【初稿】 Wilson Disease

Wilson Disease

肝豆状核变性
英文原文链接

, MD
Wilson Disease Clinic
Internal Medicine IV
University of Heidelberg
Heidelberg, Germany

翻译者：熊慧

Initial Posting: 2017-12-02 11:24:37; Last Update: 2018-10-07 11:16:53.

摘要

临床特征

Wilson病是一种铜代谢障碍性疾病，主要表现为肝病、神经系统症状、精神障碍或综合性临床表现，起病年龄多在3至50岁以上，临床症状在不同患病家系各异。 

  • 肝病包括复发性黄疸, 单纯性急性肝炎表现，自身免疫性肝炎表现，暴发性肝衰竭或慢性肝病。

  • 神经病学症状包括运动障碍（震颤、协调性差、精细运动功能丧失、舞蹈症或手足徐动症）或肌张力障碍（面具脸、强直、步态障碍、假性延髓麻痹）。

  • 精神障碍包括抑郁、神经质、分裂人格及偶发性智力退化。

由于铜在Descemet's membrane（角膜后弹力层）沉积，常见Kayser-Fleischer角膜环，反映铜在体内的高度蓄积。

诊断/检查

Wilson病在表现为不同的肝病、神经病变及精神症状的综合临床表现。多数病例还表现生化指征（低血清铜及铜蓝蛋白、尿铜排泄增加）及其它临床表现（Kayser-Fleischer角膜环）或者是提示ATP7B致病性缺失变异。当分子遗传学检测不能及时确诊，需行肝活检以辅助诊断，在此情况下，分子遗传学检测仍强烈建议作为确诊的方法。

疾病管理. 



对症治疗：尽早使用铜螯合剂或锌剂能够减轻患者肝病、神经系统症状、精神障碍临床症状。治疗原则为终身治疗。铜螯合剂（D-penicillamine 或trientine）增加尿铜的排泄。在铜螯合剂使用后口服高剂量锌剂能够有效阻断胃肠道对铜的吸收，常规治疗无效患者或暴发性肝衰竭患者可进行原位肝移植。
早期症状的预防：铜螯合剂或锌剂的使用能够在无症状的患者中预防肝病、神经系统症状、精神障碍临床症状的出现。
疾病监测：至少每年两次血清铜及铜蓝蛋白的检测、肝生化、血常规、尿常规和体格检查包括神经系统评估。至少每年一次24小时尿铜排泄监测。
食物摄入禁忌：高铜饮食（肝脏、脑、巧克力、蘑菇、贝类和坚果类），尤其在治疗早期。
患者亲属的患病风险评估：若在的家庭中，患者携带治病性变异已被确认，的同胞应接受，以早期诊断，并在临床症状出现之前给予治疗措施。若患者致病性变异未经确认，铜代谢的生化检查（血清铜、尿铜、铜蓝蛋白）、肝功能检查、肝脏彩超、角膜裂隙灯检查应进行。

孕期管理：孕期应当不间断治疗，以预防暴发性肝衰竭或不可逆的神经退行病变。考虑到铜螯合剂对胎儿的副作用，应给予最低剂量。

遗传咨询. 

Wilson病为模式， 患者的同胞有25%概率受累，有50%概率为无症状 ，有25%概率不受累且非携带者。一旦检出 ATP7B 基因致病性的变异，家系  、产前诊断和孕前 应作为评估患病风险的措施而考虑施行。


诊断

Wilson病的诊断不能依据单项检测：美国肝脏疾病研究协会（the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) ）指南认为Wilson病需要结合多类检查才能确诊。[Roberts & Schilsky 2008]。欧洲肝脏研究协会（European Association for Study of Liver (EASL) ）指南认为Wilson病诊断需按照“Leipzig”评分指标。

[European Association for Study of Liver 2012] [Ferenci et al 2003]，该评分标准包括该病的临床表现、生化、分子特征，但仍未在大样本病例人群中验证。

临床表现

Wilson病起病于三岁到60岁（一般也认为在6至45岁），伴有肝病、神经系统、精神症状和眼部症状。 [Ferenci et al 2007] 

  • 肝病包括反复性黄疸、 单纯性急性自限性肝炎、自身免疫性肝炎、暴发性肝衰竭以及慢性肝病。

  • 神经系统表现包括运动障碍（震颤、协调性差、精细动作丧失、舞蹈症、手足徐动症）或肌张力障碍（面具脸、僵硬、步态障碍、假性球麻痹）。

  • 精神症状包括抑郁、神经质、分裂人格及偶发性智力损害。

  • 虹膜Kayser-Fleisher 环、角膜周边铜沉积可见于50-60%伴有肝病的患者、90%伴有神经、精神症状患者，裂隙灯可辅助诊断确认眼部表现。

诊断的建立

Wilson病的诊断大多数情况下依据生化指标。 若患者血浆铜蓝蛋白低，虹膜Kayser-Fleisher环可作为特异性表现。诊断可通过 。注意：当不能进行或检测结果不能立即获得时，可检测肝脏铁含量定量检测（活组织检查），但仍建议作为用以确诊的检测手段。

(参见表2 Ferenci et al [2003]).

生化指标 Wilson病生化学诊断依据伴随以下临床表现：


  • 低血清铜蓝蛋白浓度

    • 在儿童, 依据不同年龄的参考值

      注意：健康新生儿可见低血清铜蓝蛋白，在6个月内升高，2岁达到高峰，并维持到3岁，甚至可超过成人参考值。

    • 在成人，血清铜蓝蛋白通常低下。

      注意：至少5%伴有神经系统症状的Wilson病患者可见正常血清铜蓝蛋白浓度，多达40%伴有肝病的患者可见正常血清铜蓝蛋白浓度。[Steindl et al 1997]. 因此，血清铜蓝蛋白浓度检测并非可靠的Wilson病筛查手段。

  • 血清铜和非铜蓝蛋白结合铜的浓度测定

    • 大多数Wilson病患者血清铜低于正常浓度，并与血清铜蓝蛋白水平呈正相关。 

      注意：健康新生儿可见低血清铜蓝蛋白，在6个月内升高，2岁达到高峰，并维持到3岁，甚至可超过成人参考值。

    • 低血清铜蓝蛋白伴正常或高血清铜浓度提示血清非铜蓝蛋白结合铜过高及铜负荷过高，然而仍不能作为诊断依据，由于高度依赖血清铜蓝蛋白和血清铜浓度的准确性。血清非铜蓝蛋白结合铜的浓度（µg/L）=血清铜-铜蓝蛋白（mg/L）x3.15，正常值为50-100 µ/L，在少数Wilson病病例中，浓度可高达200 µ/L。

      注意：血清铜蓝蛋白酶学测定是检测血清全铜蓝蛋白的首选方法，尤其是血清游离铜的测定 [Walshe 2003b, Macintyre et al 2004].

  • 高尿铜 建议24小时尿铜测定，检测前应该明确实验室所用方法。

    • 基础铜排泄 有症状的患者通常会高于0.6 µmol/24小时。（未使用螯合剂情况下）

    • 铜排泄激发检测 儿童口服D-penicillamine（青霉胺） 被认为是可选方法[Martins da Costa et al 1992], 在患者中可与水平重叠。 

  • 肝铜浓度增加 Wilson病肝铜浓度通常大于250 µg/g， 净重 (正常: <55 µg/g 净重 [Nuttall et al 2003])，然而， 该水平也可见于慢性肝病以及胆汁淤积。

    注意：(1) Wilson病晚期，铜分布在肝内不均匀，使得肝铜检测特异性变低。 (2) 部分患者仅有中度的肝铜增加: 100 to 250 µg/g 净重，水平同，因此，此时肝铜浓度也不能完全排除疾病的诊断。

Wilson病的分子诊断依据ATP7B  检测(参见 Table 1).

分子遗传学方法包括单检测和全面检测。ATP7B测序首选，其次为靶向的或分析如果只检出1个或未检出变异。靶向分析可针对特定人群作为首选：

  ATP7B或其它需关注的都应被考虑。注意：panel的诊断在不同实验室不一。多panel信息参见此处here.当单检测不能为Wilson病患者确诊时，可考虑全面检测包括，线粒体测序，以及 ，该类检测可能发现其它致病（其它导致相同的致病）。更多全面检测的信息参见此处here。

表1

Wilson病概述

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基因1检测方法先证者能够检出致病性变异的占比2
ATP7B序列分析 398% 4
基因靶向quGe缺失/重复分析 5少见 6

1.

蛋白和染色体信息参见 Table A. Genes and Databases


2.

该基因变异信息参见 Molecular Genetics。


3.

序列分析检出变异分为良性、可能良性、、可能致病及致病。突变类型包括、无义nonsense和剪接位点变异。一般而言，基因整个外显子或全基因的缺失或重复不会被检出。序列分析结果解释参见此处here。


4.

Stättermayer et al [2014]


5.

基因靶向缺失/重复可检出内含子区域缺失或重复。方法包括quantitative PCR, long-range PCR, multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA)以及单基因设计的芯片（可检单个外显子缺失或重复）。


6.

大片段缺失或重复，涉及多个外显子的变异类型罕见(see, e.g., Møller et al [2005], Incollu et al [2011], Møller et al [2011], Tatsumi et al [2011].



临床特征

临床描述

Wilson病可表现为肝病、神经系统、血液系统或精神症状，也可有综合表现，起病年龄在3周岁到60岁。患病家系间表型差异较大，扩大了表型谱，在临床及生化表现不典型时仍可辅助确诊[Cox & Roberts 2006, Ala et al 2007, Bandmann et al 2015]。表2（

Table 2）描述了Wilson病典型的临床症状，其中最为典型的是肝病、运动障碍和Kayser-Fleischer环“三联征”

表2

Table 2.

Wilson病临床表现

临床表现患者该临床表现占比症状表现的典型年龄 （范围）肝病神经系统病变精神症状Kayser-Fleischer环
肝病~40%6-45 (3-70)++/–+/–~50%
神经系统病变~40%青年至中年(6-50)–/轻度++/–~90%
精神症状~20%青少年至青壮年–/轻度+/–+~90%
溶血性贫血少见青少年至青壮年+––+

肝病 Wilson病表现为肝病大多出现在儿童和青壮年患者，典型年龄范围在6至45岁之间，然而，严重的肝病也见于学龄前儿童和老年患者 [Wilson et al 2000] 。临床表现各异，包括以下：

  • 复发性黄疸, 可能由溶血引起。
  • 单纯性急性自限性肝炎，伴疲劳、厌食、异常疼痛。
  • 自身免疫性肝炎, 通常表现为极度疲劳、不适、关节病、皮疹，该表现形式肝病对于螯合剂治疗反应良好，即便是已出现肝硬化。(见疾病管理Management)
  • 暴发性肝功能衰竭，伴严重的凝血障碍、脑病、急性Coombs-阴性血管内溶血、急性进展性肾衰竭。血清转氨酶仅有中度升高，碱性磷酸酶正常或极低，该表现形式肝病患者对于螯合剂治疗反应差，需要立即肝移植。(见疾病管理Management)
  • 慢性肝病，伴门脉压增高、肝脾肿大、腹水、血清白蛋白低以及凝血障碍。
  • 脂肪肝，伴轻中度肝功能异常。
  • 溶血性贫血伴急性、慢性溶血反应, 血清高浓度非铜蓝蛋白结合铜导致红细胞损害，患者表现KF环，反复溶血继发性胆石症，甚至在儿童出现。

神经系统病变 神经系统受累主要表现为两方面：运动障碍和肌张力障碍

  • 运动障碍出现较早，表现为震颤、协调性差、精细运动丧失、写字过小症、舞蹈症。
  • 痉挛性肌张力障碍表现为面具脸、强直、步态异常 [Svetel et al 2001]。

假性球麻痹如构音障碍、流涎、吞咽困难多见于老年患者、但也可见于儿童和青少年患者。

相比于单纯神经系统病变患者，已有肝病表现患者更易于出现神经系统症状, 可表现为情绪障碍（抑郁、偶发冲动）、学习表现改变、精细运动困难（尤其是书写）或者大运动异常。

精神症状 表现各异，抑郁多见，还可见神经质行为包括恐惧症、强迫症、侵犯性、反社会行为。老年患者可出现细微的精神病理症状（例如混乱人格）和情感变化（例如情绪波动）。还可表现智力损害伴记忆力差、抽象思维缺乏、注意力不集中，然而，单纯性的精神症状表现患者并不多见。

Kayser-Fleischer环 由角膜Descemet's膜铜沉积引起，反映了体内高度铜贮积，一般不影响视力，可随去铜治疗消失。(见疾病管理Management)

其它表现

  • 肾损害 低分子蛋白尿、镜下血尿以及Fanconi syndrome
  • 关节炎 大关节受累，缘于滑膜铜贮积。
  • 骨密度降低，约见于10%  患者。
  • 胰腺炎, 心肌病，心律失常，骨骼肌横纹肌溶解，以及各种内分泌紊乱。
  • 向日葵样白内障

Wilson病发展成肝细胞肿瘤罕见：估计发病率低于1% [Devarbhavi et al 2012]。然而，腹腔恶性肿瘤已有报道病例[Walshe et al 2003]。

生殖与妊娠 大多数患者具备生殖能力，女性患者在接受治疗后可进行妊娠 [Brewer et al 2000, Tarnacka et al 2000, Furman et al 2001]。但若未经诊断和治疗，女性 患者可能经历不孕或反复流产。

基因型-表型关联

比起ATP7B基因突变，功能缺失变异导致更为严重的表型[Cox 1996, Deguti et al 2004, Liu et al 2004, Panagiotakaki et al 2004]。

一些研究认为20至22岁发病患者携带常见变异p.His1069Gln [Stapelbroek et al 2004]，尽管该变异也见于更为年轻的患者。

同胞临床表现各异说明修饰因子的存在，如MTHFR (编码methylenetrahydrofolate reductase) [Gromadzka et al 2011]、COMMD1 [Weiss et al 2006]、ATOX1 [Simon et al 2008]以及XIAP [Weiss et al 2010]。尽管少部分关联性已被报道，但至今这些基因的临床解释度仍不明确。

命名

Wilson病神经系统病变表现型也称为Westphal-Strumpell假性硬化。

患病率

Wilson病患病率约为1/30000， 约为1/90 [Bachmann et al 1991, Reilly et al 1993, Olivarez et al 2001].

最近研究认为患病率高达1/10000， [Coffey et al 2013]，尤其在撒丁岛人群[Gialluisi et al 2013]。



基因关联疾病

GeneReview 暂只收录ATP7B基因与疾病关联性。

鉴别诊断

其它肝病 表现为异常肝生化指标伴或不伴肝肿大需考虑鉴别：

其它肝病表现为暴发性肝炎需考虑急性病毒性肝炎或药物毒性。

Kayser-Fleischer环 非特异性症状，慢性肝病和自身免疫性肝病也在少数病例中出现。

血浆铜蓝蛋白浓度低 非特异性指标，急性肝衰竭或代偿失调性肝硬化均可引起合成障碍，蛋白丢失性肠下垂、肾病综合征、营养不良以及Wilson病杂合子也可表现血浆铜蓝蛋白低。

血浆铜蓝蛋白低也可见于新生儿。

铜蓝蛋白完全缺失见于血浆铜蓝蛋白缺乏症 aceruloplasminemia，由铁贮积引起[Miyajima et al 1987, Yoshida et al 1995]。

肝铜升高 超过250 µg/g 净重也可见于其它慢性肝病，铜的分泌仅由胆道排泄，肝铜浓度不能作为慢性胆汁淤积或胆道受损患者的诊断依据。

家族性/环境铜贮积病 少见于合并Wilson病，见于印度儿童肝硬化。

其它神经病变 需考虑:

疾病管理

初步诊断确立后的评估

评估疾病严重程度，建议：

  • 评估肝病严重程度，活检、生化、影像学。
  • 上消化道内镜排查食管静脉曲张
  • 神经系统症状检查，参考神经功能评分 [Członkowska et al 2007].
  • 脑MRI评估结构改变
  • 肾功能评估
  • 遗传咨询

对症治疗

对于有症状的患者，提倡尽早使用螯合剂治疗。详见American Association for the Study of Liver Diseases [Roberts & Schilsky 2008] (full text) 以及EASL Wilson病临床治疗指南 [European Association for Study of Liver 2012] (full text).

  • 终身治疗，包括妊娠期。
  • 如某种治疗方法不能连续，需采用替代疗法。
  • 若治疗不连续导致肝、神经功能失代偿，常需其它临床干预手段。

铜螯合剂 增加尿铜排泄。注：3岁前使用螯合剂常规治疗对于生长发育的影响暂无更多临床充分证据。

  • D-penicillamine (chelator). 自上世纪50年代开始用于Wilson病治疗 [Durand et al 2001, Walshe 2003a]，D-penicillamine为片剂，2至3次每日。维生素B6应同时服用，24小时尿铜排泄监测，尿铜值应高于正常5至10倍，若值偏低肯可能存在螯合失效或铜耗尽。
    • 血尿常规监测，严重副反应可见于30%患者，包括血小板减少、白细胞减少、再障、蛋白尿、肾病综合征、多发性浆膜炎、Goodpasture综合征以及严重的皮肤反应。早期敏感反应可表现为发热、皮疹、蛋白尿。出现副反应应停用 D-penicillamine并采用替代疗法，若仍无效，可使用类固醇激素对抗副反应。
    • D-penicillamine 抑制胶原蛋白，具有部分免疫抑制作用，使用长达数十年，患者可出现皮肤或结缔组织异常，伴慢性铜丢失以及其它微量元素缺失。
    • D-penicillamine 不能与锌同时使用，但有关临床证据尚不十分充分。
  • Trientine (chelator), 也叫作triethylene tetramine dihydrochloride (2,2,2-tetramine)，二盐酸三乙烯四胺或三乙四胺，常用于D-penicillamine不耐受患者二线治疗，目前逐渐作为一线用药，各国情况不一。
    • 血尿常规监测。
    • 副反应罕见，如胃肠道症状，恶心；缺铁性贫血。
    • Trientine不能与锌同时使用，但有关临床证据尚不十分充分，目前研究认为，两药间隔5至6小时服用 [Santos Silva et al 1996, Askari et al 2003]。

Zinc (metallothionein inducer)锌 高剂量口服锌可以通过诱导胃肠上皮细胞金属硫蛋白阻断铜吸收，并与肠内容物中铜结合排泄，锌剂疗法在螯合剂使用后作为有效的治疗手段[Brewer 2001, Brewer et al 2001]。在一些病例中，也作为首选用药[Milanino et al 1992, Linn et al 2009]。锌剂一般为片剂，根据剂型，双倍（三倍）用量，餐前服用。24小时监测尿铜，尿铜应降低。用药后尿铜维持高值提示药效不足 [Weiss et al 2011]。非铜蓝蛋白结合铜滴定监测可用于评估锌使用剂量，血清、尿锌水平可评估锌浓度。

注:(1) 胃炎，常见副反应，需降低酸剂（醋酸锌、葡萄糖酸锌）锌剂量。(2) 不能与铜螯合剂同时使用，但有关临床证据尚不十分充分。

Antioxidants抗氧化剂 维生素E水平被报道在Wilson病患者中降低 [Sokol et al 1994, Ogihara et al 1995]，缘于参与更多铜过量产生自由基的中和反应，抗氧化剂，如维生素E与螯合剂或锌剂联用可以保护组织过损。

食物摄入禁忌：高铜饮食（肝脏、脑、巧克力、蘑菇、贝类和坚果类），尤其在治疗早期。建议咨询营养师。

Orthotopic liver transplantation (OLT)原位肝移植 为那些不能耐受常规治疗的患者提供了选择 [Schilsky et al 1994, Emre et al 2001, Sutcliffe et al 2003]，但该治疗方法在Wilson病并伴严重神经系统症状的患者中是否可作为首选治疗方式仍存在争议 [Medici et al 2005, Weiss et al 2013a]。

首发症状的预防

对于无症状的患者，为防止症状的出现，临床措施是被推荐施行的 (参见对症治疗Treatment of Manifestations)。

并发症的预防

接受治疗的患者需进行常规疗效的评估和生化监测：

  • 疗效不足，剂量不足，药物不依从将导致铜重新贮积并引发新的症状。
  • 治疗副反应（尤其是D-penicillamine治疗）评估。
  • 长期治疗可以引起铜缺乏，导致铁固化（血浆铜蓝蛋白缺乏症）以及相关铜缺乏神经症状[Horvath et al 2010, da Silva-Júnior et al 2011]。

监测

根据 (AASLD [Roberts & Schilsky 2008] 和EASL临床指南[European Association for Study of Liver 2012])，常规监测包括以下方面：

  • 至少每年2次：血清铜和铜蓝蛋白检测、肝生化、凝血酶原比值（international normalized ratio）、血、尿常规以及神经系统物理检查。
    注：接受螯合剂治疗患者需持续监测血尿常规，无论治疗期长短。
  • 至少每年1次：24小时尿铜排泄。
    注：若治疗依从性或剂量调整，还需监测更为频繁。

药物/摄入物禁忌

高铜饮食（脑、肝、巧克力、蘑菇、贝类和坚果）应避免，尤其是治疗开始时。

亲属患病风险评估

评估同胞患病风险，尤其在症状出现前，以尽早给与对症治疗临床措施，包括以下方面：

  • 已知ATP7B 致病性变异分子遗传学检测。
  • 若家系中致病性变异未知，铜代谢参数需进行评估（血清铜、尿铜、铜蓝蛋白），以及肝功能和超声检测、裂隙灯检查KF环。
    注：表现症状前的个体血清铜蓝蛋白浓度降低，24小时尿铜增加，可进行生化检测，然而，一些无症状的杂合子生化指标可表现正常。

亲属患病风险评估参见遗传咨询Genetic Counseling。

妊娠管理

妊娠期间需持续治疗以预防暴发性肝衰竭。

  • D-penicillamine以被用于妊娠期治疗且无副反应出现，然而结缔组织缺损如腹股沟疝和皮肤松弛见于一些婴儿。这类副反应与剂量相关，孕妇应尽可能低剂量使用，妊娠前螯合治疗良好，在第三期妊娠可降低至30%剂量，而妊娠前过度螯合（铜缺乏）状态母亲其它遗传特征可导致胎儿异常[Pinter et al 2004]。 
  • Trientine已被成功用于妊娠期治疗，但报道较少，建议尽可能低剂量使用，类似D-penicillamine的使用。
  • 锌剂也被用于妊娠期治疗。

参见www.mothertobaby.org以获取更多药物治疗信息。 

研发中治疗药物

Ammonium tetrathiomolybdate (chelator)四硫代钼酸铵可干扰小肠铜吸收并与血浆中铜高度亲和，对于严重的神经系统表现型Wilson病可能收益，不像D-penicillamine，该药与早期神经退行病变无相关性，但铵基盐不适合口服[Brewer et al 2003]。

Choline tetrathiomolybdate (chelator)胆碱四硫代钼酸铵是更为稳定的结构，但仍处于研发中[Weiss et al 2015]。

curcumin姜黄素 体外实验证明具有部分ATP7B蛋白表达维持作用[van den Berghe et al 2009]，可作为全新治疗手段，此外，姜黄素是理想的抗氧化剂并可作为铜螯合剂，然而尚缺乏Wilson病治疗临床数据。

参见 ClinicalTrials.gov 以获取更多临床试验信息。



遗传咨询

遗传咨询是一个给患者及家属提供关于遗传性疾病本质、遗传特性以及影响并帮助他们做出知情的医疗决定的过程。下列段落描述遗传风险的评估以及根据家 族史和基因检测判断家族成员遗传状态。本段落描述不适用于解决患者实际面对的个人、文化或伦理问题，也不能代替专业的遗传咨询。—ED.

遗传模式

Wilson病为。

家系患病风险

的父母

  • 患者父母一般为杂合子（携带ATP7B ）。
  • 携带者一般无临床表型，老年携带者数据尚不充分。

的同胞

  • 患者同胞有25%概率患病，50%概率为无症状携带者，另有25概率不受累且非携带者。 
  • 杂合子携带者表现临床症状暂未见报道。
  • Wilson病患者子代一般为ATP7B杂合子携带者。
  • 约为1/90， 患者子代患病率为1/180。
  • 因为患者子代患病率极低，血浆铜蓝蛋白检测可于1岁后进行，儿童期可适当进行。除非高患病风险或，一般不需要进行分子遗传学检测，若首次检测在三岁内，建议子代后续进行重复生化检测（包括血浆铜蓝蛋白、尿铜排泄）。

其他家系成员 每位父母有50%为ATP7B 。

携带者检测

携带者检测前提是家系中患者已检出致病性变异。

杂合子可能表现为低血浆铜蓝蛋白，尿铜边界值，D-penicillamine激发试验，尿铜上升。中度肝铜上升(100-250 mg/g dry weight)，检测结果并不能可靠确认杂合子状态。

遗传咨询相关问题

成人和儿童预防性检测 因为Wilson病是可治性疾病，对于非症状的成人或儿童进行预防性检测是可行的。 (参见疾病管理亲属患病风险评估 Evaluation of Relatives at Risk).

家庭计划

  • 确定遗传风险、携带状态、探讨产前诊断的最佳时机为怀孕前。
  • 给青壮年患者、携带者提供十分必要（包括子代患病风险评估和生育选择）。

DNA库 DNA 库用于存储DNA（通常为提取自白细胞DNA）已被将来之需，我们对基因、等位基因突变的理解、对疾病的认识以及检测方法都将提升，应考虑对患者DNA进行保存。

产前诊断以及植入前遗传学诊断

一旦 ATP7B基因致病性变异在一个家系中检出，该家系女性考虑怀孕，其子代就可能增加Wilson病患病风险，可能需要进行产前诊断或植入前遗传学诊断（ ）。

医务工作者和患病家系成员对于产前诊断可能存在不同观点，尤其是当产前诊断涉及终止妊娠而不是早期诊断。尽管多数中心都认为产前诊断的决定交由怀孕夫妻双方决定，但这类问题需要被适当的讨论。


资源

GeneReviews工作人员已经筛选了以下专科疾病和患者帮扶组织 ，注册登记能使患者及其家庭获益。 GeneReviews对该类组织提供的信息不负责，信息的筛选标准，参见此处 ( here)。​​​​​​​

  • Medline Plus
  • National Library of Medicine Genetics Home Reference
  • NCBI Genes and Disease
  • Wilson's Disease Association (WDA)
    5572 North Diversey Boulevard
    Milwaukee WI 53217
    Phone: 866-961-0533 (toll-free); 414-961-0533
    Email: info@wilsonsdisease.org
  • American Liver Foundation
    75 Maiden Lane
    Suite 603
    New York NY 10038
    Phone: 800-465-4837 (Toll-free HelpLine); 212-668-1000
    Fax: 212-483-8179
    Email: info@liverfoundation.org
  • Canadian Liver Foundation (CLF)
    2235 Sheppard Avenue East
    Suite 1500
    Toronto Ontario M2J 5B5
    Canada
    Phone: 800-563-5483 (toll-free); 416-491-3353
    Fax: 416-491-4952
    Email: clf@liver.ca

分子遗传学

的信息和OMIM相关列表可能同其它GeneReview信息会有不同。（可能有更新原因）—ED.

Table A.

Wilson病：基因和数据库

基因染色体位置蛋白专业数据库HGMDClinVar
ATP7B13q14 - .3Copper-transporting ATPase 2ATP7B @ LOVD
Wilson Disease Mutation Database		ATP7BATP7B

数据根据以下标准参考信息编辑：名参考自 HGNC;定位、区域名、区域边界、遗传互补组信息参考自OMIM;蛋白信息参考自 UniProt；各数据库的介绍链接参见此处 here。

Table B.

OMIM收录Wilson病词条信息 (View All in OMIM)

277900WILSON DISEASE
606882ATPase, Cu(2+)-TRANSPORTING, BETA POLYPEPTIDE; ATP7B

基因结构ATP7B编码21个外显子，约长78 kb，位于13q14.3。ATP7B与 ATP7A有57%相似，ATP7A为Menkes disease关联基因 [Bull et al 1993, Tanzi et al 1993]，基因和蛋白信息参见表A Table A。

致病性变异 已有超过800个致病性变异被鉴定，参见 Wilson Disease Mutation Database [Kenney & Cox 2007]，包括无义突变nonsense, , 移码突变和突变以及大片段变异。推荐参考高质量、权威数据库以及其他临床参考数据库。

ATP7B 致病性变异已在不同人群中检出。

Table 3.

本GeneReview讨论的ATP7B致病性变异

DNA 核酸改变预测的蛋白改变参考序列
c.-441_-427del15--NM_000053 - .3
NP_000044 - .2
c.2333G>Tp.Arg778Leu
c.3207C>Ap.His1069Gln

变异的分级：列表中变异由作者提供， GeneReviews工作人员未对变异进行独立分级。

命名: GeneReviews遵循人类组变异协会（Human Genome Variation Society ( varnomen ​.hgvs.org)）原则。命名的解释参见 Quick Reference。

正常ATP7B 产物为铜转运蛋白酶ATPase 2，为一细胞跨膜铜转运关键因子，参与肝细胞铜分泌入胆汁，该蛋白为P-type ATPase，有1个高度保守的阳离子磷酸化区域Asp-Lys-Thr-Gly-Thr (DKTGT)，位于天冬氨酸残基参与磷酸化作用。具有6个铜结合区域，与酵母和细菌类似。细胞膜存有8个疏水区域，蛋白结构类似钙转运ATPase, SERVA1 [Fatemi & Sarkar 2002, Morgan et al 2004]。

主要在肝、肾表达。

异常 肝缺乏铜转运导致铜贮积，可致组织损害，即便无正常铜转运，铜贮积出现需要数年时间

参考文献

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章注释

作者信息

Diane Cox, PhD, FCCMG, University of Alberta (1999-2013)
Eve Roberts, MD, FRCP(C), University of Toronto (1999-2013)
Karl Heinz Weiss, MD (2013-present)

修订历史

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  • 12 May 1999 (dc) Original submission