【初稿】 Parkin型早发性帕金森病

Parkin Type of Early-Onset Parkinson Disease

无
英文原文链接

, MD and , MD.

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翻译者：黄曜纬，胡亚芳

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2017-11-25 09:02:34.

概述

疾病特征.

Parkin型早发性帕金森病的主要临床表现有肌强直、运动迟缓和静止性震颤。下肢肌张力障碍也可能为表现的体征之一。发病年龄在20-40岁之间，平均发病年龄在30-35岁之间。疾病的进展相对缓慢，有病程超过50年的报道。临床体征差异较大，其中最常见的是反射亢进。使用左旋多巴治疗出现运动障碍副作用很常见。

诊断和临床试验.

 40岁前出现帕金森症的患者需要考虑Parkin型早发性帕金森病的可能，特别是怀疑有的患者。PRKN （正式称为PARK2）编码的蛋白为Parkin蛋白，是唯一基因其致病变异可导致Parkin型早发性帕金森病。只有两个 PRKN 等位基因（即个体为致病变异或两个不同的致病变异）都确定了致病变异才能确诊为Parkin型早发性帕金森病。该变异的检出率与家族史和发病年龄相关。

疾病管理.

 症状控制：左旋多巴或其他多巴胺能激动剂；对于左旋多巴治疗效果不佳的患者可进行大脑深部电刺治疗。预防并发症：不要使用超过临床满意效果的左旋多巴使用剂量。随访：每6-12个月进行治疗效果评估。需要注意药物/环境因素：神经抑制类药物可能加重帕金森症状。

.

Parkin型早发性帕金森病遵循方式。理论上讲，每个的同胞有25%的几率，50%是，有25%的几率不受累和不携带。没有发病的同胞有2/3的几率是。如果受累的家庭成员中有发现明确的两个致病性等位基因，那么就可能对该家族的其他成员的高风险进行携带者筛查和产前筛查。

 

诊断

临床诊断

 

 Parkin型早发性帕金森病在临床上和原发性帕金森病无法鉴别[Lücking et al 2000]。肌强直，运动迟缓和静止性震颤在两种疾病中都可有不同程度的表现。具备以下几点的提示Parkin型早发性帕金森病：

  • 早期发病（40岁前发病），或者青少年发病（20岁前），大部分个体发病都在40岁之前。
  • 下肢肌张力障碍，可能作为首发症状出现或在疾病进展过程中出现。部分病例可在发病数年之内独立出现。
  • 下肢腱反射亢进
  • 嗅觉无明显改变
  • 口服左旋多巴的治疗效果显著而持久，常常会出现左旋多巴诱导的运动波动和运动困难（不自主运动）。
  • 疾病进展缓慢
  •  大部分病例没有痴呆（患病率<3%）
  •  疾病的家族史

试验

目前还没有针对鉴别Parkin型早发性帕金森病和原发性帕金森病的临床研究。

分子遗传检测

.PRKN (正式称为PARK2)  是目前唯一发现的其会导致Parkin型早发性帕金森病帕金蛋白相关早发型帕金森病。临床试验

注释: 所有 的检出率在不同的人群不同并很大程度上依赖于阳性家族史和发生年龄 [Abbas et al 1999, Lücking et al 2000, Periquet et al 2001, Hedrich et al 2002, West et al 2002, Lohmann et al 2003, Periquet et al 2003, Poorkaj et al 2004, Wiley et al 2004, Wu et al 2005, Marder et al 2010, Kilarski et al 2012]。不同人群中检出致病变异的几率不同，发现的机会与阳性家族史以及发病年龄相关[Abbas et al 1999, Lücking et al 2000, Periquet et al 2001, Hedrich et al 2002, West et al 2002, Lohmann et al 2003, Periquet et al 2003, Poorkaj et al 2004, Wiley et al 2004, Wu et al 2005, Marder et al 2010, Kilarski et al 2012]。检出率在有阳性家族史且20岁前发病的患者中的几率是80-90%，没有家族史且在40岁左右发病的患者中检出率小于10%左右。另外，只有18-26%的被检出的病例是青少年时期发病的，然而70%是在20-40岁之间出现症状，12%在41岁或者更大出现症状 (Table 2) [Periquet et al 2003, Kasten et al 2010]。值得注意的是在50%的报道的临床研究严格限制纳入年轻发病的患者[Abbas et al 1999, Lücking et al 2000, Periquet et al 2001, Hedrich et al 2002, West et al 2002, Lohmann et al 2003, Periquet et al 2003, Poorkaj et al 2004, Wiley et al 2004, Wu et al 2005, Marder et al 2010, Kilarski et al 2012]。

表1

Parkin型早发性帕金森病的分子遗传检测概述

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 1检测方法的检出 2 检出频率 3
 家族史
阳性 阴性
PRKN 4 / 筛查 5 序列变异≤80%-90% 6见 表2
 /分析7杂合//三倍体 8
1.  的蛋白 见 表A、、蛋白数据库。
2. 见分子遗传学中变异信息
3. 相关检测方法检出目标中变异的能力
4. 能够检测、可能的、、可能致病变异和致病变异。致病变异可能包括了小的内部的/、、和变异；通常，或者全/的情况还没有报道。如果需要结果的具体解读请点击here。
5. 对致病变异的和全组筛查在检出率上没有明显差异。但是筛查变异检出率与各个实验室具体使用的方法相关。
6. 测序12个已经检出了前述的和突变，也有较小的的重排（1-或2-或）[Hattori et al 1998a, Hattori et al 1998b, Kitada et al 1998, Leroy et al 1998, Lücking et al 1998, Abbas et al 1999, Nisipeanu et al 1999, Maruyama et al 2000, Muñoz et al 2000, Hedrich et al 2004]。
7.检测或全/是无法通DNA组中的和两侧的序列来完成的。不同的检测方法是：、长片段PCR、多重连接探针扩增 (MLPA)、包括该/片段的 (CMA)。
8. 50%的致病变异是重排（、即、以及较少见的单独或多个的三倍体）[Hedrich et al 2004, Marder et al 2010]。但是重排的频率无法估测，因为许多早期的变异筛查并不包括这些针对检出这些变异的方法。或常常在中[Lücking et al 2000]。

表2.

 在不同年龄段没有家族史但早发的帕金森病患者中PRKN致病变异的检出率

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 发病年龄PRKN 个体总人数 1变异检出率

 95%的置信区间

 

<20 yrs101567%38-88
20-24 yrs41527%8-55
25-29 yrs93824%11-40
30-34 yrs4538%2-18
35-39 yrs4716%2-14
40-45 yrs5519%3-21
Total38 2246 215%11-20

经同意引自Periquet et al [2003]


1. 包括了来自 Lücking et al [2000] 的100例病例
2.  有两例检出PRKN致病性变异的患者的发病年龄不确定，一个受累患者则没有。3个患者检测时均小于45岁。

检测结果解读

检测策略

在一个中确认/建立一个诊断 需要在两个PRKN上均发现致病变异时（即个体可以是同一种致病性 或者两种不同的复合）。

单检测. 对PRKN进行是确定一名是否患有parkin 型早发性帕金森病的一种重要手段。
多包. 确定一名是否患有parkin 型早发性帕金森病的另一策略是使用. 用于筛查的和方法随着技术进步和实验室的不同而不同；基因包中可能并不包含特定的。详见鉴别诊断。注意：有家族病史或者 病例并有发病年龄早 (<35 岁 [Harbo et al 2009] or <40 岁 [Klein & Schlossmacher 2006]) ，建议进行PRKN，PINK1和DJ-1的致病性变异检测。
高风险家属携带者检测 需要先明确家族中的致病变异。

预测检测 对无症状的成年家族成员进行预防性检查需要事先明确家族中存在的致病变异。

产前诊断和 (PGD) 对有患病风险的妊娠进行需要先明确家族中存在的致病变异。

 

 临床表现

临床描述

 和原发性帕金森病不同的是，男女的发病率并没有显著差别。即使在拥有相同的人群中，发病的年龄差异也比较大[Chien et al 2006]；大多在40岁之前发病，但是也有个体直到60、70岁才发病[Klein et al 2000, Lohmann et al 2003]。临床表现多样，但是运动迟缓和震颤是最常见的早期表现。
肌张力障碍的出现率为42%。半数患者会出现反射亢进。中枢运动时间延长则提示有皮质脊髓束受累[De Rosa et al 2006, Schneider et al 2008, Perretti et al 2011]，可能是造成反射亢进的原因。

总体来说，使用小剂量左旋多巴就能获得有效而且持久的疗效。左旋多巴诱发的运动障碍发生的机会比其他原因造成帕金森症候群要高。

Parkin型早发性帕金森病的症状并不包括异常行为、神经心理改变或者精神症状 [Caccappolo et al 2011, Srivastava et al 2011]。认知功能障碍并不常见，痴呆十分罕见[Benbunan et al 2004, Grünewald et al 2013]。

与原发性帕金森病不同的是，在有的患者中嗅觉并没有受损，而帕金森病患者和有杂合PRKN患者则有明显的嗅觉减退[Alcalay et al 2011]。

疾病的进展比较慢，病程超过50年的病例也有报道。
影像学. 头颅CT和MRI平扫通常没有异常。PET/SPECT研究提示在Parkin型早发性帕金森病患者纹状体18F-DOPA的摄入量和突触前多巴胺转运体的密度均有下降[van der Vegt et al 2009]。与原发性帕金森病一致的是中壳核是明显核团。然而与原发性帕金森病不同的是，Parkin型早发性帕金森病的纹状体多巴胺神经网络的丢失比较对称，而且进展相对缓慢。通过碳11雷氯必利PET分析发现，突触后D2受体在未接受治疗的患者中密度升高，在已经接受多巴胺能药物治疗的患者中则相对减少。
无症状的个体也有轻度和亚临床的多巴胺神经传递障碍。一个长时程的PET研究显示只有很微小的进展速度，提示在没有其他没有危险因素的条件下，只有一小部分杂合致病变异会发展成有明显的帕金森症候群 [Pavese et al 2009]。
 基于模型的形态学分析发现在患者（有两个突变的）中壳核灰质的体积减少和右侧苍白球的灰质体积的轻度增加，然而，在无症状的个体中，双侧壳核以及苍白球的灰质的体积均有增加。

使用功能MRI进行分析发现，无症状 个体在进行重复手指运动时运动相关脑区活动性增强[van Nuenen et al 2009]。同样，面部表情识别测试中也看到神经募集增加现象[Anders et al 2012]。

神经病理.  至今，已有对9例或的PRKN致病变异患者的详细尸解研究报道 [Poulopoulos et al 2012]。最显著和最普遍的特点是脑干多种核团的丢失。与原发性帕金森病不同的是纹状体黑质的神经元减少比起蓝斑更加明显（详见Parkinson Disease Overview）。其中只有两例病理有典型的包含α-synuclein的路易体，同时一个患者在脑桥脚的合团发现了嗜碱性路易体。两例病例中发现了含Tau蛋白的神经纤维缠结。总之，尸体解剖的发现的谱系较为广泛，因此和LRRK2-相关帕金森病情形类似。

基因型与表型的关系

 PRKN外显子重排似乎比起单核苷酸变异或者小片段插入、缺失致病性更高，导致了疾病早发 [Pankratz et al 2009, Grünewald et al 2013]。另外，目前的研究并没有发现PRKN 的或者截短变异与发病年龄、临床表现或者疾病进展之间有明确的的关系[Lücking et al 2000, Grünewald et al 2013]。发生在已经确定功能域中的错义变异并没有比在其他区域的错义变异有更早的发病

[Grünewald et al 2013]。

外显率

 在有两条致病性变异的个体接近百分百。

命名

 parkin型早发性帕金森病家系最早在20世纪70年代在日本被描述为青少年帕金森病（AR-JP）。

患病率

人群发病率并不清楚。但是，在欧洲，parkin型早发性帕金森病占了帕金森症候群病例的50%，18%帕金森症候群病例没有家族史和发病早于45岁[Lücking et al 2000]。随着年龄的增长parkin型早发性帕金森病的发病率急剧下降。30岁之后，只有少数 病例（在家系中只有一个人出现帕金森症候群）发现有PRKN致病性变异。但是在有明确常染色体隐性遗传遗传的家系中，很少报道有年龄增长而发病率的下降的趋势[Periquet et al 2003]。
 在不同人群中parkin型早发性帕金森病的发病率并没有明显差别。不同人群均有parkin型早发性帕金森病的报道[Hattori et al 1998a, Hattori et al 1998b, Leroy et al 1998, Lücking et al 1998, Abbas et al 1999, Nisipeanu et al 1999, Klein et al 2000, Maruyama et al 2000, Muñoz et al 2000, Biswas et al 2006, Vinish et al 2010, Guerrero Camacho et al 2012, Semenova et al 2012]。

遗传相关（等位基因）疾病

 在许多帕金森病患者中都能够检测出PRKN杂合的致病性变异，因此引出这样的问题：杂合的的致病性变异是否与帕金森症候群的发展有关[Klein et al 2000, West et al 2002, Oliveira et al 2003, Klein et al 2007]。病例对照研究提示在帕金森病患者中变异频率为0-7.9%，而在神经系统健康对照人群中的变异频率是0-3.7%[Grünewald & Klein 2012]。杂合重排变异在受累人群和对照组中相似[Kay et al 2010]。但是特别需要指出的是，在正常人群库中PRKN致病变异的检出率只有0.17%。

多模神经影像和电生理研究发现在携带PRKN 致病性变异无症状个体中能够检出潜在的黑质纹状体病变，支持杂合的致病性变异是帕金森病的遗传易感因素学说[van der Vegt et al 2009]。另外，已经有假-显性遗传的病例（也就是父母其中一方同样是受累个体）在一些有的PRKN 致病性变异的家族中被报道[Maruyama et al 2000, Bonifati et al 2001, Lücking et al 2001, Kobayashi et al 2003]。但是基于目前已有的数据（以及缺乏前瞻性的评估），杂合PRKN致病变异的具体作用还不能确定。
PRKN的致病变异也报道可能与肿瘤[Veeriah et al 2010]，麻风[Mira et al 2004]和孤独症[Glessner et al 2009]有关。但是，PRKN的致病变异与肿瘤发生关系可能有所夸大，因为在大人群的实验中没有得到重复结果[Alcalay et al 2012]。

 

 鉴别诊断

帕金森病多包可能包括了本节所讨论的所有疾病相关基因。

 单纯临床检查是很难区分Parkin型早发性帕金森病和原发性帕金森病的（见Parkinson Disease Overview）。超过80%的帕金森病患者没有家族史。一些单基因病因占了一部分阳性家族史的病例。

PINK1的致病变异是仅次于PRKN导致早发性帕金森病致病原因。从临床表现来看，很难区分是PRKN 还是 PINK1 致病性变异个体[Ibáñez et al 2006]（见PINK1 Type of Young-Onset Parkinson Disease）。

另外一种需要鉴别的疾病是DJ1- 型早发性帕金森病，它也代表了一种与Parkin型早发性帕金森病类似且早发的疾病[Bonifati et al 2003]。

也要考虑青少年发病的帕金森病患者，特别是有明显的肌张力障碍，多巴-反应相关的肌张力障碍的患者；例如，GCH1致病性变异导致的GTPP 环化水解酶1缺失多巴反应性肌张力障碍。

 

疾病管理

初诊后评估

为了确定患有parkin型早发性帕金森病患者的疾病严重程度，推荐进行以下的评估：

  •  使用统一的帕金森病评分量表（UPDRS） [Fahn & Elton 1987] 或者运动障碍协会（MDS）UPDRS [Goetz et al 2008]评估评估帕金森体征、非运动症状以及治疗相关并发症的出现和严重程度。
  • 评估非典型症状如反射亢进或肌张力障碍。
  • 评估治疗反应程度。
  •  评估认知和行为问题。
  • 考虑进行临床遗传咨询。

 临床症状治疗

目前，parkin型早发性帕金森病的治疗与原发性帕金森病无异。暂时还没有专门的指南。

  •  运动相关症状对小剂量多巴胺能药物反应较好且常能维持较长，即使病程很长。
  • 最常见的治疗相关问题是左旋多巴-诱导的运动障碍（不正常的不自主运动）和运动波动。管理治疗相关的并发症与原发性帕金森病的策略无异，在部分病例中可以考虑使用脑部深部电刺激[Moro et al 2008]。

预防二次并发症

为了减少或延迟副作用，左旋多巴的用量不应超过能够获得有效临床缓解的剂量水平。

监管

每6-12月进行神经科随访以调整治疗是合适的。

需要避免的药物/环境因素

安定类药物可能会加重帕金森症状。

家族亲属风险评估

为遗传咨询目的请参考中关于检测风险亲属事宜。

妊娠管理

 

患有帕金森病女性很少有妊娠。目前只有一例parkin型早发性帕金森病女性成功妊娠的案例被报道[Serikawa et al 2011]。这名27岁的女性通过自然受孕产下了双绒毛膜双羊膜囊男性双胞胎。在晚孕期她的运动相关症状有加重的表现。她只在器官生发期使用左旋多巴/卡比多巴进行治疗。两个婴儿都很健康，在出生后两年内并没有出现神经运动异常。帕金森相关症状的加重可能与多巴胺能替代治疗减少有关。如果可能的话，多巴胺能治疗应该只采用左旋多巴和脱羧酶抑制剂以尽量降低可能的致畸作用，至少要在胚胎期如此。

 

处于研究中的治疗方法

可以检索ClinicalTrials.gov以获得更多疾病和现状临床研究。注意：该病可能并没有相关的临床研究。

 

遗传咨询

是指为患者及家属提供遗传性疾病的特性、遗传性和其含义从而帮助他们做出知情的医疗及个人决定的全过程 。以下部分涉及遗传风险控制、利用家族史和遗传检测结果分析家族成员的遗传状况。 本节不可能包含患者所面临的个人的、文化背景的、伦理学的事宜，也不能替代遗传专家咨询工作。—ED.

Parkin型早发性帕金森病遵循 方式。

家族成员的遗传风险

 父母

 的同胞

的后代

  • Parkin型早发性帕金森病的子女肯定至少是。
  •  后代是否风险主要依赖于发生率，它的人群比例在0-3.7%[Grünewald & Klein 2012]，因此，后代几率大概在0-1%。和其它常隐性疾病一样，当和他的伴侣有血源关系时后代几率会大幅增加。

其他家属成员.  每个父母的同胞亲属有50%的几率是。

() 检测

如果已经明确了的变异类型，使用分子遗传技术筛查会比较简单。

相关的问题

家庭计划

  • 应该在怀孕前确定遗传风险的最佳时间、明确状态和讨论产前检测可能性。
  •  对、携带或者高风险携带的年轻人提供（包括讨论传给后代的潜在风险和生殖选择）是合适的。

DNA银行 存储DNA（通常是从白细胞中提取）以备将来使用的。由于检测方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解在未来可能会有所改进, 因此应该考虑建立受累的个体的DNA库。

 产前诊断和植入前遗传诊断

一旦PRKN致病性变异在一个受累的 家庭成员中被确定, 对高危妊妇进行产前诊断 和植入前遗传诊断就可能了。

信息资源

GeneReviews 人员选了以下一些疾病特异和（或）保护组织和（或）注册机构作为该疾病患者或家庭成员的参考。GeneReviews 对其它组织提供的信息不承担责任. 查看入选标准，请点击 这里.

  • American Parkinson Disease Association (APDA)
    135 Parkinson Avenue
    Staten Island NY 10305
    Phone: 800-223-2732 (toll-free); 718-981-8001
    Fax: 718-981-4399
    Email: apda@apdaparkinson.org
  • National Library of Medicine Genetics Home Reference
  • Parkinson's Disease Foundation (PDF)
    1359 Broadway
    Suite 1509
    New York NY 10018
    Phone: 800-457-6676 (Toll-free Helpline); 212-923-4700
    Fax: 212-923-4778
    Email: info@pdf.org
 

分子遗传学

在分子遗传和OMIM 列表中的列表可能和GeneReview的其它地方有些不同：后者可能有更多近期信息. -ED.

表A.

Parkin 型早发性帕金森病: 和数据库

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蛋白Locus-Specific Databases 特异相关数据库HGMDClinVar
PARK2PRKN6q26E3 ubiquitin-protein ligase parkin PD mutation database (PARK2)
Parkinson's disease Mutation Database (PARK2) 		PRKNPRKN

数据综合了以下经典参考资料: 取自HGNC; ，，，其它补充材料取自OMIM; 蛋白来源于UniProt。 详细的数据库描述 (特殊，HGMD, ClinVar)可查阅所提供的链接, 点击这里。

表B.

Parkin 型早发性帕金森病的OMIM条目 (View All in OMIM) 

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600116PARKINSON DISEASE 2, AUTOSOMAL RECESSIVE JUVENILE; PARK2
602544PARKIN; PARK2

结构.PRKN (正式称为 PARK2) 是人类第二长的，大约有1.35Mb。它包含的12个编码的被许多长片段的分割。详细信息和蛋白资料参考 表A。

. 目前已经检出了许多和变异；其中的4个会导致氨基酸变化(Table 3)。一些特殊的频率在不同地区有差异。

表3.

PRKN 部分

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DNA核苷酸预测的蛋白改变参考序列 
c.500G>Ap.Ser167AsnNM_004562-.1
NP_004553-.1
c.1096C>Tp.Arg366Trp
c.1138G>Cp.Val380Leu
c.1182G>Ap.Asp394Asn

 

术语的解释见Quick Reference快速参考。GeneReviews的命名遵循人类组变异协会的命名规范（varnomen-.hgvs.org）

.   目前已经发现了180种PRKN致病变异；其中过半定位于跨2-4之间区域[Corti et al 2011, Grünewald et al 2013]。其中一些变异发生[Hattori et al 1998a, Hattori et al 1998b, Leroy et al 1998, Lücking et al 1998, Abbas et al 1999, Nisipeanu et al 1999, Klein et al 2000, Maruyama et al 2000, Muñoz et al 2000, Hedrich et al 2002, Periquet et al 2003, Rawal et al 2003, Grünewald & Klein 2012]。不同的 PRKN 变异的概率不同。这些变异在纯合子、以及中均有发现。

正常. of parkin, thus enabling parkin to ubiquinate mitochondrial proteins, to selectively identify impaired mitochondria, and to trigger their degradation by mitophagy [Narendra et al 2012, Rakovic et al 2013].  正常的基因产物parkin 由465个氨基酸组成，在N端有一个泛素样以及一个RING（Really Interesting New Gene），RING由三个RING指环（RING0，1和2）组成。RING1和2被一段目前没有确定结构意义的序列（成为in between-RING (IBR)，RING间结构）分割。在正常情况下parkin 蛋白主要分布在细胞质。与其他含有RING指结构的蛋白一样，parkin 蛋白有E3泛素连接酶活性[Imai et al 2000, Shimura et al 2000, Zhang et al 2000]，有调控一部分蛋白泛素化的能力，并引导这些蛋白在蛋白酶体中降解。parkin蛋白还能够调节非降解途径的泛素化，这一功能可能与黑质纹状体多巴胺能神经元的存活有关 [Moore 2006]。目前已经发现了20余种parkin 蛋白反应底物。另外，除开作为E3连接酶功能之外，parkin蛋白还参与维护线粒体的功能和完整性，保护线粒体抵抗各种应激压力，因此parkin 蛋白有神经保护的作用。 Parkin 蛋白作为线粒体代谢中一部分，它与另一种的早发性帕金森病的致病PINK1相互作用[Valente et al 2004]。PINK1能促进线粒体中Parkin 易位，导致线粒体蛋白泛素化，以选择性识别受损的线粒体，通过mitophagy激活其降解  [Narendra et al 2012, Rakovic et al 2013]。
异常 . 推测大部分PRKN 致病变异会因为缺失蛋白（截短变异）或者失活（变异）导致正常的E3泛素连接酶功能丧失。PRKN 致病性变异会导致mitofusins蛋白泛素化异常，它们是线粒体融合及分裂的主要因子[Rakovic et al 2011]。致病性变异也可能会导致底物的堆积，因为这些底物蛋白可能无法正确地进入溶酶体系统进行降解。但是，这个假设目前还没有被适当的实验模型证实。例如，在PRKN失活的各种小鼠模型系中，黑质纹状体就没有降解过程。另外，体外研究提示，致病性变异的结果与其性质和部分相关（例如，表达减少，异常聚集，与底物或者E2泛素转移酶的联系减弱）。由于它们参与了线粒体的完整性，PRKN 致病性变异被证实导致了线粒体复合体I的活性降低，破坏线粒体形态，损伤线粒体 在氧化应激下的完整性。

 

参考文献

指南/共识

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  • National Society of Genetic Counselors. Position statement on genetic testing of minors for adult-onset disorders. Available online. 2012. Accessed 2-24-17.

引用文献

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Chapter Notes

Author History

Alexis Brice, MD; Hôpital de la Pitié-Salpêtrière (2001-2013)
Norbert Brüggemann, MD (2013-present)
Alexandra Dürr, MD, PhD; Hôpital de la Pitié-Salpêtrière (2001-2013)
Christine Klein, MD (2013-present)
Christoph Lücking, MD; Ludwig-Maximilians University (2001-2013)

Revision History

  • 4 April 2013 (me) Comprehensive update posted live
  • 1 October 2007 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 6 November 2006 (cd) Revision: available
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  • November 2000 (ab) Original submission