概述
临床特征
粘多糖贮积症 III 型(MPS III) 是一种多系统溶酶体贮积症，其特征是进行性中枢神经系统退化，表现为严重的智力障碍 (ID)、发育退化和其他神经系统表现，包括自闭症谱系障碍 (ASD)、行为问题和睡眠障碍.疾病发作通常在十岁之前。病程可迅速或缓慢进展；一些轻型在成年中后期出现早发性痴呆，有或没有 ID 病史。全身表现可能包括肌肉骨骼问题（关节僵硬、挛缩、脊柱侧弯和髋关节发育不良）、听力丧失、呼吸道和鼻窦感染以及心脏病（瓣膜增厚、心脏传导系统缺陷）。在所有 受累的个体中都可以看到神经功能下降；然而，临床严重程度在四种 MPS III 亚型（由所涉及的酶定义）内部和之间有所不同，甚至在同一家族的成员之间也有所不同。死亡通常发生在生命的第二个或第三个十年，继发于神经退化或呼吸道感染。
诊断/测试
MPS III 的诊断建立在具有提示性临床和实验室检查结果的先证者中，其中双等位基因的四种基因（GNS、HGSNAT、NAGLU 和 SGSH）之一的致病变异或相应的溶酶体酶缺乏已被识别。
管理
症状的治疗：神经发育迟缓、听力损失和视力障碍的支持疗法；治疗精神/行为问题的药物（而非行为疗法）；肌肉骨骼表现的物理治疗和/或骨科治疗；根据咨询专家对癫痫发作、心脏受累、睡眠障碍、喂养困难的规定进行管理。
监测：日常监测：发展能力和教育需求、破坏性或破坏性行为；肌肉骨骼受累；听力;心脏受累。
需要避免的药物/情况：在设备不足或缺乏护理具有复杂气道管理问题的患者方面经验不足的中心需要麻醉的程序；髋关节手术（由于股骨头坏死的高风险）；无法将不可预测行为的风险降到最低的环境。
正在研究的疗法：尽管正在研究各种治疗方案，但目前临床上没有可用于治疗 MPS III 主要表现的治疗方法。
遗传咨询
MPS III 以常染色体隐性遗传方式遗传。 受累的个体的每个同胞有 25% 的机会患病，有 50% 的机会成为无症状携带者，以及 25% 的机会不患病也不是无症状携带者。一旦在受影响的家庭成员中鉴定出引起 MPS III 的致病性变异，携带者检测对高危亲属、高风险妊娠的产前检测和 植入前遗传诊断都是可能的。
基因范围
Table 1
粘多糖贮积症III型：包括的亚型、相关基因和酶
| 粘多糖贮积症III型亚型 | 基因 | 酶 1 |
|---|---|---|
| MPS IIIA | SGSH | 类肝素-N-硫酸酯酶 |
| MPS IIIB | NAGLU | α-N-乙酰氨基葡糖苷酶 |
| MPS IIIC | HGSNAT | 乙酰辅酶 A:α-氨基葡糖 苷乙酰转移酶 |
| MPS IIID | GNS | N-乙酰氨基葡糖-6-硫酸 酯酶 |
MPS = 粘多糖贮积症
- 1.
见Nomenclature 或可用于指代这些酶的替代名称。
诊断
粘多糖贮积症 III 型 (MPS III) 的正式诊断标准尚未建立。
提示性发现
具有以下临床发现和支持性实验室或影像学发现的个体应怀疑 MPS III。
临床发现
- 年龄1-3岁。 语言和运动迟缓
- 年龄 3-10 岁
- 语言和运动迟缓
- 行为问题，包括多动和攻击性或挑衅行为
- 睡眠障碍
- 年龄≥10岁
- 智力残疾
- 进行性发育倒退，包括如厕训练、语言（如果获得）和运动技能的丧失
- 癫痫发作
- 步态障碍
- 一般发现
- 面相奇特
- 浓密的头发和多毛症
- 肝脾肿大
- 关节僵硬
- 听力损失
- 反复的上呼吸道和耳部感染
- 腹股沟和/或脐疝
支持性实验室发现。尿糖胺聚糖 (GAG)（即酸性黏多糖 ）的分析可以是定量的（测量总尿 GAG 量）或定性的（GAG 电泳以分析尿液中存在的特定 GAG）。
- 虽然 GAG 的定量和定性分析不能诊断特定的溶酶体酶缺陷，包括 MPS III，但定量或定性 GAG 分析的异常提示 MPS 疾病。
- GAG 电泳可以帮助排除和包括某些 MPS 疾病；然而，明确的诊断需要额外的测试（见Establishing the Diagnosis）。
- 两种分析方法尿GAG 敏感性减低，尤其是尿液 GAG 分析的正常结果不能排除 MPS 疾病，特别是在 MPS III 的情况下。
影像学发现
- 影像学。骨骼检查显示多发性骨发育不全的迹象（例如，增厚的“桨状”肋骨、脊柱侧凸、脊柱后凸、畸形或发育不全的椎体、增厚的二倍体空间），特别是在快速进展的年龄较大的儿童中。还观察到髋臼发育不良和股骨头坏死等髋关节畸形。
- 核磁共振
- 脑 MRI 显示异常，例如白质改变（弥漫性 T1 和 T2 弛豫时间延长）、蛛网膜下腔和血管周围空间扩大、脑室扩大和与弥漫性脑萎缩一致的皮质沟增宽。
- 脊柱 MRI 显示可导致中央管狭窄的椎管狭窄或脊髓受压。
- 超声心动图常显示瓣膜异常，包括二尖瓣或主动脉瓣增厚、二尖瓣或主动脉瓣关闭不全和二尖瓣脱垂。
注意：这些发现可能不存在于生命早期，可能因疾病严重程度而异，并且不是 MPS III 特有的
建立诊断
MPS III 的诊断建立在具有提示性临床和实验室发现的先证者中，其中双等位基因的四个基因之一（GNS、HGSNAT、NAGLU 和 SGSH）的致病变异（见 Table 2）或已鉴定出相应的溶酶体酶缺陷（见Table 1）。
基因靶向测试要求临床医生确定可能涉及哪些基因，而 基因组的测试则不需要。由于 MPS III 的表型广泛且依赖于年龄，因此具有 Suggestive Findings中描述的独特发现的个体很可能使用基因靶向检测进行诊断（参见Option 1），而：
- 那些表型与许多其他具有智力障碍、发育退化和/或重大行为问题的遗传性疾病无法区分的人更有可能使用基因组的测试进行诊断（参见Option 2）。
- 那些未考虑 MPS III 诊断的人更有可能使用基因组的测试进行诊断（见Option 2）。
选项1
当临床和实验室检查结果提示 MPS III 的诊断时，分子遗传学检测可以包括使用multigene panel。
分子基因检测方法包括基因靶向的基因组(multigene panel)和全基因组的 测试(外显子组测序, exome array, 基因组测序)，具体取决于呈现表型.方式。
MPS III 或粘多糖贮积症multigene panel 包含 GNS、HGSNAT、NAGLU、SGSH 和其他感兴趣基因的 MPS III 或粘多糖贮积症多基因组（参见Differential Diagnosis）最有可能以最合理的成本识别疾病的遗传原因，同时减少意义不确定的无法解释表型的基因和致病变异的出现。注：（1）panel 中包含的基因和用于每个基因的检测的敏感性因实验室而异，并且可能随时间而变化。 (2) 一些多基因 panel 可能包含与本 GeneReview 中讨论的疾病无关的基因。 (3) 在一些实验室中，panel 选项可能包括定制的实验室设计的panel 和/或定制的以表型为中心的 外显子组分析，其中包括临床医生指定的基因。 (4) panel 中使用的方法可能包括 序列分析, deletion/duplication analysis和/或其他非基于序列的测试。对于这种疾病，建议使用还包括缺失/重复分析的多基因 panel（参见 Table 2）。
有关多基因套餐的介绍，请单击here。有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息，请参见here。
选项 2
全基因组的测试不需要临床医生确定可能涉及哪些基因。外显子组测序是最常用的； 基因组测序也是可能的。
如果外显子组测序不能诊断，可考虑exome array（临床可用时）检测序列分析无法检测到的（多）外显子组缺失或重复。
Table 2
用于粘多糖贮积症 III 型的分子遗传学检测
| 基因 1, 2 | 归因于此基因致病变异的 MPS III 的比例 3 | 致病变异的比例 4 可通过此方法检测 | |
|---|---|---|---|
| 基因测序 5 | 基因靶向 deletion/duplication analysis 6 | ||
| GNS | 6% | ~84% 7 | ~16% 7 |
| HGSNAT | 4% | ~98% 8 | Unknown 9 |
| NAGLU | 30% | ~90% 10 | Unknown 9 |
| SGSH | 60% | ~98% 11 | Unknown 9 |
- 1.
基因按字母顺序列出。
- 2.
染色体 位点和蛋白质 参见Table A. Genes and Databases。
- 3.
- 4.
有关在此基因中检测到的等位基因变异的信息，请参阅 Molecular Genetics。
- 5.
- 6.
基因靶向 deletion/duplication analysis检测基因内缺失或重复。使用的方法可能包括quantitative PCR、长程 PCR、多重连接依赖性探针扩增 (MLPA) 和设计用于检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。基因靶向缺失/重复检测将检测从单个外显子到整个基因的缺失；然而，这些方法可能无法检测到大缺失和/或相邻基因缺失的断点（例如， Champion et al [2010]和 Valstar et al [2010a]所描述的）。
- 7.
在 16 名 MPS IIID 个体中，通过序列分析对 GNS 致病变异的检出率约为 84%。其他 16% 是外显子或大的基因内缺失 [Valstar et al 2010a]。
- 8.
在 29 名 MPS IIIC 患者中，通过序列分析对 HGSNAT 中致病性变异的检出率约为 98% [Ruijter et al 2008].
- 9.
没有基因靶向 deletion/duplication analysis的检出率数据。
- 10. 在一项针对 24 名个体的研究中，NAGLU致病性变异的检出率约为 90%[Valstar et al 2010b].
- 11.
在对 101 名 MPS IIIA 患者的 DNA 分析中，SGSH 致病性变异的检出率约为 98% [Valstar et al 2010c].
临床特征
临床表现
粘多糖贮积症 III 型 (MPS III) 是一种由糖胺聚糖 (GAG) 积累引起的多系统溶酶体贮积病，其特点是具有极大的临床变异性。进行性中枢神经系统退化导致严重的智力残疾和发育倒退是最突出的表现。虽然经常存在，但其他粘多糖贮积症 (MPS) 的表现特征在 MPS III 个体中通常临床上不太明显。
尽管 受累的个体的神经功能普遍下降，但临床严重程度在四种 MPS III 亚型内部和之间，甚至在同一家族的成员之间也存在差异。患有 MPS III 的个体可能患有快速或缓慢进展的疾病 [Valstar et al 2010c]。一些病情轻的个体在成年中后期出现早发性痴呆，有或没有智力障碍史[Berger-Plantinga et al 2004, Verhoeven et al 2010]。
MPS III 患者的寿命无法预测，但会缩短。死亡通常发生在第二个或第三个十年，继发于神经系统疾病或呼吸道感染的 [Valstar et al 2010a, Lavery et al 2017]。尽管一些病情进展较慢、发病较晚或病情较轻的人在医疗保健良好的情况下可以活到 30 多岁、40 多岁甚至 50 多岁，但这是非典型的。在非常罕见的情况下，患有 MPS III 的成年人可以活到 60 多岁 [Verhoeven et al 2010]。
在以下对 MPS III 临床的描述中，重要的是要注意医学文献中有关具有最严重和快速进展性疾病过程的个体的临床数据可能存在偏倚。
颅面和外貌。许多儿童患有长头畸形或大头畸形。随着 GAG 在软组织中的积累，大多数受累的个体中都会出现面部畸形，随着时间的推移会变得更加明显。畸形可包括厚鼻翼、嘴唇和耳螺旋或小叶和巨舌。经常观察到粗而浓密的头发，还有多毛症和多毛症。皮肤通常又硬又厚，有时会导致静脉穿刺困难。
肝脾肿大。可以观察到由进行性器官肿大引起的腹部隆起，但并不普遍。尽管体积增加，导致肝肿大和脾肿大的 GAG 积累不会导致功能障碍。
神经病学。脑室扩大继发于脑萎缩和脑脊液重吸收受损。有些人可能会出现症状性脑积水。
癫痫症在疾病后期很常见，但并不普遍。
进行性神经变性可导致步态障碍、过度活跃的反射或痉挛。
发展和认知。儿童早期发育可能正常；然而，语言或其他发育迟缓从一岁起就出现并不少见。受累的孩子在 2 到 6 岁时经常出现发育迟缓；语言发展往往比运动发展更迟缓。
在发育平台期之后，运动和认知技能开始逐渐丧失。在快速进展的 MPS III 中，退化可能早在三到四岁时就开始了。在疾病非常轻微的患者中，退化可能要到很久以后才会出现 [Shapiro et al 2016, Whitley et al 2018]。如果获得了语言，语言技能往往会在 10 到 15 岁时丧失。虽然大多数受累患者的独立行走能力丧失发生在青少年到 30 岁之间，但在病程更严重的人中可能更早。最终，神经退行性变会导致吞咽困难、不动和反应迟钝[Ruijter et al 2008]。
精神病学和行为学。 MPS III 的行为表型通常是该疾病的标志，通常在三至五岁之间开始。几乎所有受累的孩子都表现出多动症，通常对药物没有反应。攻击性和破坏性行为（例如爆发和发脾气）很常见，并且可能难以控制，尤其是在具有正常活动能力和力量的个体中。由于进行性神经退行性变导致的活动性和主动性降低，随着年龄的增长，行为问题变得越来越少。
Klüver-Bucy 综合征（一组独特的神经行为表现，包括精神失明、性欲亢进、去抑制、多语和变态）已在 MPS III 患者中报告 [Potegal et al 2013, Hu et al 2017].
在一些个体中观察到早发性痴呆，特别是那些患有迟发性或更缓慢进展的疾病的人。
80%-95% 的个体存在睡眠障碍，包括难以入睡和频繁醒来。这些睡眠障碍被认为是由不规则的睡眠/觉醒模式引起的；一些受累的个体表现出完全的昼夜节律紊乱 [Cross & Hare 2013].
肌肉骨骼。儿童的身高通常正常或略低于正常。
关节僵硬或挛缩以及多发性骨发育不全的特征很常见，尽管比其他 MPS 疾病严重得多。直到出现发育退化和行为问题后，骨骼表现通常在临床上并不明显。
脊柱侧弯和髋关节发育不良是两种更常见的骨骼表现，通常不会严重到需要手术矫正。股骨头坏死是髋关节疼痛的常见原因。
腕管综合征和扳机指可能会发生[White et al 2011]。
低骨量和维生素 D 不足或缺乏症很普遍，早在青少年时期就可以观察到。行动不便或有抗癫痫药物使用史的患者尤其容易患骨质疏松症和骨折 [Nur et al 2017].
听力损失很常见，可能是传导性、感觉神经性或混合性的，原因是中耳听小骨发育不良、内耳异常和频繁的中耳炎。
耳鼻喉科。慢性和复发性中耳炎和伴有鼻窦引流不良的鼻炎很常见，腺样体和扁桃体的频繁感染也很常见，可能会扩大。
呼吸系统。呼吸道和鼻窦肺感染很常见。呼吸异常也可能继发于神经退行性变、引流效率低下的粘稠分泌物和解剖性气道阻塞。极少数情况下，腺样体或扁桃体肿大导致阻塞性睡眠呼吸暂停。然而，睡眠呼吸暂停也可能是由于明显的中枢神经系统受累。
胃肠道。慢性或复发性稀便和/或便秘很常见，但主要原因尚不清楚。腹泻通常是偶发性的，但在某些情况下可能会持续存在。这些担忧可能因活动或饮食而受累的，并且可能因频繁使用抗生素治疗复发性感染而加剧。
腹股沟和脐疝很常见。手术干预后腹股沟疝可能会复发。脐疝通常不会得到治疗，除非它们很大或引起其他医疗问题。
随着神经退行性变的进展，许多受累的个体出现吞咽困难和/或咀嚼和吞咽食物的问题，增加了吸入性肺炎的风险和继发于疾病后期喂养不良的体重减轻。
心血管。尽管二尖瓣、主动脉瓣、心肌和/或心脏传导系统（导致房室传导阻滞）中的 GAG 储存很常见，但大多数 MPS III 患者不需要心脏干预。儿童的左心室射血分数正常，但成人的左心室射血分数轻微受损 [Nijmeijer et al 2019]。老年人的寿命缩短和不活动可能解释了迄今为止该人群中临床心脏病的缺乏。
眼科。 MPS III 患者通常不存在角膜疾患，例如角膜混浊。尽管如此，MPS III 患者可能会出现视神经萎缩和视网膜变性（表现为色素性视网膜病变、周边视力差和夜盲症），尤其是在疾病的晚期。
基因的表型相关性
由 双等位基因的SGSH (MPS IIIA)、NAGLU (MPS IIIB)、HGSNAT (MPS IIIC) 或 GNS (MPS IIID) 的致病性变异引起的 MPS III 亚型（Table 1）主要通过其相关的酶缺陷而不是明显的表型差异。虽然每个 MPS III 亚型都表现出可变的表现度，但 MPS IIIA 个体通常具有最严重且进展迅速的疾病进程[Valstar et al 2010c]。
基因型-表型相关性
尚无GNS 和 HGSNAT 中致病变异的genotype-phenotype correlations 。 Table 3总结了 NAGLU 和 SGSH 的基因型-表型相关性。
Table 3
粘多糖贮积症III型的基因型-表型相关性
| 基因 (MPS 亚型) | 基因型-表型相关性 |
|---|---|
| NAGLU (MPS IIIB) |
|
| SGSH (MPS IIIA) |
|
命名法
与 MPS III 相关的四种溶酶体酶可以通过替代命名系统来引用（参见Table 4).
Table 4
MPS III 相关酶的替代命名系统
| MPS III 亚型 | UniProt (UniProtKB) 命名 | 替代酶名称 |
|---|---|---|
| MPS IIIA | 类肝素-N-硫酸酯酶 | 乙酰肝素-N-硫酸酯酶； 磺胺酶； 氨基磺酸盐磺基水解酶 |
| MPS IIIB | α-N-乙酰氨基葡糖苷酶 | N-乙酰-α-D-氨基葡萄糖苷酶 |
| MPS IIIC | 乙酰辅酶 A:α-氨基葡糖苷乙酰转移酶 | 乙酰辅酶A：α-氨基葡萄糖N-乙酰转移酶 |
| MPS IIID | N-乙酰氨基葡糖-6-硫酸酯酶 | 氨基葡萄糖-6-硫酸酯酶 |
患病率
根据所研究的人群，MPS III 的综合估计患病率在 1:50,000 和 1:250,000 之间[Khan et al 2017]。这可能被低估了，因为该疾病的可变的表现度和通常轻微的躯体特征。
MPS IIIA 和 MPS IIIB 亚型是最常见的，估计发病率分别为 1:100,000 和 1:200,000 [Zelei et al 2018]。总体而言，MPS IIIC 和 MPS IIID 不太常见，估计发病率分别为 1:1,500,000 和 1:1,000,000 [Andrade et al 2015].
值得注意的是，某些 MPS III 亚型在某些地理区域更为常见：
- MPS IIIA 是全球最常见的 MPS III 形式，也是在许多北欧和东欧国家观察到的最常见类型。它在开曼群岛尤为常见，估计发生率高达 1:400，继发于 SGSH 中c.734G>A的 1/10 携带者频率[Rady et al 2002]。
- MPS IIIB 在南欧人群中更为常见。
- MPS IIID 在意大利和土耳其人群中的患病率高于通常水平[Valstar et al 2010a]。
遗传相关（等位基因）疾病
还已知 HGSNAT 中的胚系致病变异与非综合征性视网膜色素变性有关 (OMIM 616544)。
除本 GeneReview 中讨论的表型外，没有已知表型与 GNS、NAGLU 或 SGSH 中的胚系致病变异相关。
鉴别诊断
Table 5
粘多糖贮积症 III 型鉴别诊断中的相关基因
| 基因 | 鉴别诊断疾病 | MOI | 与MPS III临床表现共同点 | |
|---|---|---|---|---|
| | 鉴别点 MPS III | |||
| GNPTAB | ML II | AR |
|
|
| ML III alpha/beta |
|
| ||
| IDUA | MPS I | AR |
|
|
| IDS | MPS II | XL |
|
|
| SUMF1 | Multiple sulfatase deficiency | AR |
|
|
| RAI1 | Smith-Magenis syndrome | See footnote 1 |
|
|
其他溶酶体贮积病（LSD）。 MPS III 患者的许多发现与其他 LSD 患者的发现重叠，特别是其他粘多糖疾病，包括 MPS I 和 MPS II（见 Table 3）。 临床表现、生化检测和分子检测有助于区分其他与 MPS III 中通常观察到的共同点的 LSD。
自闭症谱系障碍。 语言延迟和行为问题可能是 MPS III 最突出和最早的临床特征。 许多患有 MPS III 的儿童在正确诊断之前被怀疑患有自闭症谱系障碍。
注意缺陷/多动障碍（ADHD）。 以多动症为最突出的初始临床特征的 MPS III 儿童可能被误诊为以多动症为主要诊断。
处理
初步诊断后的评估
为了确定诊断为 III 型粘多糖贮积症 (MPS III) 的个体的疾病程度和需求，建议进行 Table 6中总结的评估（如果未作为导致诊断的评估的一部分进行）。
Table 6
粘多糖贮积症 III 型患者初步诊断后的推荐评估
| 系统/内容 | 评估 | 注解 |
|---|---|---|
| 内容 | 体质腹部超声 | 评估肝脾肿大 |
| 神经系统 | 神经系统检查和/或转诊给儿科神经科医生 | 如果需要考虑癫痫发作，请考虑脑电图。 |
| 脑部 MRI | 评估异常，包括脑积水 | |
| 语言 | 言语和语言 | 语言延迟到缺乏 |
| 发育 | 发育评估 | 评估 包括运动、适应性、认知和言语/语言评估 |
| 评估早期干预/特殊教育的需求。 | ||
| 精神/ 行为 | 转诊给精神科医生 | 包括睡眠障碍、多动、攻击性、低挫折耐受性和 ASD 样行为。 |
| 肌肉骨骼 | 骨骼检查和转诊给骨科医生 | 评估股骨头坏死、导致脊柱侧弯的 ↑ 风险和腕管综合征风险的异常椎骨。 |
| DXA 和维生素 D 代谢研究以评估 BMD | ||
| 物理/职业治疗的转诊 | 评估日常生活的流动性和活动。 | |
| 听力 | 听力图并转诊给耳鼻喉科医生 | 评估传导性和感音神经性听力损失。 |
| 呼吸 | 转诊给肺科医生 | 评估睡眠呼吸暂停、喘息。 |
| 胃肠道 | 吞咽、喂养和营养状况的胃肠道评估，特别是在疾病的后期阶段 | |
| 心血管 | 超声心动图 | 评估瓣膜病和其他心脏异常 |
| 杂项/其他 | 家庭支持/资源 | 社区或在线资源，例如父母对父母。父母支持的社会工作参与 |
| 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师 | 包括遗传咨询 | |
| 转诊给姑息治疗专家 | 当家庭和护理提供者认为合适时，转诊给姑息治疗专家 |
ASD = 自闭症谱系障碍； BMD = 骨矿物质密度； DXA = 双能 X 线骨密度仪
治疗表现
重要的是要注意，由于疾病的进行性性质，继发于治疗实施的 MPS III 患者的发育进步可能是短暂的。
Table 7
粘多糖贮积症 III 型个体表现的治疗
| 表现/关注 | 治疗 | 注意事项/其他 |
|---|---|---|
| 癫痫发作 | 由神经科医生确定的 AED | |
| 神经发育迟缓 | 支持疗法（例如语言疗法、PT、OT） | |
| 精神科/ 行为问题 |
| 行为疗法不太可能有效，特别是因为任何改善通常会随着疾病进展而丧失。 可以考虑利培酮治疗多动症 [Kalkan Ucar et al 2010]。 抗精神病药物也可能有效。 |
| 睡眠障碍 |
| 总体而言，治疗睡眠障碍是困难的。 如果担心睡眠呼吸暂停，考虑转诊给肺科医生。 家庭改造可能有助于儿童避免夜间跌倒或受伤。 |
| 肌肉骨骼表现 |
| 关于手术干预的决定应该在疾病过程和生活质量的背景下做出。 治疗可能有用，但不应该是密集的，尤其是当它们引起疼痛时。 |
| 听力损失 | 耳管插入或助听器使用 | |
| 反复性耳鼻喉/呼吸道感染 |
|
|
| 心血管异常 | 由心脏病专家确定的治疗 | 考虑对患有/心脏异常的患者进行细菌性心内膜炎的预防。 |
| 喂养困难 导致营养不良 | 胃造口管 (G-tube) 放置 | 咀嚼和吞咽困难和/或吞咽困难在疾病的后期很常见。 吸入可能 ↑ 肺部感染的风险。 |
| 视力障碍 | 由眼科医生确定的治疗 | |
| 姑息治疗专家 | 根据姑息治疗专家 | 见Palliative Care. |
AED = 抗癫痫药； BMD = 骨矿物质密度； OT = 职业治疗； PT = 物理治疗
发育迟缓/智力残疾管理问题
以下信息代表美国发育迟缓/智力障碍人士的典型管理建议；标准建议可能因国家/地区而异。
年龄 0-3 岁。建议转诊至早期干预计划以获得职业、身体、言语和喂养治疗。在美国，早期干预是一项联邦政府资助的计划，在所有州都可以使用。
年龄3-5岁。在美国，建议通过当地公立学区进行发展学前教育。在安置之前，会进行评估以确定所需的服务和治疗，并制定个性化教育计划 (IEP)。
所有年龄段。建议咨询发育儿科医生，以确保适当的社区、州和教育机构（美国）的参与，并支持父母最大限度地提高生活质量。需要考虑的一些问题：
- 个性化教育计划 (IEP) 服务：
- IEP 为符合条件的儿童提供专门设计的指导和相关服务。
- IEP 服务将每年进行审查，以确定是否需要进行任何更改。
- 根据特殊教育法的要求，儿童应在学校尽可能地处于限制最少的环境中，并在适当的情况下尽可能多地纳入普通教育。
- 视力和听力顾问应该是孩子 IEP 团队的一部分，以支持获取学术材料。
- IEP 中将提供 PT、OT 和语音服务，前提是需求会影响孩子获得学术材料的机会。除此之外，可以考虑基于受累的个人需求的私人支持疗法。关于治疗类型的具体建议可以由发育儿科医生提出。
- 当孩子进入青少年时期时，应讨论过渡计划并将其纳入 IEP。对于接受 IEP 服务的人，公立学区必须提供服务直到 21 岁。
- 504 计划（第 504 条：禁止基于残疾的歧视的美国联邦法规）可以考虑为那些需要住宿或修改的人考虑，例如前排座位、辅助技术设备、教室抄写员、课间额外时间、修改 作业和放大的文本。
- 建议注册发育障碍管理局 (DDA)。 DDA 是一个为合格个人提供服务和支持的公共机构。 资格因州而异，但通常由诊断和/或相关的认知/适应性障碍决定。
- 收入和资源有限的家庭也可能有资格为其残疾子女获得补充保障收入 (SSI)。
运动功能障碍
粗大运动功能障碍
- 建议进行物理治疗以最大限度地提高活动能力。
- 根据需要考虑使用耐用的医疗设备（例如，轮椅、助行器、浴椅、矫形器、自适应婴儿车）。
精细运动功能障碍。对于影响适应功能的精细运动技能困难，如喂养、梳洗、穿衣和写作，建议进行职业治疗。
口腔运动功能障碍 每次就诊时都应评估口腔运动功能障碍，并应进行临床喂养评估和/或放射学吞咽研究，以了解进食期间窒息/作呕、体重增加不佳、频繁呼吸系统疾病或没有其他解释的拒绝进食。假设孩子可以安全地用嘴进食，建议进行喂养治疗（通常由职业或言语治疗师）以帮助改善协调性或与感官相关的喂养问题。为了安全起见，饲料可以加厚或冷藏。当喂养功能障碍严重时，可能需要使用 NG 管或 G 管。
沟通问题。考虑为有表达语言困难的个人评估替代交流方式（例如，Augmentative and Alternative Communication [AAC]）。 AAC 评估可由具有该领域专业知识的语言病理学家完成。评估将考虑认知能力和感觉障碍，以确定最合适的交流方式。 AAC 设备的范围从低技术（如图片交换通信）到高科技（如语音生成设备）。与普遍的看法相反，AAC 设备不会阻碍语言的语言发展，并且在许多情况下可以改善它。
社会/行为问题
儿童可能有资格获得用于治疗自闭症谱系障碍的干预措施并从中受益，包括应用行为分析 (ABA)。 ABA 疗法针对个别儿童的行为、社交和适应性优势和劣势，通常与经过董事会认证的行为分析师一对一进行。
咨询发育儿科医生可能有助于指导父母制定适当的行为管理策略或在必要时提供处方药，例如用于治疗注意力缺陷/多动障碍 (ADHD) 的药物。
儿科精神科医生可以解决对严重攻击性或破坏性行为的担忧。
姑息治疗
由于 MPS III 是一种神经退行性、进行性和限制生命的疾病，因此应考虑并与家庭成员讨论可用于帮助减少疾病表现或改善生活质量的姑息治疗资源。家庭所需的具体支持资源会有所不同，但姑息治疗的选择包括临时护理、症状管理援助、心理和其他形式的支持、医疗决策援助以及制定和更新护理计划的援助。
监视
由于 MPS III 表现随着时间的推移而进展，通过适当管理导致的症状改善通常不会持久。 因此，监测 受累的个体的恶化是监测的一个适当和重要的部分。
Table 8
粘多糖贮积症 III 型患者的推荐监测
| 系统/问题 | 评估 | 频率 |
|---|---|---|
| 神经病学 | 监测那些癫痫发作的治疗效果 | 根据临床指示 |
| 发育 | 发展监测发展能力和教育需求 | 每年 |
| 精神/行为问题 | 评估破坏性或破坏性行为 | 根据临床指示 |
| 肌肉骨骼 |
| 根据临床指示 |
| 听力 | 由听力学家和耳鼻喉科医生进行听力评估 | 每年 |
| 心血管 | 超声心动图和心电图评估瓣膜疾病和传导系统缺陷 | 每年 |
| 眼科 | 眼科医生评估 | 根据临床指示 |
BMD = 骨矿物质密度； DXA = 双能 X 线骨密度仪
要避免的药物/情况
尽管麻醉过程中的气道管理通常并不困难，但不建议在设备不良的医疗中心或由对困难气道患者经验有限的人员进行麻醉 [Clark et al 2018].
由于发生骨坏死和股骨头塌陷，不建议对 MPS III 患者进行髋关节手术[White et al 2011]。
为了尽量减少不可预知的行为带来的风险，MPS III 的儿童应受到监督或调整其环境，以避免以下情况以确保他们的安全：
- 锋利或易碎的家具
- 锋利或易碎的玩具
- 大型电子产品
- 具有跌倒和其他伤害风险的高层结构或表面
评估有风险的亲属
有关为遗传咨询目的而对高危亲属进行测试的相关问题，请参阅 Genetic Counseling 。
怀孕管理
已知很少有 MPS III 患者能够生殖。在一个病例报告中，一名患有缓慢进展的 MPS IIIB 的女性怀孕情况无异常，并且孩子很健康[Verhoeven et al 2010]。由于 MPS III 中瓣膜疾病的流行，如果 MPS III 女性确实怀孕，则相应的评估和管理是适当的。
正在研究的疗法
尽管正在进行针对受累的个体的多种治疗选择的研究，但目前临床上没有可用于治疗 MPS III 主要表现的治疗方法。
造血干细胞移植 (HSCT) 和脐带血移植 (UCBT) 由于缺乏神经系统益处的证据，造血干细胞移植 (HSCT) 和脐带血移植 (UCBT) 目前不被认为是 MPS III 的有效治疗选择。
酶替代疗法（ERT）。由于静脉内 ERT 无法充分渗透血脑屏障以防止神经系统疾病进展，因此在 MPS III 中静脉内 ERT 的研究没有像其他溶酶体贮积病那样深入研究。
ERT 给药的其他方法，例如鞘内注射，可有效地递送 ERT，以使 MPS III 动物模型的 CNS 中的底物储存正常化 [King et al 2016]。目前正在进行的一项临床试验表明，在 MPS IIIA 患者中耐受性良好的重组人乙酰肝素-N-硫酸酯酶的鞘内给药导致 CSF 中硫酸乙酰肝素的持续减少 [Jones et al 2016].
底物减少疗法 (SRT) 已成功用于治疗其他溶酶体贮积病，例如Gaucher disease。正在进行的研究表明 SRT 作为 MPS III 的未来治疗选择。
体外研究表明，siRNA 靶向在硫酸乙酰肝素合成中起作用的基因会导致硫酸乙酰肝素合成减少、GAG 储存减少以及 MPS IIIC 患者成纤维细胞中 表型的逆转 [Canals et al 2015]..
尽管染料木黄酮抑制硫酸乙酰肝素的合成并减少硫酸乙酰肝素在血浆和尿液中的积累，但在 5 mg/kg/天或 10 mg/kg/天的剂量下，它并不能改善 MPS III 的表现[de Ruijter et al 2012]。未来关于高剂量金雀异黄素使用的研究可能会确定它是否具有治疗 MPS III 的临床疗效。
Chaperone介导的治疗。 MPS III 正在探索使用Chaperone药理学增加残留溶酶体活性。与 MPS III 发病机制有关的某些突变形式的酶可以通过chaperones恢复酶的自然折叠以增加其活性来拯救。Chaperones分子的大小足够小，可以穿过血脑屏障并用突变酶靶向细胞，突变酶是 MPS III 神经系统表现的来源。有人提出，低浓度的特定分子分子可以在 MPS IIIB 或 MPS IIIC 中起到部分酶解的作用。
基因治疗。 基因治疗的持续进展可能会影响 MPS III 的治疗。
在 MPS IIIA、MPS IIIB 和 MPS IIID 的小鼠和犬类模型中使用多种 MPS III 相关基因编码病毒载体，增加了酶活性并减少了 GAG 储存 [Scarpa et al 2017].
在 MPS IIIA 或 MPS IIIB 患儿中，脑内基因治疗耐受性良好；研究结果表明神经认知益处，包括睡眠和行为的适度改善。在最年轻的患者中观察到最显著的结果，表明早期治疗可能更有益[Tardieu et al 2014, Tardieu et al 2017]。有关 MPS III 基因治疗的其他试验正在进行中。
在美国和欧洲的 EU Clinical Trials Register中搜索 ClinicalTrials.gov ，以获取有关各种疾病和病症的临床研究信息。
遗传咨询
遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质、遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。 以下部分涉及遗传风险评估以及使用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状况。 本节并非旨在解决个人可能面临的所有个人、文化、道德问题或替代咨询遗传学专业人士。 —编者。
遗传方式
粘多糖贮积症 III 型（MPS III）以 常染色体隐性遗传方式遗传。
家庭成员的风险
先证者的父母
先证者的同胞
先证者的后代。除非患有 MPS III 的个体有受累的孩子或 携带者的孩子，否则他/她的后代将是 MPS III 相关基因中 致病性变异的杂合子（携带者）。
其他家庭成员。每个先证者'的父母的同胞有 50% 的风险成为 MPS III 相关 基因中 致病性变异的携带者。
携带者（杂合子）检测
对有风险的亲属进行携带者检测需要事先确定家族中的 GNS、HGSNAT、NAGLU 或 SGSH 致病变异。
相关遗传咨询问题
家庭计划
DNA 银行是存储 DNA（通常从白细胞中提取）以备将来使用。 因为将来测试方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解可能会有所改善，所以应该考虑储存受累的个体的 DNA。
产前检测和胚胎植入前遗传学诊断
一旦在受累的患者中鉴定出引起 MPS III 的致病性变异，就可以进行增加妊娠风险和家庭成员的植入前遗传诊断行产前检查。
医疗专业人员和家庭内部对于产前检测的使用可能存在观点差异，特别是如果考虑进行检测是为了终止妊娠而不是早期诊断。 虽然大多数中心会认为有关产前检查的决定是父母的选择，但讨论这些问题是适当的。
资源
GeneReviews 工作人员选择了以下特定疾病和/或支持组织和/或登记处，以造福患有这种疾病的个人及其家人。 GeneReviews 不对其他组织提供的信息负责。 有关选择标准的信息，请单击 here.
- Jonah's Just BegunP.O. Box 396Levittown NY 11756Phone: 347-689-2186Email: jill@jonahsjustbegun.org
- Sanfilippo Children's FoundationPO Box 475Freshwater New South Wales 2096AustraliaPhone: 1800 664 878Email: info@sanfilippo.org.au
- Team Sanfilippo FoundationPO Box 1152Ronkonkoma NY 11779Phone: 518-879-6571
- Canadian Society for Mucopolysaccharide and Related Diseases, Inc.PO Box 30034North Vancouver British Columbia V7H 2Y8CanadaPhone: 800-667-1846 (toll free); 604-924-5130Fax: 604-924-5131Email: info@mpssociety.ca
- National MPS SocietyPO Box 14686Durham NC 27709-4686Phone: 877-677-1001 (toll-free); 919-806-0101Fax: 919-806-2055Email: info@mpssociety.org
- Society for Mucopolysaccharide Diseases (MPS)MPS House Repton PlaceWhite Lion RoadAmersham Buckinghamshire HP7 9LPUnited KingdomPhone: 0345 389 9901Email: mps@mpssociety.co.uk
分子遗传
分子遗传学和 OMIM 表中的信息可能与 GeneReview 中其他地方的信息不同：表中可能包含更新的信息。 —编者。
Table A
粘多糖贮积症III型：基因和数据库
Table B
粘多糖贮积症 III 型的 OMIM 条目(View All in OMIM)
| 252900 | MUCOPOLYSACCHARIDOSIS, TYPE IIIA; MPS3A |
| 252920 | MUCOPOLYSACCHARIDOSIS, TYPE IIIB; MPS3B |
| 252930 | MUCOPOLYSACCHARIDOSIS, TYPE IIIC; MPS3C |
| 252940 | MUCOPOLYSACCHARIDOSIS, TYPE IIID; MPS3D |
| 605270 | N-SULFOGLUCOSAMINE SULFOHYDROLASE; SGSH |
| 607664 | N-ACETYLGLUCOSAMINE-6-SULFATASE; GNS |
| 609701 | N-ACETYLGLUCOSAMINIDASE, ALPHA-; NAGLU |
| 610453 | HEPARAN-ALPHA-GLUCOSAMINIDE N-ACETYLTRANSFERASE; HGSNAT |
分子发病机制
GNS、HGSNAT、NAGLU 和 SGSH 编码四种不同的溶酶体酶，它们在糖胺聚糖（亦称酸性黏多糖）降解途径中发挥独立但至关重要的作用。 当这四种酶中的一种酶缺乏时，糖胺聚糖不能完全分解代谢，从而导致这种黏多糖 (GAG) 的积累。
发病机制。 GNS、HGSNAT、NAGLU 和 SGSH 中导致功能丧失的致病变异是 MPS III 的原因。
Table 9
引起粘多糖贮积症 III 型基因的致病变异
| 基因 1 | 测序 | DNA 核酸改变 | 蛋白质改变 | 备注 [文献] |
|---|---|---|---|---|
| HGSNAT | NM_152419 NP_689632 | c.1030C>T | p.Arg384Ter | 在许多人群中发现 [Ruijter et al 2008] |
| c.784G>A | p.Gly262Arg | 姐妹2个复合杂合 MPS IIIC，明显病情轻 [Ruijter et al 2008] | ||
| c.1616C>G | p.Ser539Cys | |||
| c.518G>A | p.Gly173Asp | 同胞2个为纯合性 ，表现为KBS 2 [Hu et al 2017] | ||
| NAGLU | NM_000263 NP_000254 | c.889C>T | p.Arg297Ter | 重度 MPS IIIB 纯合子 [Zhao et al 1998, Weber et al 1999, Valstar et al 2010b] |
| c.1000G>T | p.Val334Phe | |||
| c.1562C>T | p.Pro521Leu | |||
| c.1927C>T | p.Arg643Cys | 具有/减弱 MPS IIIB 的复合杂合子和纯合子 [Valstar et al 2010b] | ||
| c.1834A>G | p.Ser612Gly | |||
| c.1900G>A | p.Glu634Lys | |||
| c.1489C>G | p.Leu497Val | |||
| c.529C>T | p.Arg117Trp | 复合杂合的同胞明显减弱 MPS IIIB [Verhoeven et al 2010] | ||
| SGSH 3 | NM_000199 NP_000190 | c.220C>T | p.Arg74Cys | 具有快速进展的 MPS IIIA 的纯合子 [Valstar et al 2010c] |
| c.1139A>G | p.Gln380Arg | |||
| c.197C>G | p.Ser66Trp | |||
| c.1080delC | p.Val361SerfsTer52 | |||
| c.734G>A 4 | p.Arg245His |
| ||
| c.892T>C | p.Ser298Pro | 具有减弱MPS IIIA 的纯合子或复合杂合子 [Meyer et al 2008] |
关于变异分类的注意事项：表中列出的变异由作者提供。 GeneReviews员工尚未独立验证变异的分类。
关于术语的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会(varnomen
- .hgvs.org ）的标准命名约定。 有关命名法的说明，请参见快速参考。- 1.
基因按字母顺序列出。
- 2.
Klüver-Bucy 综合征，一种可在 MPS III 中观察到的神经行为表型
- 3.
- 4.
见 Prevalence.
参考文献
引用文献
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章节备注
作者
Victoria Wagner, MS, CGC, 是休斯顿德克萨斯大学健康科学中心 (UTHealth Houston) 麦戈文医学院的遗传顾问，并参与了一般和发育筛查遗传学诊所。 她还对溶酶体贮积病（LSDs）有临床和研究兴趣，尤其是粘多糖贮积症（MPSs）。
Hope Northrup, MD, 是休斯顿 UTHealth 麦戈文医学院的遗传学家和医学科学家。 她的研究和临床兴趣包括结节性硬化症 (TSC) 和各种先天性新陈代谢错误，尤其是苯丙酮尿症 (PKU) 和 LSD。
更新历史
- 19 September 2019 (bp) 综述实时发布
- 13 March 2019 (vw) 初稿提交