【初稿】 Oculopharyngeal Muscular Dystrophy

Oculopharyngeal Muscular Dystrophy

OPMD
英文原文链接

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Author Information

翻译者：王萍,金润铭

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2020-07-16 05:04:09.

简介

临床特征   眼咽肌营养不良症（OPMD）的特征是上眼睑下垂和吞咽困难，分别是由于眼睑和咽部肌肉选择性参与所致。上睑下垂的平均发病年龄通常为48岁，吞咽困难的发病年龄为50岁。吞咽困难的早期症状是进餐所需的时间增加，并且不喜食用干粮。吞咽困难决定了预后，并增加了可能威胁生命的吸入性肺炎和营养不良的风险。随着疾病进展，观察到的其他体征包括舌头无力（82％），下肢近端无力（71％），因唾液汇集而产生的湿嗓音（67％），向上注视受限（61％），面部肌肉无力（ 43％），以及近端上肢无力（38％）。有时会发生神经系统受累。严重OPMD占所有OPMD的5％至10％，其特征是在45岁之前开始上睑下垂和吞咽困难，并在60岁之前开始近端小腿无力。一些严重患者最终需要轮椅。

诊断/测试   根据临床标准怀疑OPMD；该诊断已通过PABPN1的确认。眼睑下垂定义为至少一个睑裂垂直分离，静止时小于8毫米。吞咽困难是通过体检，视频内窥镜吞咽（VESS），视频荧光镜吞咽（VFSS）以及饮用80 mL冰冷水的吞咽时间大于7秒来确定的。确诊诊断取决于检测到PABPN1的第一个中的GCN 序列是否扩展。正常等位基因包含十个GCN三核苷酸重复序列。常染色体显性等位基因的大小范围为12至17个GCN重复序列。常染色体隐性遗传等位基因包含11个GCN重复序列。仅在怀疑有OPMD且具有两个正常PABPN1等位基因的个体中才需要进行肌肉活检。

管理  表现治疗：眼睑下垂的治疗可能包括睑缘睑球囊切除术或眼睑额叶悬吊术的睑缘成形术。吞咽困难的常见治疗方法是环咽肌切开术。然而，尽管吞咽困难得到缓解，吞咽立即改善率很高，但是在接下来的几年中，仍有很大比例的患者会出现进行性吞咽困难。

预防继发性并发症：为降低OPMD最常见并发症（吸入性肺炎，体重减轻和社交障碍）的风险，建议采取以下措施：老年人年度流感疫苗接种；及时评估分泌性咳嗽；维持体重增加所需的膳食补充剂；当与他人交往时，饮食应限制在容易吞咽的食物上。

监视：随访神经系统检查的频率取决于上睑下垂，吞咽困难和肌肉无力的程度。常规眼科评估以监测眼睑下垂程度和是否需要手术干预；通过录像和纤维镜检查对吞咽困难的功能体征进行常规重新评估。

遗传咨询  OPMD以（AR）或（AR）的方式遗传。

  •     AD OPMD   从de novo 引起的OPMD比例未知，但似乎很小。患有AD OPMD的个体的每个孩子（即孩子正常范围的扩展[GCN 12-17] ）都有50％的机会遗传扩展的等位基因并。
  •     AR OPMD   患者每个同胞都有25％的机会发病，有50％的机会成为无症状的，有25％的机会不受影响 。 AR OPMD患者的后代是导致OPMD的突变杂合子（携带者）， 他们受到影响的风险小于1％。

如果已在家庭成员中鉴定出扩展的PABPN1 GCN重复序列，则从技术上可能对或 风险增加的妊娠进行产前检测。 但是，对于不影响智力或寿命并导致相对轻度的身体限制的成年发病条件进行产前检查的要求并不普遍。

诊断

临床标准

常染色体显性遗传性眼咽肌营养不良症（OPMD）  诊断OPMD需要满足以下三个条件：

  •  有两个或两个以上世代参与的阳性家族史
  • 上眼睑下垂的存在是指至少一个睑裂垂直分离，静止时尺寸小于8 mm或先前进行过上睑矫正手术
  • 吞咽困难的存在，吞咽时间定义为饮用80 mL冰冷水时吞咽时间大于7秒[Bouchard et al 1992]。视频内窥镜吞咽（VESS）和视频荧光镜吞咽（VFSS）对于记录咽部肌肉和食道上括约肌（UES）的功能异常至关重要[Dodds et al 1990, Langmore et al 1991, St Guily et al 1995, Périé et al 1998].

常染色体隐性OPMD

分子遗传学测试

PABPN1的分子遗传学测试可用于确认已知或怀疑患有OPMD的个体的诊断（见 Figure 1）。定义为在PABPN1（先前称为PABP2）的第一个中大于正常的“ GCN”[Brais et al 1998]（Table 1）。

 

Figure 1.

Figure 1. 吞咽困难和上眼睑下垂的诊断评估

注意：因为四个不同的密码子‒ GCA，GCT，GCC和GCG ‒编码丙氨酸，所以GCN是这四个可能的密码子的统称，其中N代表任何A / C / G / T核苷酸。最近欧洲神经肌肉中心（ENMC）关于OPMD的讲习班[Raz et al 2013]提出了PABPN1变异三联体重复数/丙氨酸数的以下命名法：

  •     正常：（GCN）10 / Ala10
  •     致病等位基因：（GCN）11-17和Ala11-17，其中三重重复/丙氨酸的范围是11-17

如果可用，应报告正常和致病等位基因的完整序列；例如，Ala13可以具有（GCG）10（GCA）（GCG）2的序列。

人类基因组变异学会对这些等位基因的命名在Molecular Genetics中进行了总结。

正常等位基因具有十个GCN重复（GCN）10（以前称为（GCG）6正常），编码十个丙氨酸（Ala10）。

注意：PABPN1变异首先被描述为在第一个 处进行（GCG）6个延伸的纯（GCG）扩展为六个丙氨酸[Brais et al 1998]。但是，这些变异中约25％由（GCN）重复序列组成 [Nakamoto et al 2002]，每个重复序列都编码丙氨酸。

常染色体显性等位基因具有12至17个GCN重复序列。在一项研究中 [Brais et al 1998]，先证者的频率为

  •     5％（GCN）12 / Ala12
  •     40％（GCN）13 / Ala13
  •     26％（GCN）14 / Ala14
  •     21％（GCN）15 / Ala15
  •     7％（GCN）16 / Ala16
  •     1％（GCN）17 / Ala17

常染色体隐性等位基因具有11个GCN重复序列（GCN）11 / Ala11（即以前称为（GCN）7）。常染色体隐性遗传仅一例患者在（GCN）11等位基因的单个中观察到 [Brais et al 1998].

Table 1

眼咽肌营养不良症的分子遗传学检测

基因 1方法致病性变异可检测的具有致病变异的先证者所占比例
PABPN1Targeted analysis for pathogenic variants 2Heterozygosity for (GCN)12-17>99%,  3
Homozygosity for (GCN)11>99%, recessive 4
1.

  和蛋白质的基因和数据库请参阅Table A. Genes and Databases。有关等位基因变异的信息，请参见Molecular Genetics 。

2.

 测试确定PABPN1的第一个中GCN的大小，灵敏度超过99％，特异性超过100％。

3.

越来越多的证据表明，> 99％的具有严重OPMD样的个体具有PABPN1（GCN）扩展。

4.

 报道了一例 [Brais et al 1998]

附加测试

肌肉活检  以前，OPMD的诊断是基于肌肉活检中是否存在核内包涵体（INI）。目前仅对具有两个正常PABPN1等位基因的个体进行肌肉活检。

  • INI，被认为是OPMD的特殊组织学标志，由管状细丝组成[Tomé & Fardeau 1980]，其长度最长为250 nm，外径为8.5 nm，内径为3 nm。通过电子显微镜在三角肌的每个超薄切片中看到的细胞核中，有4％-5％包含INI [Tomé & Fardeau 1980]。通过使用不同的方法（KCl预处理，然后进行PABPN1免疫染色），最近估计INI的百分比在OPMD肌肉中占2％至15％ [Gidaro et al 2013].
  • 迄今为止，OPMD INI与其他肌肉疾病[Tomé & Fardeau 1980]中描述的其他类型的核内包裹物不同，例如包裹体肌炎（IBM）个体在细胞核和细胞质中描述的15-18 nm细丝[Coquet et al 1990].

除INI外，所有临床或未受影响的OPMD肌肉的活检均显示营养不良性变化：肌肉纤维直径，萎缩性成角度的肌纤维，参差不齐的红色纤维和边缘空泡[Tomé & Fardeau 1994, Gidaro et al 2013].注意，尽管有边缘的液泡对于诊断OPMD可能有用，但并非在所有OPMD肌肉活检中都存在[Fukuhara et al 1980];也没有针对OPMD的特异空泡：在其他几种肌肉疾病中也发现它们；例如，在IBM[Askanas & Engel 1995]中，它们的数量要比OPMD [Leclerc et al 1993]多得多。

弱肌的肌电图（EMG）通常显示出肌病过程的离散体征 [Bouchard et al 1997]。已经报道了非常轻度的神经病性发现，但在大多数情况下被认为与老年或伴随疾病有关。 EMG对于OPMD诊断不是必需的，因为它在临床上是非特异性的。

血清CK   据报道，患有严重下肢无力的OPMD患者的血清CK浓度比正常值高2至7倍[Barbeau 1996]。但是，在大多数情况下，血清CK浓度是正常的或高达正常值上限的两倍。 CK水平与OPMD患者的诊断或随访无关。

临床特征

临床表现

眼咽肌营养不良症（OPMD）的特征是迟发性累及引起上睑下垂的眼睑细小肌肉（上睑提肌）和咽下吞咽困难。眼睑下垂和吞咽困难通常在五十岁左右出现，疾病进展缓慢。

眼睑下垂总是双侧的，但在疾病的早期阶段可能是不对称的[Brais 2003]。患有严重双侧上睑下垂的人可以通过“星象学家的姿势”，颈部的后屈和向下的凝视以及额肌的收缩来弥补视野受限[Rüegg et al 2005].

首先检测到固体食物吞咽困难，进展至液体。咽肌退行性营养不良和纤维化的进行性进展，在推进咽部食物团时造成困难，这与咽肌（位于咽和食道之间的上段食道括约肌（UES）的主要肌肉）的松弛程度降低有关，会导致推注通过UES的传递延迟。

值得注意的是，虽然吞咽困难在过去导致营养不良，通常导致饥饿死亡，但最近的进展（特别是在咽部功能障碍的治疗中）改善了OPMD患者的生活质量。

眼外肌可能逐渐，但是完全的外部眼肌麻痹很少见[Tomé & Fardeau 1994].

肢体腰带肌肉可能会出现虚弱和萎缩（肩部腰带肌肉多于骨盆腰带肌肉）。肢体肌肉受累是对称且非选择性的。

日本家庭[Goto et al 1977, Satoyoshi & Kinoshita 1977]和其他种族[Jaspar et al 1977, Scrimgeour & Mastaglia 1984]已经描述了远端肌肉无力。然而，远端肌肉受累与典型的OPMD无关[Schotland & Rowland 1964, Vita et al 1983].

尽管OPMD被认为是原发性肌肉疾病，但在极少数情况下，有周围神经系统受累。这些报道的病例中的第一例显示眼外，咽和舌肌的肌内膜神经小枝中髓鞘纤维的严重消耗，表明这些肌肉的神经源性改变并提示神经受累[Probst et al 1982, Schober et al 2001]，其他病例也显示出中枢神经系统受累 [Linoli et al 1991]. Dubbioso et al [2012]描述了一个中枢神经系统受累的执行功能受损的人。

常染色体显性OPMD  OPMD的发病年龄各不相同，通常很难查明。在对72名具有（GCN）13的法裔加拿大血统的有症状个体的研究中，上眼睑下垂的平均发病年龄为48.1岁（范围26-65岁），而吞咽困难的平均发病年龄为50.7岁（平均40-65岁）。

提示由OPMD引起吞咽困难的早期症状是进餐所需的时间增加，以及避免食用干粮。在疾病进展过程中观察到的其他体征包括舌头萎缩和无力（82％），下肢近端无力（71％），由于唾液汇集而产生的湿嗓音（67％），向上注视受限（61％），面部肌肉肌无力（43％）和上肢近端无力（38％）[Bouchard et al 1997].

疾病严重程度不同。严重疾病占所有OPMD的5％至10％，其特征是在45岁之前开始出现上睑下垂和吞咽困难；失去能力的近端小腿无力开始于60岁之前。有些人最终需要轮椅。

尽管OPMD似乎没有减少寿命，但后来的生活质量却大大降低了[Becher et al 2001]，值得注意的是，吞咽困难的严重程度决定了预后，因为它可能导致威胁生命的吸入性肺炎和营养不良。

常染色体隐性OPMD   60岁后发生眼睑下垂和吞咽困难。一些证据表明，隐性（GCG）7的携带者可能在70岁以后出现吞咽困难的更高风险。

基因型-表型相关

发病年龄的变化和无力的严重程度可能取决于（GCN）重复的次数；这个重要问题尚未解决。

严重的OPMD。有5％至10％常染色体显性遗传OPMD患者严重表型 ，：

  • 20％的患者是（GCN）12-17范围内的致病性的 复合杂合子，以及（GCN）11的等位基因[Brais et al 1998]。虽然已知（GCN）11纯合性会导致常染色体隐性隐性OMPD，但在这种情况下，它可充当显性OMPD 的严重程度调节剂，大概是因为产生了更多的突变蛋白。 （GCN）11 的发生率在北美，欧洲和日本是人口的1％至2％。
  • 80％的疾病严重程度增加的原因尚不清楚。值得注意的是，严重个体聚集在家庭中，这种现象表明其他遗传因素会调节严重程度。

纯合子OPMD  据报道，最严重的OPMD表现是的常染色体显性OPMD [Blumen et al 1996, Brais et al 1998, Blumen et al 1999]。对四个法国-加拿大和三个布哈拉犹太人OPMD纯合子的研究表明，平均发病时间比（GCN）13杂合子早18年。

常染色体隐性OPMD（即由（GCN）11等位基因的纯合性引起）比 OPMD发病晚，病情轻。

外显率

具有（GCN）13的个体的十年累积 [Brais et al 1997]:

  •     年龄<40岁：1％
  •     40-49岁：6％
  •     50-59岁：31％
  •     年龄60-69岁：63％
  •     年龄> 69岁：99％

因此，由（GCN）13杂合性产生的OPMD在70岁以后是完全外显的。

预后

PABPN1中的GCN /丙氨酸三联体重复是有丝分裂和减数分裂稳定的。因此，减数分裂中三联体重复序列的扩展重复很少。该疾病未观察到临床 。存在的显性 的估计的次级突变为1：500 meioss[Brais et al 1998].

患病率

常染色体显性   据估计，OPMD的患病率在法国为1：100,000，在魁北克省的法裔加拿大人口中为1：1000，在以色列的布哈拉犹太人中为1：600 Brais et al 1995, Blumen et al 1997, Brunet et al 1997]。在美国，大多数 患者都是法裔加拿大人，尽管也有许多其他背景，包括犹太人Ashkenazi [Victor et al 1962]和德克萨斯州的西班牙裔美国人[Becher et al 2001]和加利福尼亚州[Grewal et al 1999].

在30多个国家/地区的个体中已发现常染色体显性OPMD。

常染色体隐性遗传  根据（GCN）11在这些人群中的传播者频率，法国，魁北克和日本的常染色体隐性遗传形式的预测 应为1：10,000左右[Brais et al 1998].

遗传相关（等位基因）疾病

除此GeneReview中讨论的表型外，没有其他表型与PABPN1突变相关。

鉴别诊断

鉴别诊断应包括所有以吞咽困难和/或上睑下垂为特征的迟发性神经肌肉疾病（见Figure 1）：

    常染色体显性遗传性远端肌病

眼咽部肌性肌病（OMIM 164310）仍然是特征较差的疾病，吞咽困难，上睑下垂和远端肌无力在20岁之前早于OPMD。 遗传方式尚不清楚； 已经提出了显性模式和隐性模式。 病理上，未观察到核内包涵体，也未观察到PABPN1（GCN）致病变异[van der Sluijs et al 2004].

处理

初步诊断后的评估

为了确定疾病的程度和被诊断患有眼咽肌营养不良症（OPMD）的个人的需求，建议进行以下评估：

  • 通过视频内窥镜吞咽研究（VESS）和/或视频荧光镜吞咽研究（VFSS）按病史和更严重的情况评估吞咽困难 [Dodds et al 1990, Langmore et al 1991, St Guily et al 1995, Périé et al 1998].
    • VESS间接提示上食道括约肌功能障碍
    • VFSS使用气管支气管树中的不透射线重晶石对UES进行直接评估
    • 饮水测试是一项全面的吞咽功能定量评估，当喝80毫升冰冷的水花费的时间超过7秒时，它是异常的 [Bouchard et al 1992, Brais et al 1995]。问卷也可用于评估吞咽困难的程度（即Mc Horney评分[McHorney et al 2002]和Salassa评分[Salassa 1999]。
  • 由神经科医生进行的神经肌肉检查，以确定总体疾病进展以及上睑下垂，吞咽困难，近端无力以及是否存在其他任何神经系统检查结果（及其严重程度）
  • 在表现更为严重或复杂的情况下，应考虑进行肌肉活检
  • 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

表型治疗

眼睑下垂

当上睑下垂干扰视力或似乎由于持续背屈颈部而引起颈疼痛时，建议进行手术。用于矫正上睑的睑球成形术的两种类型是睑上睑肌腱膜切除术和眼睑额叶悬吊术 [Codère 1993].

  •  腱膜切除很容易，但通常需要重复一两次[Rodrigue & Molgat 1997].
  • 眼睑的前部悬吊使用肌肉筋膜带作为悬带。筋膜穿过上眼睑的睑板插入，末端附在额肌中，在OPMD中相对保留[Codère 1993]。眼睑前悬的主要优点是它是永久性的。但是，该过程需要全身麻醉。

吞咽困难

预防继发并发症

OPMD的主要并发症是吸入性肺炎，体重减轻和因进食时经常窒息而导致社交恐惧，为减少发生这些并发症的风险：

  •     建议老年 患者进行年度流感疫苗接种
  •     由于肺脓肿的风险增加，应立即就分泌型咳嗽进行咨询。
  •     如果体重减轻明显，则应添加膳食补充剂。
  •     在涉及食用食物的社交中，者应避免进食或选择易于吞咽的食物。

即使使用OPMD的个体对某些麻醉剂的反应不同，全身麻醉也不是禁忌症 [Caron et al 2005].

监视

随访神经系统检查的频率取决于上睑下垂，吞咽困难和肌肉无力的程度。

进行常规眼科评估，以确定上睑下垂是否干扰驾驶或与颈部疼痛相关，或者眼睑覆盖了超过50％的瞳孔，可能会导致考虑手术干预。

使用视频检查和纤维镜检查对吞咽困难的功能体征进行常规重新评估。

评估处于危险中亲戚

有关为 目的而对高危亲戚进行测试的相关问题，请参见Genetic Counseling。

正在调查的疗法

食管上括约肌的重复扩张[Mathieu et al 1997, Manjaly et al 2012]和注射肉毒杆菌毒素注咽肌[Restivo et al 2000]可作为吞咽困难的治疗方法。

最近还描述了自体细胞移植临床I / IIa期研究（ClinicalTrials.gov NCT00773227）[Périé et al 2014]。该试验基于以下观察结果：从患有OPMD的人的未受影响的肌肉中分离出的细胞能够正常增殖和分化，而从者的肌肉中分离出的细胞肌原性降低了（正常增殖和分化能力）[Périé et al 2006]。治疗策略是从患有OPMD的人的临床未受影响的肌肉中分离出肌肉祖细胞（成肌细胞），然后将其植入营养不良的咽肌中，以增强其运动能力并恢复收缩力，从而减少吞咽困难。该试验针对12例OPMD患者的结论支持以下假设：将自体成肌细胞注射入咽部肌肉是一种安全有效的方法 [Périé et al 2014]。

在OPMD的细胞模型中，研究人员使用ZnSO4、8-羟基喹啉，布洛芬和吲哚美辛[Wang et al 2005] 诱导热休克蛋白表达[Wang et al 2005] ，或将细胞暴露于称为PADPN的抗PABPN1单抗体干扰低聚 [Verheesen et al 2006]，从而降低了细胞毒性。在果蝇OPMD模型中，这些体内抗体还减少了核内包涵物（INI）的形成和与OPMD有关的症状[Chartier et al 2009].

最近，研究人员已经测试了干扰Wnt /β-catenin途径的分子，例如氯化锂[Abu-Baker et al 2013].

在OPMD的转基因小鼠模型中，研究人员通过干扰蛋白质聚集的药物（例如强力霉素 [Davies et al 2005]和海藻糖[Davies et al 2006]），减少了包涵体形成和细胞死亡。这些研究表明，OPMD的治疗性试验是在人类是可能的。

在美国搜索ClinicalTrials.gov，在欧洲搜索 EU Clinical Trials Register，以获取有关各种疾病和状况的临床研究信息。

遗传咨询

遗传咨询是为个人和家庭提供有关遗传疾病的性质，遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。 下一节讨论遗传风险评估以及家族史和基因检测的使用，以阐明家族成员的遗传状况。 本部分的目的不是要解决个人可能面临的所有个人，文化或伦理问题，也不能替代遗传专家的咨询。 —编者。

遗传方式

眼咽肌营养不良以 或 的方式遗传。

常染色体显性OPMD –家庭成员的风险

的父母

注意：尽管大多数被诊断患有OPMD的人都有一个父母，但由于无法识别家庭成员的疾病。在受影响的父母中，症状发作前父母的早逝或疾病的晚期发作，其家族史似乎是阴性的。

的同胞

  •  同胞的风险取决于父母的状态。
  •  如果的父母具有扩展的（GCN），则同胞遗传扩展的等位基因的风险为50％。

的后代

  •  杂合子  一个扩展 （GCN）12-17的患者的每个孩子都有50％的机会遗传扩展等位基因。
  •  纯合子  已经描述了一些患者（法语-加拿大人和生活在以色列的布哈拉犹太人的近交人群[Blumen et al 1999]），他们是扩展等位基   因（GCN）的13。该个体的所有后代都是扩展.。

的其他家庭成员  其他家庭成员的风险取决于先证者父母的遗传状况。如果父母是，则先证者的家庭成员有危险。


常染色体隐性OPMD

家庭成员的风险  （GCN）11的患者已有报道[Brais et al 1998]。该患者被诊断OPMD。因为（GCN）11等位基因的携带率为1％至2％，所以该等位基因的纯合子，具有轻度OPMD，可能由于家族史阴性而无法被识别。

的父母

的同胞

  •     受孕时，患者的每个同胞都有25％的机会患病，有50％的机会成为无症状的，有25％的机会不受影响。
  •     一旦知道一个高风险同胞不受影响，则他/她成为的机会是2/3。
  •     杂合子（携带）通常是无症状的。

的后代。具有OPMD的个体的后代是杂合子（携带者），携带隐性OPMD的扩展 。孩子风险小于1％。

的其他家庭成员。先证者父母的同胞也有携带者的风险，占50％。

携带者（杂合子）检测

一旦通过在中确定了诊断，即可进行携带检测。参见Molecular Genetic Testing.

相关的遗传咨询问题

具体的风险问题  从父母那里继承扩展等位基因的个体和从另一父母那里遗传来的扩展[（GCN）11]的个体将发展出严重的OPMD形式（见 Genotype-Phenotype Correlations).

家庭计划

  •     确定遗传风险和讨论产前检查可用性的最佳时间是在怀孕之前。
  •     向遭或处于危险中的年轻人提供（包括讨论对后代和生殖选择的潜在风险）是适当的。

使用分子遗传学测试中描述的技术，可以对高危无症状成人进行OPMD测试。这种测试对预测无症状个体的发病年龄，严重程度，症状类型或进展速度没有帮助。在对高危人群进行OPMD测试时，应首先对受累者的家庭成员进行测试，以确认该家庭的分子诊断。

高危无症状成人进行OPMD测试  使用Molecular Genetic Testing中描述的技术，可以对高危无症状成人进行OPMD测试。这种测试对预测无症状个体的发病年龄，严重程度，症状类型或进展速度没有帮助。在对高危人群进行OPMD测试时，应首先对者的家庭成员进行测试，以确认该家庭的分子诊断。

18岁以下无症状个体进行分子遗传学检测   认为不适宜对成人期发病风险且无有效治疗的18岁以下无症状个体进行分子遗传学检测，主要是因为它否定了儿童的自主权，并没有令人信服的好处。此外，人们担心这些信息可能对家庭产生潜在的不健康不利影响，将来受到歧视和污名化的风险以及此类信息可能引起的焦虑。

遗传测试适用于OPMD确立的家庭中或有症状的个体，无论其年龄如何。

另请参见国家遗传咨询师协会关于未成年人成年发作情况的基因检测的position statement，以及美国儿科学会和美国医学遗传学与基因组学学院的政策声明：儿童基因测试和筛查中的道德和政策问题。

DNA库是DNA（通常从白细胞中提取）的存储，以备将来使用。由于测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解将来可能会改善，因此应考虑受累者的银行DNA。

产前检测和植入前遗传学诊断

一旦在患者的家庭成员中发现了，就可以对风险增加的妊娠进行产前检查，并可以对OPMD进行

在医疗专业人员之间以及在家庭内部，关于使用产前检查的观点可能存在差异，特别是如果考虑将检查用于终止妊娠而不是早期诊断的时候。虽然大多数中心将有关产前检查的决定视为父母的选择，但对这些问题的讨论是适当的。

资源

GeneReviews工作人员选择了以下特定疾病和/或综合保护组织和/或注册表，以保护患有这种疾病的个人及其家人。 GeneReviews对其他组织提供的信息概不负责。 有关选择标准的信息，请单击here.

  • Association Francaise contre les Myopathies (AFM)
    1 Rue de l'International
    BP59
    Evry cedex 91002
    France
    Phone: +33 01 69 47 28 28
    Email: dmc@afm.genethon.fr
  • Muscular Dystrophy Association - Canada
    2345 Yonge Street
    Suite 900
    Toronto Ontario M4P 2E5
    Canada
    Phone: 866-687-2538 (toll-free); 416-488-0030
    Fax: 416-488-7523
    Email: info@muscle.ca
  • Muscular Dystrophy Association - USA (MDA)
    222 South Riverside Plaza
    Suite 1500
    Chicago IL 60606
    Phone: 800-572-1717
    Email: mda@mdausa.org
  • Muscular Dystrophy UK
    61A Great Suffolk Street
    London SE1 0BU
    United Kingdom
    Phone: 0800 652 6352 (toll-free); 020 7803 4800
    Email: info@musculardystrophyuk.org
  • Oculopharyngeal Muscular Dystrophy (OPMD) National Registry
    Email: hsc-opmd@salud.unm.edu

分子遗传

I分子遗传学和OMIM表中的信息可能不同于GeneReview中的其他信息：表中可能包含最新信息。 —编者。

Table A

眼咽肌营养不良：基因和数据库

基因染色体定位蛋白位点数据库HGMDClinVar
PABPN114q11 - .2Polyadenylate-binding protein 2PABPN1 homepage - Leiden Muscular Dystrophy pagesPABPN1PABPN1

数据来自以下标准参考：来自HGNC的基因; 来自OMIM的染色体位点，基因座名称，关键区域，互补组; 来自UniProt的蛋白质。有关提供链接的数据库（Locus Specific，HGMD）的描述，请单击此处here.

Table B

眼咽肌营养不良的OMIM条目 (View All in OMIM)

164300OCULOPHARYNGEAL MUSCULAR DYSTROPHY; OPMD
602279POLYADENYLATE-BINDING PROTEIN, NUCLEAR, 1; PABPN

基因结构  PABPN1有七个外显子。保留在其许多mRNA中的两个长内含子的作用尚不清楚。有关和蛋白质信息的详细摘要，请参见Table A,，基因。

良性变异  正常的PABPN1等位基因具有（GCN）10编码Ala10残基。

关于术语的注释：此基因综述遵循欧洲神经肌肉中心（ENMC）关于OPMD的研讨会推荐的术语[Raz et al 2013, Human Genome Variation Society]。

致病变异 参见Molecular Genetic Testing。 OPMD致病等位基因具有紧随起始密码子ATG的扩展（GCN）序列。与（CAG）/聚谷氨酰胺扩张引起的其他疾病一样，的绝对大小是 的大小，而不是增加的扩张的大小。尚不清楚GCN重复序列的扩展突变机制是通过滑移或通过其他（GCN）不平衡的或事件[Chen et al 2005].

正常. PABPN1蛋白至少具有以下六个结构域：聚丙氨酸，卷曲螺旋，RNA结合，两个寡聚和核定位信号（NLS） [Calado et al 2000, Fan et al 2001, Kühn et al 2003]。 PABPN1是大约49 kd的丰富核蛋白，与mRNA的3'端新生的poly（A）尾巴具有高亲和力结合[Wahle et al 1993, Nemeth et al 1995]。 poly（A）尾部通过许多 trans作用因子（包括PABPN1，切割和聚腺苷酸特异性因子（CPSF）和poly（A）聚合酶（PAP））转录后添加到mRNA中 [Wahle & Rüegsegger 1999, Zhao et al 1999].

已证明PABPN1在核和细胞质之间穿梭[Calado et al 2000]，并在从核中输出poly（A）RNA中起直接作用[Apponi et al 2010]。 PABPN1在转录过程中与RNA聚合酶II相关，并伴随着通过核孔释放的转录物[Bear et al 2003, Kerwitz et al 2003]. PABPN1的核输出对温度敏感，并且取决于RNA结合和正在进行的转录。 PABPN1的核输入是一个转运蛋白介导的主动过程[Calado et al 2000].

迄今为止，已经鉴定了几种PABPN1结合伴侣，包括异源家族成员HNRPA / B，HNRPA1[Fan et al 2003]和HNRPC [Calapez et al 2002]。通过免疫沉淀，发现PABPN1与帽结合复合物的蛋白质（CBP80，CBP20和EIF4G）以及与 mRNA衰变有关的蛋白质（Upf2和Upf3）相互作用[Ishigaki et al 2001]。与PABPN1相互作用的伙伴还包括HSP40（DNAJ）和BRG1 [Kim et al 2001]。最后，当过表达时，PABPN1与SKIP相互作用并刺激肌肉特异性表达 [Kim et al 2001].

PABPN1还通过调节某些转录物翻译的CCR4-NOT复合物参与了腺苷酸化作用[Chartier et al 2006].

最近，使用A17.1 OPMD小鼠模型，其中突变的PABPN1过表达[de Klerk et al 2012]或用RNAi耗尽哺乳动物细胞中的PABPN1 [Jenal et al 2012, Beaulieu et al 2012, Bresson & Conrad 2013]，以下是新的已发现PABPN1的功能：

  • 参与选择多聚腺苷酸化位点[de Klerk et al 2012, Jenal et al 2012]。有人提出，PABPN1结合并掩盖近端的弱聚腺苷酸化位点，与CPSF的募集竞争，并增强了远端典型的聚腺苷酸化位点的使用。切割/聚腺苷酸化位点的这种变化对于调节基因表达（3'UTR的长度，miRNA目标位点）至关重要。
  •  控制lncRNA（长noncoding RNA）表达[Beaulieu et al 2012]。 RNAseq方法揭示了在耗尽PABPN1的细胞中一部分lncRNA（16％）的稳定性。这是外来体和RNA解旋酶靶向的PABPN1敏感lncRNA的聚腺苷酸化依赖性机制。
  • mRNA衰减[Bresson & Conrad 2013]。更准确地说，研究人员揭示了针对PABPN1的新功能，该功能以靶向腺苷输出不足的mRNA的多腺苷酸化依赖性RNA衰减途径为基础。最后，有人提出PABPN1依赖PAP活性的促进可以刺激核RNA衰变。

    异常   已经提出了关于聚丙氨酸毒性致病机理的各种假设[Brais et al 1998, Brais et al 1999, Banerjee et al 2013]。异常聚集和无效的蛋白质降解是提出的某些功能获得致病机制 [Brais 2003]。在这些模型中，PABPN1被认为具有致病性扩展的聚丙氨酸，其物理特性导致其蓄积并干扰正常的细胞过程。然而，尽管越来越多的研究探讨OPMD的发病机理，但尚未确定其潜在病理机制的本质。更普遍地，有人提出，除具有功能获得性毒性作用外，OPMD聚集体还可以隔离RNA和蛋白质，包括对正常细胞功能必不可少的PABPN1。

    • 累积/汇总   有人提出，当PABPN1中存在10个以上的丙氨酸（正常数量）时，聚丙氨酸域就会聚合形成稳定的β-折叠，这些折叠对核蛋白体降解具有抵抗力。聚丙氨酸大分子随时间生长以形成含OPMD PABPN1的核内细丝，用电子显微镜可观察[Tomé & Fardeau 1980, Tomé et al 1997, Calado et al 2000, Gidaro et al 2013].
      具有长聚丙氨酸结构域的各种融合蛋白积累为核内包裹体（INI）[Gaspar et al 2000, Rankin et al 2000]。在一个转染实验中，一个长的37-Ala-GFP融合蛋白引起核内含物的形成和细胞死亡[Rankin et al 2000].
      已经探索了关于影响这种聚集的试剂的研究，并且在大多数情况下，在OPMD的细胞模型和小鼠模型中改善了结果  [Davies et al 2005, Wang et al 2005, Davies et al 2006, Verheesen et al 2006].
      这些PABPN1聚集体是该疾病的病理特征。然而，它们在病理学中的确切作用仍存在争议。在OPMD患者和未受影响的肌肉部分肌纤维核中发现不到20％的事实 [Tomé & Fardeau 1980, Tomé et al 1997, Calado et al 2000, Gidaro et al 2013] ，并且两者都存在野生型和扩增的PABPN1蛋白质可以形成这些聚集体，提示PABPN1聚集体本身的存在可能还不够。
    • 蛋白质降解效率低下
      • 有证据表明聚丙氨酸低聚物在体内和体外形成抗性大分子，其中包括：
        • 已知聚丙氨酸低聚物可抵抗蛋白酶消化或化学降解[Forood et al 1995].
        • 聚丙氨酸低聚物在体外形成β-折叠结构 [Forood et al 1995].
        • 连续包含八个以上丙氨酸的聚丙氨酸低聚物自发形成纤维 [Blondelle et al 1997].
          OPMD肌肉的核内包裹体（INI）中的PABPN1分子比分散在核质中的蛋白质对盐提取的抵抗力更高[Calado et al 2000].
      • 此外，最近使用果蝇，小鼠和人类样品进行的跨物种转录组研究表明，泛素-蛋白酶体系统（UPS）的失控是OPMD中的主要分子缺陷。 [Anvar et al 2011].
    • 信息RNA捕获是另一种提出的病理生理假说[Galvão et al 2001]。 已经显示，PABPN1为了聚集并引起毒性，必须进入细胞核[Abu-Baker et al 2005]. 包涵体的形成和PABPN1包涵体对众多基因的表达具有广泛而显著的影响，特别是参与mRNA加工的基因[Corbeil-Girard et al 2005].

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    本章节注解

    作者

    Bernard Brais, MD, MPhil, PhD; Hôpital Notre-Dame-CHUM, Montréal (2001-2014)
    Gillian Butler-Browne, PhD (2014-present)
    Teresa Gidaro, MD, PhD (2014-present)
    Pierre Klein, MSc (2014-present)
    Jean Lacau St Guily, MD (2014-present)
    Sophie Périé, MD, PhD (2014-present)
    Guy A Rouleau, MD, PhD; Hôpital Notre-Dame-CHUM, Montreal (2001-2014)
    Capucine Trollet, PhD (2014-present)

    更新历史

    • 20 February 2014 (me) 系统性更新发布到公开网页上
    • 22 June 2006 (ca) 系统性更新发布到公开网页上
    • 3 December 2003 (me)系统性更新发布到公开网页上
    • 8 March 2001 (me) 内容发布到公开网页上
    • December 2000 (bb) 最早稿件提交