2007]记述了一个WS1家庭就脊柱裂进行的 产前诊断。 Lemay et al [2015]报道了一个同时存在嵴髓嵴膜膨出和WS1的患者中发现 PAX3一个 新发的致病性 无义突变  。
• 前庭症状包括眩晕、头晕和平衡困难，即使没有听力损失 [ Black et al 2001]。

耳病   耳病 在患有WS1 并存在一个 PAX3基因致病性变异的患者中曾有描述 [ Merchant et al 2001]。这一临床表现与黑色素细胞迁移或功能缺陷造成耳蜗血管纹发育缺陷，导致感音神经性听力损失是一致的。

基因型-表型相关性

PAX3   除了导致WS3的 致病性变异p.Asn47His[ Hoth et al 1993]和 颅面-耳聋-手 综合征中描述的 致病性变异p.Asn47Lys [ Asher et al 1996]，目前 PAX3的基因型/ 表型相关性仍不完善。 DeStefano et al [1998]发现WS1人群中色素障碍的出现更多的与 PAX3致病性变异中的同源异形结构域有关，相比包含配对 结构域的 错义或 缺失致病性变异而言。WS1中没有找到关于听力损失的 基因-表型 相关性。

PAX3部分- or 全-基因缺失     似乎全 -或部分-基因缺失的严重性以及小片段PAX3致病性变异的临床表现间没有明显的区别 [Milunsky et al 2007]。

PAX3和 MITF双重杂合（ 瓦登伯格综合征1型和瓦登伯格综合征2型联合 表型)。Yang et al [2013]报道了一个家系，其中一个患者是由一个 PAX3基因的 杂合性致病性变异导致的WS1和 另一个患者是由 MITF的一个杂合性致病性变异导致的 WS2 （见 鉴别诊断）。他们的孩子存在两个杂合性致病性变异并存在比父母更明显的色素异常（例如，前额白发、白眉毛/眉毛发育不全和白斑） 。

外显率

在获得分子检测证据前，WS1有至少85%的  外显率[ Preus et al 1983]。在一个  家系分析中，对每个存在PAX3 致病性变异的个体进行详细的检查通常可找到细微的临床表现（次要标准）。因此， 存在一个 受累的一级亲属的患者应当仔细检查，因为该病基本完全外显。

发病率

在缺乏基于人群的分子检测情况下，很难引述一个有关WS1的发病率数据。 发病率从 1:20,000 到 1:40,000不等，占到约 3% 的先天性耳聋儿童 [ Tamayo et al 2008]。

初诊后的随访评估

以下是合适的：

• 听力评估
• 临床遗传学家和/或遗传咨询师的咨询

对症治疗

 WS1听力损失的治疗由其严重程度决定（见 耳聋和遗传性听力损失综述 ）。耳蜗植入已经被成功的运用于瓦登伯格氏综合征中 [ Amirsalari et al 2012, de Sousa Andrade et al 2012, Koyama et al 2016]。

监测

WS1中的听力损失通常是非进展性的。因此，重复的听域检测非必要的。

评估亲属风险

 对 受累患者中有再发风险的亲属进行评估，以就有听力损失风险者给予早期听力筛查是正确的。评估可包含：

• 分子遗传学检测，如果家系中 致病性变异已知；
•  WS1临床特征的体格检查和听力评估，如果家系中  致病性变异未知。

为 遗传咨询而对有风险的亲属进行检测的相关问题见 遗传咨询 

妊娠期治疗

推荐生育WS1孩子风险增加的妇女在孕期补充叶酸，因为神经管缺陷风险的增加与WS1有关 [ Fleming & Copp 1998]；然而，至今没有关于人的研究论述孕期理想的叶酸剂量。

在研治疗

在 美国牙科与颅面研究所.gov搜索关于对各种疾病的临床研究。 提示：可能没有关于这个疾病的临床研究。

遗传模式

瓦登伯格综合征1型（WS1）为 常染色体显性遗传模式。

家庭成员再发风险

先证者双亲 

• 大部分确诊的WS1患者存在一个 受累的家长。
• 少数确诊的WS1没有受累的家长则推断存在一个 新发 致病性变异 。估算突变率在0.4/100,000 [ Waardenburg1951]。 Jones et al [1975]找到 父亲高龄影响WS1新发致病性变异的证据。
• 推荐对存在明显 新发致病性变异的 先证者双亲进行评估，包含WS1临床特征的检测：评估面部特征，计算W值，检测皮肤及头发色素减退和接受听阈检测。
• 假如在双亲的白细胞DNA中均未检测到在先证者上找到的 致病性变异，可能的解释包括先证者存在一个 新发致病性变异或 一个家长中存在 生殖细胞嵌合（生殖细胞嵌合已有报道  [ Kapur & Karam 1991]）。
• 双亲的评估可能确认其中一人 受累但因较轻的临床表型在早期诊断疏漏。因此，表面上的阴性家族病史并不能确认，除非完善适当的评估。

先证者亲属 

•   先证者 亲属 的风险决定于先证者父母的基因状况。
• 假如 先证者的一方家长 受累或存在一个PAX3基因致病性变异，亲属的风险为50%。
• 如果双亲临床确诊未受累， 先证者 亲属的风险就很低 。
• 假如在双亲的白细胞DNA中均未检测到在 先证者 上找到的 致病性变异 ，由于存在家长 生殖细胞嵌合 的可能，亲属的风险轻微高于一般人群[ Kapur & Karam 1991]。

先证者子代

• WS1的每一个孩子都有50% 的机会遗传该 致病性变异。
• 子代的临床表现不能预测，从轻度或临床症状不明显到典型的WS1，包含耳聋。

其他家庭成员  先证者其他家庭成员的风险决定于先证者父母的基因状况：如果双亲 受累，他或她的家庭成员都有风险。

遗传咨询相关问题

为早期诊断及治疗，对亲属风险进行评估的信息见治疗、 评估亲属风险。

存在表面上 新发致病性变异家庭的注意事项   当 先证者任一家长都不存在先证者中鉴定的 常染色体显性遗传的致病性变异或该病的临床依据，该致病变异很可能是新发的。然而，非医学性的解释包括父或母非亲生（例如，辅助生殖）和身份不明的收养儿同样需要探讨。

生育规划

• 孕前为最佳的检测遗传风险及讨论可行的产前检测时间。
• 为 受累或存在风险的青壮年提供 遗传咨询（包括讨论潜在风险和生育选择）是正确的。

DNA 样本库  是为可能的未来储存DNA（通常提取自白细胞） 由于检测技术和我们对基因、等位基因变异以及疾病的认识在将来有可能会提高，应该考虑储存 受累患者的DNA。

产前检测和植入前遗传学诊断

一旦 受累家庭成员检测出PAX3基因致病性变异， 对风险增加的孕妇进行WS1的产前检测 和 植入前遗传学诊断是可能的。 尽管这些检测能够鉴定胎儿是否遗传该 PAX3 致病性变异，但检测的结果不能用于预测临床表现或其严重程度。

在医学专业人员和家庭中，对于产前检测的使用可能存在不同的观点，尤其是检测是否是为了终止怀妊娠而不是早期诊断。尽管大多数中心认为，产前检查的选择在于双亲，但就这些问题进行讨论是适当的。

分子遗传学机制

PAX3基因是人类编码DNA转录因子家族的9个PAX基因之一， 在早期胚胎表达。PAX基因的定义是一个配对的盒子（个氨基酸DNA结合域）。此外，PAX3包含一个同源盒[ Birrane et al 2009]。

基因结构  PAX3有许多转录变异变编码不同 异构体（见  表A,，基因）。 PAX3 有十个外显子，在2-4号外显子存在配对框，在5和6号外显子有同源盒[ Birrane et al 2009]，编码配对框蛋白Pax-3。

致病性变异  PAX3基因内的致病性变异或 整个 基因的 缺失导致  单位剂量不足。1992年首次报道 PAX3基因内的致病性变异导致 瓦登伯格氏综合征 1型（WS1） [ Baldwin et al 1992 , Tassabehji et al 1992]。不同的人群 [ Chen et al 2010 , Pingault et al 2010 , Wang et al 2010 , Matsunaga et al 2013 ] 中已找到多种PAX3基因内的异常变异导致 WS1、WS1伴脊柱裂、 WS3和 颅面-耳聋-手 综合征 （CDHS）（OMIM 122880 ） (见 临床描述 , 鉴别诊断 , 和 基因型-表型相关性 ）。

正常 基因产物   Bondurand et al [2000]结果表明，在黑色素细胞发育调控中，PAX3、SOX10和MITF之间的相互作用影响了一种分子途径，从而导致了WS中出现的听力异常。鉴于有相同 致病性变异的家庭成员间临床表征的显著变异表达，修饰基因的潜在作用可能是显著的。 Sato-Jin et al [2008]进一步加入这项研究，证明EDNRB 的表达依赖于MITF基因。此外， 他们发现EDN 直接刺激黑色素细胞色素沉着呈MITF依赖式的表达。

异常 基因产物  配对框蛋白 Pax3是肌肉和神经嵴细胞类型的疾病调节器，包括黑色细胞。 WS1中观察到的PAX3致病性变异的分析揭示了PAX3结合和调控与MITF或TRP - 1(酪氨酸相关蛋白1)启动子融合报告基因的不同能力[ Corry & Underhill 2005]。因此， Pax3 似乎能够依赖特定的致病性变异，通过不同DNA识别模式调节目标基因。 Corry et al [2008]结果表明，突变的Pax3蛋白的亚核定位和改变的流动性是其功能障碍的关键决定因素。 Birrane et al [2009]进一步证明，某些PAX3的致病性 错义突变可能会破坏PAX3同源基因的折叠，而另一些则影响其与DNA的相互作用。 Wu et al [2015]研究了植入PAX3基因的斑马鱼的有丝分裂染色体并提示PAX3蛋白突变具有显性的负作用。

发表的指南/共识声明

• American College of Medical Genetics. Statement on universal newborn hearing screening. Available online. 2000. Accessed 3-22-2017.
• American College of Medical Genetics Genetic Evaluation of Congenital Hearing Loss Expert Panel. Genetics evaluation guidelines for the etiologic diagnosis of congenital hearing loss. Available online. 2002. Accessed 3-22-2017.

引文

• Amirsalari S, Ajallouyean M, Saburi A, Haddadi Fard A, Abed M, Ghazavi Y. Cochlear implantation outcomes in children with Waardenburg syndrome. Eur Arch Otorhinolaryngol.2012; 269:2179–83.[ PubMed : 22159916]
• Asher JH, Sommer A, Morell R, Friedman TB. Missense mutation in the paired domain of PAX3 causes craniofacial-deafness-hand syndrome. Hum Mutat.1996; 7:30–5.[ PubMed : 8664898]
• Baldwin CT, Hoth CF, Amos JA, da-Silva EO, Milunsky A. An exonic mutation in the HuP2 paired domain gene causes Waardenburg's syndrome. Nature.1992; 355:637–8.[ PubMed : 1347149]
• Birrane G, Soni A, Ladias JA. Structural basis for DNA recognition by the human PAX3 homeodomain. Biochemistry.2009; 48:1148–55.[ PubMed : 19199574]
• Black FO, Pesznecker SC, Allen K, Gianna C. A vestibular phenotype for Waardenburg syndrome? Otol Neurotol.2001; 22:188–94.[ PubMed : 11300267]
• Bondurand N, Dastot-Le Moal F, Stanchina L, Collot N, Baral V, Marlin S, Attie-Bitach T, Giurgea I, Skopinski L, Reardon W, Toutain A, Sarda P, Echaieb A, Lackmy-Port-Lis M, Touraine R, Amiel J, Goossens M, Pingault V. Deletions at the SOX10 gene locus cause Waardenburg syndrometypes 2 and 4. Am J Hum Genet.2007; 81:1169–85.[ PMC free article : PMC2276340] [ PubMed : 17999358]
• Bondurand N, Pingault V, Goerich DE, Lemort N, Sock E, Caignec CL, Wegner M, Goossens M. Interaction among SOX10, PAX3 and MITF, three genes altered in Waardenburg syndrome. Hum Mol Genet.2000; 9:1907–17.[ PubMed : 10942418]
• Brezo J, Lam C, Vilain E, Quintero-Rivera F. Phenotypic variability in Waardenburg syndromeresulting from a 22q12.3-q13.1 microdeletion involving SOX10. Am J Med Genet Part A.2014; 164A:1512–9.[ PubMed : 24715709]
• Chaoui A, Watanabe Y, Touraine R, Baral V, Goossens M, Pingault V, Bondurand N. Identification and functional analysis of SOX10 missense mutations in different subtypes of Waardenburg syndrome. Hum Mut.2011; 32:1436–49.[ PubMed : 21898658]
• Chen H, Jiang L, Xie Z, Mei L, He C, Hu Z, Xia K, Feng Y. Novel mutations of PAX3, MITF, and SOX10 genes in Chinese patients with type I or type II Waardenburg syndrome. Biochem Biophys Res Commun.2010; 397:70–4.[ PubMed : 20478267]
• Corry GN, Hendzel MJ, Underhill DA. Subnuclear localization and mobility are key indicators of PAX3 dysfunction in Waardenburg syndrome. Hum Mol Genet.2008; 17:1825–37.[ PubMed : 18325909]
• Corry GN, Underhill DA. Pax3 target gene recognition occurs through distinct modes that are differentially affected by disease-associated mutations. Pigment Cell Res.2005; 18:427–38.[ PubMed : 16280008]
• de Sousa Andrade SM, Monteiro AR, Martins JH, Alves MC, Santos Silva LF, Quadros JM, Ribeiro CA. Cochlear implant rehabilitation outcomes in Waardenburg syndromechildren. Int J Pediatr Otorhinolaryngol.2012; 76:1375–8.[ PubMed : 22784507]
• DeStefano AL, Cupples LA, Arnos KS, Asher JH, Baldwin CT, Blanton S, Carey ML, da Silva EO, Friedman TB, Greenberg J, Lalwani AK, Milunsky A, Nance WE, Pandya A, Ramesar RS, Read AP, Tassabejhi M, Wilcox ER, Farrer LA. Correlation between Waardenburg syndromephenotype and genotype in a population of individuals with identified PAX3 mutations. Hum Genet.1998; 102:499–506. [ PubMed : 9654197]
• Elmaleh-Bergès M, Baumann C, Noel-Petroff N, Sekkal A, Couloigner V, Devriendt K, Wilson M, Marlin S, Sebag G, Pingault V. Spectrum of temporal bone abnormalities in patients with Waardenburg syndromeand SOX10 mutations. AJNR Am J Neuroradiol.2013; 34:1257–63.[ PubMed : 23237859]
• Farrer LA, Grundfast KM, Amos J, Arnos KS, Asher JH, Beighton P, Diehl SR, Fex J, Foy C, Friedman TB, et al. Waardenburg syndrome(WS) type I is caused by defects at multiple loci, one of which is near ALPP on chromosome 2: first report of the WS consortium. Am J Hum Genet.1992; 50:902–13.[ PMC free article : PMC1682585] [ PubMed : 1349198]
• Fleming A, Copp AJ. Embryonic folate metabolism and mouse neural tube defects. Science.1998; 280:2107–9.[ PubMed : 9641914]
• Gad A, Laurino M, Maravilla KR, Matsushita M, Raskind WH. Sensorineural deafness, distinctive facial features, and abnormal cranial bones: a new variant of Waardenburg syndrome? Am J Med Genet A.2008; 146A:1880–5.[ PMC free article : PMC2533638] [ PubMed : 18553554]
• Hoth CF, Milunsky A, Lipsky N, Sheffer R, Clarren SK, Baldwin CT. Mutations in the paired domain of the human PAX3 gene cause Klein- Waardenburg syndrome(WS-III) as well as Waardenburg syndrometype I (WS-I). Am J Hum Genet.1993; 52:455–62.[ PMC free article : PMC1682157] [ PubMed : 8447316]
• Iso M, Fukami M, Horikawa R, Azuma N, Kawashiro N, Ogata T. SOX10 mutation in Waardenburg syndrometype II. Am J Med Genet A.2008; 146A:2162–3.[ PubMed : 18627047]
• Jan IA, Stroedter L, Haq AU, Din ZU. Association of Shah-Waardenburgh syndrome: a review of 6 cases. J Pediatr Surg.2008; 43:744–7.[ PubMed : 18405726]
• Jones KL, Smith DW, Harvey MA, Hall BD, Quan L. Older paternal age and fresh gene mutation: data on additional disorders. J Pediatr.1975; 86:84–8.[ PubMed : 1110452]
• Kapur S, Karam S. Germ-line mosaicism in Waardenburg syndrome. Clin Genet.1991; 39:194–8.[ PubMed : 2036740]
• Koyama H, Kashio A, Sakata A, Tsutsumiuchi K, Matsumoto Y, Karino S, Kakigi A, Iwasaki S, Yamasoba T. The hearing outcomes of cochlear implantation in Waardenburg syndrome. Biomed Res Int.2016; 2016:2854736.[ PMC free article : PMC4916269] [ PubMed : 27376080]
• Kujat A, Veith VP, Faber R, Froster UG. Prenatal diagnosis and genetic counseling in a case of spina bifida in a family with Waardenburg syndrometype I. Fetal Diagn Ther.2007; 22:155–8.[ PubMed : 17139175]
• Léger S, Balguerie X, Goldenberg A, Drouin-Garraud V, Cabot A, Amstutz-Montadert I, Young P, Joly P, Bodereau V, Holder-Espinasse M, Jamieson RV, Krause A, Chen H, Baumann C, Nunes L, Dollfus H, Goossens M, Pingault V. Novel and recurrent non-truncating mutations of the MITF basic domain: genotypic and phenotypic variations in Waardenburgand Tietz syndromes. Eur J Hum Genet.2012; 20:584–7.[ PMC free article : PMC3330215] [ PubMed : 22258527]
• Lemay P, Guyot MC, Tremblay É, Dionne-Laporte A, Spiegelman D, Henrion É, Diallo O, De Marco P, Merello E, Massicotte C, Désilets V, Michaud JL, Rouleau GA, Capra V, Kibar Z. Loss-of-function de novo mutations play an important role in severe human neural tube defects. J Med Genet.2015; 52:493–7.[ PubMed : 25805808]
• Liu XZ, Newton VE, Read AP. Waardenburg syndrometype II: phenotypic findings and diagnostic criteria. Am J Med Genet.1995; 55:95–100.[ PubMed : 7702105]
• Madden C, Halsted MJ, Hopkin RJ, Choo DI, Benton C, Greinwald JH Jr. Temporal bone abnormalities associated with hearing loss in Waardenburg syndrome. Laryngoscope.2003; 113:2035–41.[ PubMed : 14603070]
• Matsunaga T, Mutai H, Namba K, Morita N, Masuda S. Genetic analysis of PAX3 for diagnosis of Waardenburg syndrometype I. Acta Otolaryngol.2013; 133:345–51.[ PubMed : 23163891]
• Merchant SN, McKenna MJ, Baldwin CT, Milunsky A, Nadol JB Jr. Otopathology in a case of type I Waardenburg's syndrome. Ann Otol Rhinol Laryngol.2001; 110:875–82.[ PubMed : 11558766]
• Milunsky JM, Maher TA, Ito M, Milunsky A. The value of MLPA in Waardenburg syndrome. Genet Test.2007; 11:179–82.[ PubMed : 17627390]
• Newton VE. Clinical features of the Waardenburgsyndromes. Adv Otorhinolaryngol.2002; 61:201–8.[ PubMed : 12408085]
• Ohtani S, Skinkai Y, Horibe A, Katayama K, Tsuji T, Matsushima Y, Tachibana M, Kunieda T. A deletion in the endothelin-B receptor gene is responsible for the Waardenburg syndrome-like phenotypes of WS4 mice. Exp Anim.2006; 55:491–5.[ PubMed : 17090968]
• Pardono E, van Bever Y, van den Ende J, Havrenne PC, Iughetti P, Maestrelli SR, Costa F O, Richieri-Costa A, Frota-Pessoa O, Otto PA. Waardenburg syndrome: clinical differentiation between types I and II. Am J Med Genet A.2003; 117A:223–35.[ PubMed : 12599185]
• Pingault V, Ente D, Dastot-Le Moal F, Goossens M, Marlin S, Bondurand N. Review and update of mutations causing Waardenburg syndrome. Hum Mutat.2010; 31:391–406.[ PubMed : 20127975]
• Preus M, Linstrom C, Polomeno RC, Milot J. Waardenburg syndrome--penetrance of major signs. Am J Med Genet.1983; 15:383–8.[ PubMed : 6881207]
• Sánchez-Martín M, Pérez-Losada J, Rodríguez-García A, González-Sánchez B, Korf BR, Kuster W, Moss C, Spritz RA, Sánchez-García I. Deletion of the SLUG (SNAI2) gene results in human piebaldism. Am J Med Genet A.2003; 122A:125–32.[ PubMed : 12955764]
• Sato-Jin K, Nishimura EK, Akasaka E, Huber W, Nakano H, Miller A, Du J, Wu M, Hanada K, Sawamura D, Fisher DE, Imokawa G. Epistatic connections between micropthalmia-associated transcription factor and endothelin signaling in Waardenburg syndromeand other pigmentary disorders. FASEB J.2008; 22:1155–68.[ PubMed : 18039926]
• Shields CL, Nickerson SJ, Al-Dahmash S, Shields JA. Waardenburg syndrome: iris and choroidal hypopigmentation: findings on anterior and posterior segment imaging. JAMA Ophthalmol.2013; 131:1167–73.[ PubMed : 23868078]
• Sommer A, Bartholomew DW. Craniofacial-deafness-hand syndromerevisited. Am J Med Genet A.2003; 123A:91–4.[ PubMed : 14556253]
• Sznajer Y, Coldea C, Meire F, Delpierre I, Sekhara T, Touraine RL. A de novo SOX10 mutation causing severe type 4 Waardenburg syndromewithout Hirschsprung disease. Am J Med Genet A.2008; 146A:1038–41.[ PubMed : 18348267]
• Tamayo ML, Gelvez N, Rodriguez M, Florez S, Varon C, Medina D, Bernal JE. Screening program for Waardenburg syndromein Colombia: clinical definition and phenotypic variability. Am J Med Genet A.2008; 146A:1026–31.[ PubMed : 18241065]
• Tassabehji M, Read AP, Newton VE, Harris R, Balling R, Gruss P, Strachan T. Waardenburg's syndromepatients have mutations in the human homologue of the Pax-3 paired box gene. Nature.1992; 355:635–6.[ PubMed : 1347148]
• WaardenburgPJ. A new syndromecombining developmental anomalies of the eyelids, eyebrows and nose root with pigmentary defects of the iris and head hair and with congenital deafness. Am J Hum Genet.1951; 3:195–253.[ PMC free article : PMC1716407] [ PubMed : 14902764]
• Wang J, Li S, Xiao X, Wang P, Guo X, Zhang Q. PAX3 mutations and clinical characteristics in Chinese patients with Waardenburg syndrometype 1. Mol Vis.2010; 16:1146–53.[ PMC free article : PMC2901192] [ PubMed : 20664692]
• Wang Q, Fang WH, Krupinski J, Kumar S, Slevin M, Kumar P. Pax genes in embryogenesis and oncogenesis. J Cell Mol Med.2008; 12:2281–94.[ PMC free article : PMC4514106] [ PubMed : 18627422]
• Wildhardt G, Zirn B, Graul-Neumann LM, Wechtenbruch J, Suckfull M, Buske A, Bohring A, Kubisch C, Vogt S, Strobl-Wildemann G, Greally M, Bartsch O, Steinberger D. Spectrum of novel mutations found in Waardenburg syndrome types 1 and 2: implications for molecular genetic diagnostics. BMJ Open.2013; 3(3) [ PMC free article : PMC3612789 ] [ PubMed : 23512835 ] [ Cross Ref ]
• Wollnik B, Tukel T, Uyguner O, Ghanbari A, Kayserili H, Emiroglu M, Yuksel-Apak M. Homozygous and heterozygous inheritance of PAX3 mutations causes different types of Waardenburg syndrome. Am J Med Genet A.2003; 122A:42–5.[ PubMed : 12949970]
• Wu TF, Yao YL, Lai IL, Lai CC, Lin PL, Yang WM. Loading of PAX3 to Mitotic Chromosomes Is Mediated by Arginine Methylation and Associated with Waardenburg Syndrome. J Biol Chem.2015; 290:20556–64.[ PMC free article : PMC4536459] [ PubMed : 26149688]
• Yang S, Dai P, Liu X, Kang D, Zhang X, Yang W, Zhou C, Yang S, Yuan H. Genetic and phenotypic heterogeneity in Chinese patients with Waardenburg syndrometype II. PLoS One.2013; 8:e77149.[ PMC free article : PMC3806753] [ PubMed : 24194866]
• Zhang H, Chen H, Luo H, An J, Sun L, Mei L, He C, Jiang L, Jiang W, Xia K, Li JD, Feng Y. Functional analysis of Waardenburg syndrome-associated PAX3 and SOX10 mutations: report of a dominant-negative SOX10 mutation in Waardenburg syndrometype II. Hum Genet.2012; 131:491–503.[ PubMed : 21965087]

推荐阅读

• Vicente-Duenas C, Bermejo-Rodriguez C, Perez-Caro M, Gonzalez-Herrero I, Sanchez-Martin M, Sanchez-Garcia I. Waardenburg syndrome(WS). Atlas of Genetics and Cytogenetics Oncology and Haematology. Available online. 2005. Accessed 3-22-2017.

作者注

Dr. Milunsky was previously a Professor in the Department of Pediatrics, Genetics, and Genomics at Boston University School of Medicine. He is currently the Co-Director of the Center for Human Genetics, Inc (Cambridge, MA), where he also serves as Senior Molecular Director and Director of Clinical Genetics. His interest in Waardenburg syndromepredates the identification of PAX3, when he was involved in 基因mapping of several families with WS1.

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