【初稿】 X连锁眼白化病

Ocular Albinism, X-Linked

Nettleship-Falls眼白化病；OA1；眼白化病1型；XLOA
英文原文链接

, MD, MS
Departments of Ophthalmology, Medicine, Pediatrics, and Molecular and Human Genetics
Huffington Center on Aging
Cullen Eye Institute
Baylor College of Medicine
Houston, Texas

翻译者：敖琴

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2017-12-27 11:27:11.

摘要

临床特征 X-连锁眼白化病 (XLOA)是一种黑素小体合成障碍性疾病，导致在男性中出现轻微的皮肤和附属器异常以及先天和持续性的视觉障碍。XLOA以婴儿期眼球震颤、视敏度下降、虹膜色素上皮和眼底色素减退和中央凹发育不良为特征。严重的屈光不正、双眼视功能下降或、畏光和斜视是其常见表现。XLOA是一种非进行性疾病，其视敏度在一生中保持稳定，通常在青年中期逐渐改善。
诊断/检测 当婴儿期眼球震颤、虹膜半透明、男性中眼底周边大量的色素减退伴皮肤轻度色素减退（当与未同胞相比时尤为突出）、中央凹发育不良、视敏度下降、视觉诱发电位中皮层反应的交叉不对称显示视路投射异常出现时，可能做出眼白化病（OA）的诊断。X-连锁遗传既可以由家族史符合遗传做出或在一个确定携带者女性中出现典型的体征（视网膜不规则的色素沉着和轻度虹膜透照缺损）。在大于90%男性中对 GPR143(以前的OA1)进行能检测到。
处理 对症治疗：早期检测和纠正屈光不正，对于畏光使用太阳镜或特殊的滤镜，对于异常的头部姿势使用棱镜眼镜进行矫正。斜视手术通常是不必要的，但是可以用来改善周围融合区域的视野。有时需要考虑使用助视器和特殊教育设置。监测：对于小于16岁的儿童：每年一次眼科检查（包括对屈光不正和滤镜需要的评估）、社会心理和教育支持。对于成人：根据需要进行检查。

 

XLOA以X-连锁 形式进行遗传。一个男性把传递给他所有的女儿，不传递给儿子。一个男性其同胞的风险依赖于母亲的状态。如果母亲是，GPR143在每一胎传递的机会为50%。遗传到的男性同胞将受累；遗传到的女性同胞将是，通常不被累及。如果在中确定了，有风险的女性亲属的是有必要的。如果已知存在，对于风险增加的妊娠，产前检测是必要的。

 

诊断

提示性的发现

在男性中有以下发现时需要考虑男性X-连锁眼白化病(XLOA) ：

眼科学 （所有形式的白化病中常见）

  • 婴儿眼球震颤。眼球震颤通常在出生三个月内出现，可能之前有一段时间的眼球固定不良和眼神接触不良，有可能被怀疑为视觉成熟延迟或大脑视皮质损害（CVI）。眼球震颤最频繁的为摆动型或跳动型，有时伴随点头。随着年龄增长，眼球震颤倾向于减少，虽然完全消失很罕见。
    水平凝视位置时眼球震颤的振幅和/或频率变化较大。眼球震颤最不严重的凝视位置被认为是零点。在零点，眼球震荡的减少减少了视网膜图像运动，从而使视敏度达到最大。因此，个体零点偏离中心需要用面部旋转来代偿。一个相似的减弱眼球震颤的方法可以靠近距离聚焦的眼球会聚来维持；因此，近距离的视敏度比远距离测得的视敏度要好。
  • 虹膜色素减退。虹膜透照缺损由虹膜色素上皮（IPE）的色素减退引起，虹膜后层，是最常被发现的区域，在黑暗的房间中用一个直接放在球结膜上的光源经巩膜透照或用一束强的光束直接穿过未扩张的瞳孔的裂隙灯检查最容易被观测到。正常情况下，入射光通过眼睛的反射仅仅通过瞳孔出来，因为它被IPE阻挡住了。在白化病中，反射光能够穿透虹膜。因为在一些肤色浅的个体中，斑点状的虹膜透照缺损也能被看到，因此对这一人群只检测这一缺损不能作为白化病的一个可靠的指征。
  • 眼底色素减退是由视网膜色素上皮（RPE）上的色素浓度减少导致的，这使得脉络膜血管可见。色素减退通常在眼底周边更显著。
  • 黄斑中央凹发育不良，以凹坑（隆起）和环形中央凹反射的减少或消失为特征。中央凹区域不明显，有时视网膜血管延伸通过正常情况下无血管的中央凹。光学相干断层扫描（OCT）能显示视网膜变薄。X-连锁眼球震颤和分子检测确认为XLOA的中一些男性黄斑中央凹发育不良可作为一个发现[Preising et al 2001]。
  • 视敏度下降。在大多数白化病个体中，最好的矫正视力在20/40（6/12）和20/200（6/60）。XLOA是一种非进行性疾病，视敏度通常慢慢改善，直到青少年早-晚期，然后一生维持稳定。
  • 视路投射异常包含视交叉中视网膜-条纹纤维的过度交叉；即右眼的视觉输入几乎完全传向左侧大脑半球，反之亦然[Schmitz et al 2003, Lauronen et al 2005]。这种“误传”被特殊实验室中的选择性VEP技术证实，这种技术适用于临床实践应用[Soong et al 2000, Hoffmann et al 2005]。记录电极横向放置于枕部区域能够检测到在模式起始光栅单眼刺激后两大脑半球间在振幅上的不对称性。相对于来自每侧大脑半球的典型的近似同等的反应，刺激眼对侧大脑半球的反应振幅不成比例地增大。一些作者声称，这种VEP技术，虽然繁琐，但是是白化病的高度敏感的指征[Sjöström et al 2001]。在一些类型的白化病中，MR影像学发现了与正常对照相比视交叉的大小和结构上的变异。然而，这种特征既不是独特的也不是唯一的，因此，对临床诊断没有帮助[Schmitz et al 2003]。

皮肤病学

  • 与来自于同一种族或民族背景的其他人相比，毛发和皮肤色素减退，特别是与未男性同胞相比较的时候。当然，皮肤颜色谱很广泛，且与其他类型的白化病的整个颜色谱存在重叠。

提示：对X-连锁眼白化病来说，上面的发现没有一个是特异性的或专有的，在金发北欧男性中做出诊断可能是困难的，因为他们仅仅表现出最低限度的中心视力下降。

家族史

  • 母系男性亲属有眼白化病
  • 对于XLOA来说最一致的临床诊断线索：在仅仅是的女性亲属中特征性的视网膜色素异常的出现

女性依赖于整个的民族和种族的皮肤和附属器的色素沉着情况，女性可能显示出虹膜透照缺损和视网膜色素上皮粗花纹斑点状的低和高色素沉着，在血管弓外更加明显。一些皮肤上有低色素沉着的孤立斑点，没有转变到跟未皮肤相同的程度。

罕见的，女性是个体，显示婴儿期眼球震颤，中央凹发育不良，视敏度下降和眼睛结构弥漫性地色素减退。

建立诊断

XLOA的诊断建立在在一个中确定了GPR143的（见表1）。如果分子检测不可获得，皮肤活检中发现大的黑色素体也能建立诊断。

分子检测方法可能包含单-检测和使用一种。

表1.

眼白化病中应用到的总结

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1检测方法用这种方法可检测到一个2的的比例
GPR143测序分析 3, 443% 5 (~90% 6)
靶向性 748% 6
1.

关于和蛋白质见表A. 和数据库。


2.

关于在这个上的变异检测信息见分子遗传学。


3.

测序分析检测的变异包含良性，可能良性，的，可能致病性或致病性。致病性的变异可能包含小的内的/和， ，和变异；通常情况下，或全-检测不到/。对于结果解读中需考虑的问题，点击这里。


4.

在之前的PCR扩增缺乏，提示在男性中X存在一个假定的（多）或全-；确认需要用来进行额外的检测。


5.
6.

由于在这个X-连锁中高的发生率，的尝试可能检测到扩增失败，导致在男性中~90%的明显的检测率[Personal communications, Baylor Miraca Genetics Laboratory, Houston, TX]。标准的临床实验实践不考虑把分析失败用作诊断；因此，对于确定诊断很必要。

7.

-靶向性检测内的或。可以用到的方法包含：，长片段PCR，多重连接探针扩增技术（MLPA）和被设计用来检测单个或的靶向性微阵列。

临床特征

临床描述

X-连锁眼白化病（XLOA）是一种黑素小体合成障碍性疾病，导致在男性中出现先天性和持续性的视力损害和轻到中度皮肤改变。

男性

眼科学与所有类型的白化病相同，在典型的案例中包含婴儿期眼球震颤，视敏度下降，虹膜色素上皮和视网膜色素上皮色素减退，黄斑中央凹发育不良，视觉通路投射异常。然而，这些表现中没有一个是特异性的或特有的。

  • 光过敏，通常称为“厌光”、“恐光”或更恰当地说是“畏光”，在大多数个体中表现出来，但是个体间的强度和严重程度不同。在一些个体中，畏光是最不能忍受的症状。
  • 严重的屈光不正是常见的，最常见的为远视伴斜轴散光。在一些个体中可能出现高度近视或复性近视散光。
  • 大多数个体双眼视功能减弱或缺乏，是由于视觉通路投射异常和眼位偏斜（斜视）。在白化病个体中经常发现正角λ[Brodsky & Fray 2004]。
  • 角膜后胚胎环，前房角的一种发育畸形，在一小部分男性中的30%被报导[Charles et al 1993]。

皮肤病学。XLOA以轻度的皮肤和附属器受累为特征（白化病风化球），如果不与未同胞比较的话，黑素小体生物合成的普遍缺陷可能临床上不易发现。然而，在肤色黑的中，男性与他们未同胞相比，肤色比较浅。在一些男性中，在手臂和大腿上可见到不规则的色素减退斑。预后.XLOA患者有正常的寿命、发育、智力和生育。谈到GPR143，女性需要考虑到体，因为随机的X-导致不同程度的眼睛和皮肤的色素减退。

-的相关性

没有-的相关性被确定[Schiaffino et al 1999]。即使是在同一个，皮肤和附属器的颜色和视敏度的变异可能很大

[Preising et al 2011, Trebušak Podkrajšek et al 2012]。

患病率

最小的男性出生发病率是1:60000活产儿，在一个丹麦的队列中被报导[Rosenberg & Schwartz 1998]，在一个美国的队列中[King et al 1995]大约为1:50000。

遗传相关性（等位基因）疾病

除了连续的综合征，在这个GeneReview中讨论的之外的其他没有被认为是与GPR143相关的。连续的综合征。包含Xp23附近在内的X的中间，可能出现连续的综合征。在这些案例中，XLOA可能与X-连锁鱼鳞病[Schnur et al 1989], Kallmann syndrome [Zhang et al 1993]，感音神经性耳聋[Bassi et al 1999]和梨状孔狭窄有关[Somsen et al 2014]。

鉴别诊断

“先天性”眼球震颤通常是一开始的临床体征，导致医生怀疑视觉感觉或中枢神经系统疾病，从而进行眼科检查。先天性或婴儿期眼球震颤（通常典型的是在出生后的2到8周出现）对XLOA来说不是特异性的或唯一的，它可以出现（所谓的原发性运动性眼球震颤）或者作为一种遗传性眼部疾病的一部分，这些疾病中的一些是X-连锁。虽然婴儿期眼球震颤通常是与视力下降相关的双侧先天性眼部疾病（例如角膜混浊，无虹膜，白内障，早产儿视网膜病变和视神经发育不良）的继发表现，男性XLOA的鉴别诊断通常限制在婴儿期眼球震颤，是主要表现和眼睛解剖学上正常的视觉疾病。具有X-连锁遗传的家族史的相似的个体伴随典型的临床表现支持XLOA的诊断，可能不需要进行进一步的检测。然而，当家族史是阴性的时候，XLOA必须与其他类型的白化病以及婴儿期眼球震颤相关的疾病相鉴别。

X-连锁先天性眼球震颤 (OMIM 310700) 是一个排除性的诊断，以正常的视网膜电图（ERG）和正常的视神经通路为特征。在缺乏任何可证实的感觉性缺陷的情况下，眼球的不自主运动称为“运动性眼球震颤”。大于50%的女性表现为先天性眼球震颤，与相似[Kerrison et al 1999]。先天性眼球震颤的缺乏男性到男性的传递。三个X-区域，Xp11.4，Xp22.2 (GPR143),，和Xq26.2 (FRMD7)已经被确认。FRMD7表现出与XLOA轻微不同的临床和眼球运动特征[Kumar et al 2011]。

眼皮肤白化病，模式遗传，包含皮肤和毛发中度色素沉着的那些类型，偶尔可能会被误认为是“眼白化病”。

  • 眼皮肤白化病1型（OCA1）是由TYR上的引起，TYR编码蛋白酪氨酸酶。OCA1A的患者有白色的毛发、不能晒黑的白色皮肤和不随年龄变暗的完全透明的虹膜。在出生的时候，OCA1B的患者有白色或非常浅的黄色的毛发，随着年龄增长，毛发颜色变深，随着时间的进展，白色的皮肤变成一般皮肤的颜色，且暴露在阳光下能晒黑，随着年龄增长，蓝色的虹膜变成绿色/淡褐色或棕色/棕褐色。眼睛的表现与XLOA眼睛的表现非常相似。OCA1的诊断建立在临床上发现皮肤和毛发的色素减退和特征性的眼睛表现。
  • 眼皮肤白化病2型（OCA2）是由OCA2（以前称为P）的引起的。OCA2皮肤色素沉着的数量从极少到接近正常。OCA2的新生儿几乎总是有有颜色的毛发，颜色从淡黄色到金色到褐色。毛发颜色可能随着时间而变深。褐色OCA，一开始在非洲和非裔美国人中被确定，他们有着淡褐色的毛发和皮肤，这种病也是OCA2疾病谱中的一部分。
  • 眼皮肤白化病3型（OCA3）（OMIM203290）是由TYRP1（编码酪氨酸酶相关蛋白1，也称为糖蛋白75或GP 75）上的引起的。最初在南非黑人中被描述，这种病以明亮的铜红色的毛发、淡褐色的皮肤以及虹膜和眼底色素减退为特征。这种病也被称为“红棕色眼皮肤白化病”。
  • 眼皮肤白化病4型（OCA4）由SLC45A2（以前称为MATP或AIM1）上的引起。OCA4皮肤色素沉着的数量从极少到接近正常。OCA4的新生儿通常毛发有一点颜色，颜色从银白色到淡黄色。毛发颜色随着时间可能变深，但是从儿童到成人颜色变化不是很大。除了日本人群，这种类型的白化病比OCA2罕见。 

完全性先天性静止性夜盲，其特征为夜盲（雀盲眼）、中到重度近视、正常眼底、完全缺乏暗适应和特征性的ERG。一部分患者有先天性的眼球震颤和轻度视力下降。视杆（暗适应）ERG显示a波正常，提示正常的感光功能，但是B波检测不到，提示感光后的功能障碍。这种反应形式经常被称为“负ERG”，因为一开始的负电位的a波后面没有跟着一个正电位的b波。视锥（明适应）ERG轻度减弱，能够显示一个方形的b波，是由于ON-反应的引起的。这种病以X-连锁形式遗传，由NYX（夜盲蛋白）上的引起，这种蛋白是参与细胞粘附和轴突导向的富含亮氨酸的蛋白多糖家族中的一员。这种蛋白产物在连接视杆细胞和视锥细胞的ON-双极细胞中被发现。

不完全性先天性静止性夜盲，其特征为先天性眼球震颤、视力下降和中度夜盲。虹膜半透明不是疾病的一部分，ERG显示特征性的负ERG，视锥细胞的双峰振幅明显下降。（“负ERG”描述的是ERG上a：b波的比例高于统一比例。）这种病以X-连锁形式遗传，由CACNA1F上的引起[Bech-Hansen et al 1998]。女性无症状。

蓝色单色视（OMIM 303700），有时称为X-连锁 不完全色盲，是一种遗传罕见病（<1/100,000），特征为恐光、先天性眼球震颤、视力下降（20/60-20/200）、红-绿色觉受损和特征性的ERG。眼底通常正常，但是曾经有报导过萎缩性黄斑改变。正规的色觉测试显示对红-绿刺激的反应或严重下降，对蓝色刺激的反应正常。标准ERG测试显示视锥细胞反应，视杆细胞反应正常。用ERG通常检测不到S-（蓝）视锥细胞反应，因为S-（蓝）视锥细胞大约占总视锥细胞的5%。在临床上，用特殊的技术能够使蓝色视锥细胞反应放大从而可测量。有两种常见的分子缺陷与这一相关[Nathans et al 1989]。一种是视觉色素上游调控序列（控制区域）的，这些视觉色素由一种红色色素（视蛋白）和一种或多种绿色色素（视蛋白）组成。第二种缺陷涉及到红色和绿色视蛋白（编码单突变红色视蛋白）之间的非平衡同源或5'红-绿混合有一个p.Cys203Arg （c.607T>C, NM_000513.2）的替换，从而编码一个非功能性的蛋白。一个罕见的第三种分子缺陷在一个中被发现，包含一个红色4的[Ladekjaer-Mikkelsen et al 1996]。

伴有感觉性视网膜早发型眼震的其他疾病包含运动性眼球震颤、完全性与不完全性色盲、蓝色单色视和其他的静止性视锥细胞功能障碍包含S-视锥细胞增强综合征、视锥细胞营养不良伴超常视杆细胞反应和Leber先天性黑矇。在这些诊断组中的大多数，ERG对于建立诊断非常重要。

PAX6能导致患者出现婴儿期眼球震颤和中央凹发育不良，只有轻微的虹膜发育不良（见无虹膜）。这类患者没有虹膜透照缺损。没有检测到GPR143上引导医生重新评估患者，寻找非眼部的和全身性的特征，有利于进行额外的分子诊断研究。

眼白化病伴感音神经性耳聋 （OMIM 103470）以与XLOA难以区分的眼白化病为特征（包含皮肤上出现巨大的黑色素体）；其他表现有先天性耳聋和前庭功能障碍。在一些个体，出现虹膜异色和突出的白色的额发。遗传方式为。这个病和Waardenburg综合征2型之间的关系已经被提出，可能是由于一个MITF和TYR（编码酪氨酸酶）上的一个的相互作用导致的[Morell et al 1997]。

眼白化病伴晚发型感音神经性耳聋（OMIM 300650），是一种X-连锁疾病，疾病在Xp22.3，在一个大的南非白人家族中被报导。这种病可能是由于GPR143上的一个变异导致或一个连续的缺陷导致[Bassi et al 1999]。

Hermansky-Pudlak综合征（HPS）是一个多系统疾病，其特征为：酪氨酸酶阳性的眼皮肤白化病；血小板存储池缺陷导致的出血倾向；和，在一些病例中，肺纤维化，肉芽肿性结肠炎或免疫缺陷。白化病的特征为：皮肤和毛发色素减退；眼睛表现包括虹膜色素减退伴虹膜透照缺损、视网膜色素减退、中央凹发育不良伴视力严重下降（通常范围为 20/50到20/400）、眼球震颤和视神经纤维的交叉增多。毛发颜色从白色到棕色；皮肤颜色从白色到橄榄色，通常比其他家庭成员的要淡。因为HPS皮肤和毛发颜色的变异范围非常广泛，在鉴别诊断的时候观察者通常首先考虑眼白化病，特别是当一个人有不常见的民族-地理背景的时候；然而，临床医生应该询问HPS常见的出血倾向的表现。HPS以方式进行遗传，由HPS1,、AP3B1 (HPS2)、HPS3、HPS4、HPS5、HPS6、DTNBP1 (HPS7)、BLOC1S3 (HPS8)和BLOC1S6 (PLDN)上的引起。

 

处理

初步诊断后的评估

对于诊断为X-连锁眼白化病（XLOA）的患者，为了确定疾病和需求的严重程度，推荐进行以下方面的评价：

  • 病史和体格检查，包括仔细地评价出生时和之后的色素沉着情况来区分眼皮肤和眼白化病
  • 一个完全的眼科学的评价
  • 对于任何可疑（母亲，女儿）进行经典视网膜状态的扩大视网膜检查
  • 皮肤科咨询防晒乳液和防晒服和避免相关的累积太阳损伤
  • 咨询临床遗传学家和/或师

对症治疗

屈光不正需要尽早用合适的眼镜矫正。畏光可以用太阳镜、过渡镜头或特殊的滤镜缓解，由于在室内的时候通过暗镜头的视力下降，因此很多人宁愿不戴这些眼镜。为了抑制零点时的眼球震颤，会出现异常的头部姿势，这可以用棱镜来进行矫正。斜视手术通常不需要，但是为了美容的目的可以实施，特别是当斜视或面部旋转非常明显或者固定的时候。需要助视器和视力损伤的教育需求应该记下地址。对于年龄相关性防晒乳液和防晒服应该寻求皮肤科进行咨询。

继发性并发症的预防

为了缓解太阳辐射带来的终生的累积效应，需要关于防晒乳液和防晒服的适当教育（最好是通过一个知情的皮肤科顾问）。

监测

对于小于16岁的白化病儿童，需要每年进行一次眼科检查（包括对屈光不正和滤镜的需要进行评价）和社会心理学和教育的支持。
对于成人，如果需要的话进行眼科学的检查，通常是每2-3年一次。

避免的药物/环境

虽然还没有正式的试验存在，标准的护理避免使用或应用光敏性药物或制剂。

亲属的风险评估

为了进行，对有风险的亲属进行检测的相关问题见。

正在研究中的治疗方法

要获得关于各种疾病和情况的临床研究方面的信息，请搜索ClinicalTrials.gov。

其他

在一些中心，进行双侧水平直肌后退手术已经能够达到抑制眼球震颤的目的，但是这还不是一项被广泛接受的治疗方法，也没有来自对照临床试验的证据证明这一干预能够改善最终的视觉效果。

遗传咨询

是向患者及其家庭提供关于遗传性疾病的本质、遗传方式和影响相关信息的过程，以帮助他们做出完善的医学和个人决策。以下部分涉及到遗传风险评估和使用家族史和遗传检测确定家庭成员的遗传状态。这一部分不是为了解决患者可能面临的所有个人的、文化的或伦理学的问题，或者替代遗传学专业的咨询工作。—ED.

遗传方式

X-连锁眼白化病以方式进行遗传。

成员风险

的父母

的同胞

男性的后代。一个男性将把GPR143的传递给：

其他成员。母亲的阿姨有可能是，母亲阿姨的后代也可能存在风险，这取决于他们的性别，可能是或受累。

（）检测

当在一个男性中确定了GPR143的，对存在风险的女性亲属进行来确定她们的遗传状态是最有帮助的。

的相关问题

生育计划

  • 确定遗传风险、明确状态和讨论产前检测的可行性的最佳时间是在妊娠前。
  • 对、或存在风险的年轻成年人提供（包括讨论后代的潜在风险和生殖选择）是合适的。

DNA银行储存DNA（通常是从白细胞中提取）以供将来使用。因为可能检测方法、我们对、变异和疾病的理解在将来会改进，因此需要考虑把患者的DNA储存起来。

产前检测和植入前诊断

一旦GPR143在一个成员中被确定，对风险增加的妊娠进行产前检测和X-连锁眼白化病的是合理的。关于产前检测的使用，不同的医疗人员和成员可能存在不同的观点，特别是当检测是用来确定是否选择性终止妊娠的时候。虽然大多数中心关于产前检测的决定考虑的是父母的选择，对于这些问题还是应该进行正式的讨论。

资源

GeneReviews工作人员已经选择了如下的疾病特异性和/或伞状支持组织和/或登记系统，为患有此病的个体和家庭提供帮助。GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。关于选择标准的信息，点击这里。

  • Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD)
  • National Library of Medicine Genetics Home Reference
  • National Organization of Albinism and Hypopigmentation (NOAH)
    PO Box 959
    East Hampstead NH 03826-0959
    Phone: 800-473-2310 (toll-free); 603-887-2310
    Fax: 800-648-2310 (toll-free)
    Email: info@albinism.org
  • PanAmerican Society for Pigment Cell Research (PASPCR)
  • The Vision of Children Foundation
    11975 El Camino Real
    Suite 104
    San Diego CA 92130
    Phone: 858-314-7917
    Fax: 858-314-7920
  • eyeGENE - National Ophthalmic Disease Genotyping Network Registry
    Phone: 301-435-3032
    Email: eyeGENEinfo@nei.nih.gov
 

分子遗传学

分子遗传学和OMIM表的信息可能与GeneReview里其他地方的信息不一致：表格里可能包含最近的信息。-ED

表A。

眼白化病，：和数据库

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基因染色体位置蛋白位点特异性数据库HGMDClinVar
GPR143Xp22.2G蛋白偶联受体Albinism Database Mutations of the Ocular Albinism-1 gene
Retina International Mutations of the OA1 Gene		GPR143GPR143

数据从以下标准参考资料中编译：基因来自HGNC；染色体位置、位置名称、重要区域、基因互补群信息来自OMIM；蛋白来自UniProt。关于数据库（位点特异性、HGMD、ClinVar）描述的超链接，点击这里。

表B。

眼白化病，X连锁的OMIM条目（在OMIM中浏览全部）

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300500白化病，眼，1型；OA1
300808G蛋白偶联受体143；GPR143

基因结构。GPR143包含9个外显子（NM_000273.2），由40kb基因组DNA组成。关于和蛋白信息的详细总结，见表A，

基因.

良性变异。正常的变异已经被报导，包含一个高度多态性的二核苷酸重复（OA1-CA）和1上的多于5个不同的位点[Schiaffino et al 1995, Oetting 2002]。致病性变异。多于115个不同的致病性变异已被报导；大多数是单独出现的。包含和变异、小的缺失和插入以及覆盖GPR143多个外显子的大的缺失。研究发现致病性变异的变异谱（例如缺失的发生率）在欧洲和北美人群中可能不同[Bassi et al 1995, Rosenberg & Schwartz 1998, Schnur et al 1998, Bassi et al 2001, Oetting 2002, Camand et al 2003, Faugère et al 2003]。（见表A、HGMD和白化病数据库。）

正常。GPR143编码404-424 （NP_000264.2）个氨基酸的蛋白，仅在眼睛的视网膜色素上皮和虹膜色素上皮以及皮肤的黑素细胞中表达。成熟的GPR143产物是一个60-kd的色素细胞特异性的膜整合糖蛋白，是G蛋白偶联受体（GPCR）超家族中的一个新成员（GPCR-143）[Schiaffino et al 1996]。与位于质膜上的其他GPCRs相比，GPR143编码的蛋白作用于细胞内的细胞器，能够通过细胞器内腔到细胞质的信号转导调节黑素小体的生成[Schiaffino & Tacchetti 2005]。当在缺乏黑素小体的COS7细胞上表达的时候，GPCR-143表现出相当大的自发性的能力来激活异源三聚体的G蛋白和相关的信号级联反应。这些发现表明异源表达的GPCR-143显示出了GPCRs的两个基本特征：能够激活异源三聚体的G蛋白和提供GPCR-143实际上能在哺乳动物细胞中作为一个典型的GPCR发挥功能的依据[Innamorati et al 2006]。

异常的。大多数XLOA患者有一个小的基因内的GPR143，其与GPR143完全表现出的相似，这表明大部分GPR143等位基因是无效的。缺失和剪接位点致病性变异不是无法产生蛋白产物就是截短蛋白被迅速降解。通过在COS细胞中表达突变的蛋白，致病性的变异基于离开内质网（ER）和转移到溶酶体腔中的能力，能够被分成三类（I、 II和III）。I类致病性变异导致基因产物不能离开ER， 大概是由于错误折叠。这些变异的致病机制因此与大的缺失/剪接位点致病性变异相似。II类致病性变异以低效率离开ER。III类致病性变异能够离开ER和转移到溶酶体腔，表达这些异常等位基因的患者是由于基因功能缺失而不是错误交换导致的疾病[d'Addio et al 2000, Shen et al 2001]。

 

参考资料

引文

  • Bassi MT, Bergen AA, Bitoun P, Charles SJ, Clementi M, Gosselin R, Hurst J, Lewis RA, Lorenz B, Meitinger T, Messiaen L, Ramesar RS, Ballabio A, Schiaffino MV. Diverse prevalence of large deletions within the OA1 gene in ocular albinism type 1 patients from Europe and North America. Hum Genet. 2001;108:51-4. [PubMed: 11214907]
  • Bassi MT, Ramesar RS, Caciotti B, Winship IM, De Grandi A, Riboni M, Townes PL, Beighton P, Ballabio A, Borsani G. X-linked late-onset sensorineural deafness caused by a deletion involving OA1 and a novel gene containing WD-40 repeats. Am J Hum Genet. 1999;64:1604-16. [PMC free article: PMC1377903] [PubMed: 10330347]
  • Bassi MT, Schiaffino MV, Renieri A, De Nigris F, Galli L, Bruttini M, Gebbia M, Bergen AA, Lewis RA, Ballabio A. Cloning of the gene for ocular albinism type 1 from the distal short arm of the X chromosome. Nat Genet. 1995;10:13-9. [PubMed: 7647783]
  • Bech-Hansen NT, Naylor MJ, Maybaum TA, Pearce WG, Koop B, Fishman GA, Mets M, Musarella MA, Boycott KM. Loss-of-function mutations in a calcium-channel alpha1-subunit gene in Xp11.23 cause incomplete X-linked congenital stationary night blindness. Nat Genet. 1998;19:264-7. [PubMed: 9662400]
  • Brodsky MC, Fray KJ. Positive angle kappa: a sign of albinism in patients with congenital nystagmus. Am J Ophthalmol. 2004;137:625-9. [PubMed: 15059699]
  • Camand O, Boutboul S, Arbogast L, Roche O, Sternberg C, Sutherland J, Levin A, Heon E, Menasche M, Dufier J, Abitbol M. Mutational analysis of the OA1 gene in ocular albinism. Ophthalmic Genet. 2003;24:167-73. [PubMed: 12868035]
  • Charles SJ, Green JS, Grant JW, Yates JR, Moore AT. Clinical features of affected males with X linked ocular albinism. Br J Ophthalmol. 1993;77:222-7. [PMC free article: PMC504486] [PubMed: 8494858]
  • d'Addio M, Pizzigoni A, Bassi MT, Baschirotto C, Valetti C, Incerti B, Clementi M, De Luca M, Ballabio A, Schiaffino MV. Defective intracellular transport and processing of OA1 is a major cause of ocular albinism type 1. Hum Mol Genet. 2000;9:3011-8. [PubMed: 11115845]
  • Faugère V, Tuffery-Giraud S, Hamel C, Claustres M. Identification of three novel OA1 gene mutations identified in three families misdiagnosed with congenital nystagmus and carrier status determination by real-time quantitative PCR assay. BMC Genet. 2003;4:1. [PMC free article: PMC140306] [PubMed: 12515581]
  • Hegde M, Lewis RA, Richards CS. Diagnostic DNA testing for X-linked ocular albinism (OA1) with a hierarchical mutation screening protocol. Genet Test. 2002;6:7-14. [PubMed: 12180081]
  • Hoffmann MB, Lorenz B, Morland AB, Schmidtborn LC. Misrouting of the optic nerves in albinism: estimation of the extent with visual evoked potentials. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46:3892-8. [PubMed: 16186379]
  • Innamorati G, Piccirillo R, Bagnato P, Palmisano I, Schiaffino MV. The melanosomal/lysosomal protein OA1 has properties of a G protein-coupled receptor. Pigment Cell Res. 2006;19:125-35. [PMC free article: PMC1459912] [PubMed: 16524428]
  • Kerrison JB, Vagefi MR, Barmada MM, Maumenee IH. Congenital motor nystagmus linked to Xq26-q27. Am J Hum Genet. 1999;64:600-7. [PMC free article: PMC1377771] [PubMed: 9973299]
  • King RA, Hearing VJ, Creel DJ, Oetting WS. Albinism. New York, NY: McGraw Hill; 1995.
  • Kumar A, Gottlob I, McLean RJ, Thomas S, Thomas MG, Proudlock FA. Clinical and oculomotor characteristics of albinism compared to FRMD7 associated infantile nystagmus. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52:2306-13. [PubMed: 21220551]
  • Ladekjaer-Mikkelsen AS, Rosenberg T, Jorgensen AL. A new mechanism in blue cone monochromatism. Hum Genet. 1996;98:403-8. [PubMed: 8792812]
  • Lauronen L, Jalkanen R, Huttunen J, Carlsson E, Tuupanen S, Lindh S, Forsius H, Sankila EM, Alitalo T. Abnormal crossing of the optic fibres shown by evoked magnetic fields in patients with ocular albinism with a novel mutation in the OA1 gene. Br J Ophthalmol. 2005;89:820-4. [PMC free article: PMC1772728] [PubMed: 15965158]
  • Morell R, Spritz RA, Ho L, Pierpont J, Guo W, Friedman TB, Asher JH Jr. Apparent digenic inheritance of Waardenburg syndrome type 2 (WS2) and autosomal recessive ocular albinism (AROA). Hum Mol Genet. 1997;6:659-64. [PubMed: 9158138]
  • Nathans J, Davenport CM, Maumenee IH, Lewis RA, Hejtmancik JF, Litt M, Lovrien E, Weleber R, Bachynski B, Zwas F, Klingaman R, Fishman G. Molecular genetics of human blue cone monochromacy. Science. 1989;245:831-8. [PubMed: 2788922]
  • Oetting WS. New insights into ocular albinism type 1 (OA1): Mutations and polymorphisms of the OA1 gene. Hum Mutat. 2002;19:85-92. [PubMed: 11793467]
  • Preising MN, Forster H, Gonser M, Lorenz B. Screening of TYR, OCA2, GPR143, and MC1R in patients with congenital nystagmus, macular hypoplasia, and fundus hypopigmentation indicating albinism. Mol Vis. 2011;17:939-48. [PMC free article: PMC3084229] [PubMed: 21541274]
  • Preising M, Op de Laak JP, Lorenz B. Deletion in the OA1 gene in a family with congenital X linked nystagmus. Br J Ophthalmol. 2001;85:1098-103. [PMC free article: PMC1724103] [PubMed: 11520764]
  • Rosenberg T, Schwartz M. X-linked ocular albinism: prevalence and mutations--a national study. Eur J Hum Genet. 1998;6:570-7. [PubMed: 9887374]
  • Schiaffino MV, Baschirotto C, Pellegrini G, Montalti S, Tacchetti C, De Luca M, Ballabio A. The ocular albinism type 1 gene product is a membrane glycoprotein localized to melanosomes. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996;93:9055-60. [PMC free article: PMC38594] [PubMed: 8799153]
  • Schiaffino MV, Bassi MT, Galli L, Renieri A, Bruttini M, De Nigris F, Bergen AA, Charles SJ, Yates JR, Meindl A, et al. Analysis of the OA1 gene reveals mutations in only one-third of patients with X-linked ocular albinism. Hum Mol Genet. 1995;4:2319-25. [PubMed: 8634705]
  • Schiaffino MV, d'Addio M, Alloni A, Baschirotto C, Valetti C, Cortese K, Puri C, Bassi MT, Colla C, De Luca M, Tacchetti C, Ballabio A. Ocular albinism: evidence for a defect in an intracellular signal transduction system. Nat Genet. 1999;23:108-12. [PubMed: 10471510]
  • Schiaffino MV, Tacchetti C. The ocular albinism type 1 (OA1) protein and the evidence for an intracellular signal transduction system involved in melanosome biogenesis. Pigment Cell Res. 2005;18:227-33. [PubMed: 16029416]
  • Schmitz B, Schaefer T, Krick CM, Reith W, Backens M, Kasmann-Kellner B. Configuration of the optic chiasm in humans with albinism as revealed by magnetic resonance imaging. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003;44:16-21. [PubMed: 12506050]
  • Schnur RE, Gao M, Wick PA, Keller M, Benke PJ, Edwards MJ, Grix AW, Hockey A, Jung JH, Kidd KK, Kistenmacher M, Levin AV, Lewis RA, Musarella MA, Nowakowski RW, Orlow SJ, Pagon RS, Pillers DA, Punnett HH, Quinn GE, Tezcan K, Wagstaff J, Weleber RG. OA1 mutations and deletions in X-linked ocular albinism. Am J Hum Genet. 1998;62:800-9. [PMC free article: PMC1377018] [PubMed: 9529334]
  • Schnur RE, Trask BJ, van den Engh G, Punnett HH, Kistenmacher M, Tomeo MA, Naids RE, Nussbaum RL. An Xp22 microdeletion associated with ocular albinism and ichthyosis: approximation of breakpoints and estimation of deletion size by using cloned DNA probes and flow cytometry. Am J Hum Genet. 1989;45:706-20. [PMC free article: PMC1683435] [PubMed: 2573275]
  • Shen B, Rosenberg B, Orlow SJ. Intracellular distribution and late endosomal effects of the ocular albinism type 1 gene product: consequences of disease-causing mutations and implications for melanosome biogenesis. Traffic. 2001;2:202-11. [PubMed: 11260525]
  • Sjöström A, Kraemer M, Ohlsson J, Villarreal G. Subnormal visual acuity syndromes (SVAS): albinism in Swedish 12-13-year-old children. Doc Ophthalmol. 2001;103:35-46. [PubMed: 11678159]
  • Soong F, Levin AV, Westall CA. Comparison of techniques for detecting visually evoked potential asymmetry in albinism. J AAPOS. 2000;4:302-10. [PubMed: 11040481]
  • Somsen D, Davis-Keppen L, Crotwell P, Flanagan J, Munson P, Stein Q. Congenital nasal pyriform aperture stenosis and ocular albinism co-occurring in a sibship with a maternally-inherited 97 kb Xp22.2 microdeletion. Am J Med Genet A. 2014;164A:1268-71. [PubMed: 24478262]
  • Trebušak Podkrajšek K, Stirn Kranjc B, Hovnik T, Kovač J, Battelino T. GPR143 gene mutation analysis in pediatric patients with albinism. Ophthalmic Genet. 2012;33:167-70. [PubMed: 22486324]
  • Zhang Y, McMahon R, Charles SJ, Green JS, Moore AT, Barton DE, Yates JR. Genetic mapping of the Kallmann syndrome and X linked ocular albinism gene loci. J Med Genet. 1993;30:923-5. [PMC free article: PMC1016600] [PubMed: 8301646]

推荐读物

  • King RA, Hearing VJ, Creel DJ, Oetting WS. Albinism. In: The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. 8 ed. New York: McGraw-Hill; 2001:5587-627.
  • King RA, Oetting WS, Summers CG, Creel DJ, Hearing VJ. Abnormalities in Pigmentation. In: Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE, Korf BR, eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 5 ed. New York: Churchill Livingstone Elsevier; 2007:3380-427.
 

章注

作者历史

Richard Alan Lewis, MD, MS (2011年至今)
Thomas Rosenberg, MD; National Eye Clinic for the Visually Impaired, Hellerup (2003-2011)
Marianne Schwartz, PhD; Rigshospitalet, Copenhagen (2003-2011)

修订历史

  • 2015年11月19日 发布实时全面更新
  • 2011年4月5日     发布实时全面更新
  • 2006年5月22日   在网页上发布实时全面更新
  • 2004年3月12日   内容发布到实时网页上
  • 2003年9月30日   原创投稿