病史

明确的临床特征病史有助于确定特异的脑白质营养不良；然而，对于大多数病例仅仅表现非特异性功能丧失 (主要为运动与单纯依靠病史并不能提供深入的特异性诊断。例如，可以为髓鞘形成低下性脑白质营养不良提供诊断线索如下所列：

• 先天性白内障: 髓鞘低下性脑白质营养不良与先天性白内障 (HCC)
• 牙齿发育不全和/或低促性腺素性功能减退症: POLR3相关性脑白质营养不良
• 严重惊厥: 唾液酸贮积病

可以为脱髓鞘性脑白质营养不良提供诊断线索如下所列：:

• 反复呕吐: 亚历山大病
• 肾上腺功能障碍:X连锁肾上腺脑白质营养不良 (X-ALD) 
• 早发自主神经功能障碍: 常显成人发病的脑白质营养不良 (ADLD)
• 慢性脑脊液淋巴细胞增多或（更常见）复发“无菌性脑膜炎”: Aicardi-Goutières综合征
• 发烧或跌倒后功能突然丧失:  伴中枢神经系统髓鞘形成低下性儿童共济失调/消融性白质病 (与其它可能的脑白质营养不良)

家族史

详细的三代家族史特别关注肌张力低下、痉挛、肌张力障碍、癫痫发作、共济失调和/或认知发发育迟缓与随时间推移的认知功能改变的个体。

• 由于大多数脑白质营养不良呈 常染色体隐性遗传, 特别注意近亲婚配 的父母与同胞患病情况是必要的。
• 需要亲属评估和/或查阅病历。

体格检查与神经系统检查

在大多数情况下，体检结果并不能提示特异诊断；然而，某些表现可能引导读者进一步探索特定的病因：

• 巨颅; 见 表 6 (pdf)
• 牙齿排列异常: POLR3相关性脑白质营养不良 或者眼齿指发育不良 (ODDD)
• 成年腭肌肌阵挛: 亚历山大病
• 黄色瘤: 脑腱黄瘤病 (CTX)
• 皮肤色素异常沉着: X连锁肾上腺脑白质营养不良  (X-ALD)
• 鱼鳞病: Sjögren-Larsson综合征
• 视网膜血管异常：伴钙化和囊肿脑视网膜微血管病变(CRMCC)
• 视网膜检查樱桃红斑:像 GM1 与 GM2神经节苷酯沉积症

脑MRI表现

步骤2

如果所累及模式提示特异诊断则确定髓鞘形成低下性或者脱髓鞘性脑白质营养不良。

髓鞘形成低下性脑白质营养不良。 注意神经影像表现的特异模式如下所列：(图 2):

 图2.

髓鞘形成低下性脑白质营养不良 MRI模式 A→B. 文献报道MCT8特异甲状腺激素细胞转运子缺陷SLC16A2 (MCT8) 突变的2岁男童随时间推移髓鞘改善。 (更多...)

• 随时间推移髓鞘改善 (例如,见 MCT8特异性甲状腺激素细胞转运缺陷;见 图 2A→B)
• 严重皮层灰质萎缩（见于原发神经元疾病以及数量有限的经典性脑白质营养不良；见 图 2C)
• 无灰质萎缩持续的髓鞘形成低下 (例如, 佩梅病; 见 图 2D)
• 小脑萎缩 (例如,  POLR3相关性脑白质营养不良 [4H综合征]; 见 图 2E)
• 基底节受累 ((例如, HABC综合征; 见 图 2F)

脱髓鞘性脑白质营养不良

• 确定白质异常主要区域。
• 辨别融合与多灶性病变 (图 3):
  • 融合性白质病变呈广泛的大脑重要部位白质异常，常影响特定区域或通路，不一定完全对称。
  • 多灶性白质病变更为散在分布，常不对称，累及范围有限。多灶性异常具有特异性鉴别诊断。

图3.

融合性白质病变呈广泛的大脑重要部位白质异常，常影响特定区域或通路，不一定完全对称。多灶性白质病变更为散在分布 (更多...)

神经影像学融合病变特异模式包括 (图 4):

 图4.

脱髓鞘性脑白质营养不良 – MRI模式 A.伴皮质下囊肿的巨脑性白质脑病患者弥漫性大脑受累。B. 亚历山大病儿童主要为额叶受累；; 白色箭头所示 (更多...)

•  
  弥漫性大脑受累 (例如,伴皮层下囊肿的巨脑性白质脑病; 见 图 4A)
• 额叶受累(例如, 亚历山大病; 见 图 4B)
• 顶枕叶受累（例如 X连锁肾上腺脑白质营养不良 ; 见 图 4C)
• 颞叶受累 (例如 Aicardi-Goutières 综合征; 见 图 4D)
• 皮层下受累 (例如 Kearns-Sayre综合征 见 图 4E)
• 脑室周围受累 (例如异染性脑白质营养不良; 见 图 4F)
• 脑干受累 (例如伴脑干多部位受累的 成人葡聚体病; 见 图 4G)
• 小脑/小脑脚受累(例如 伴小脑中脚受累的 常显成人发病脑白质营养不良 (ADLD); 见 图 4H)
• 大且不对称病变 (例如 伴球状体遗传性弥漫性脑白质病 [HDLS]; 图 4I)

诊断流程. 基于MRI表现的诊断流程, 见 图 5 (

脱髓鞘性脑白质营养不良与其它疾病

) 与 图 6 (

 

髓鞘形成低下性脑白质营养不良

) [Schiffmann & van der Knaap 2009].

图 5.

流程1:

脱髓鞘性脑白质营养不良与其它疾病

 改编自 Schiffmann与 van der Knaap [2009]

图 6.

流程 2: 髓鞘形成低下性脑白质营养不良 改编自 Schiffmann & van der Knaap [2009]

步骤 3

寻找以下相关特征，除了脑MRI表现模式外关注以下相关特征有助于识别特定的脑白质营养不良:

• FLAIR像白质密度降低和囊肿 (表 3)  (例如 伴中枢神经系统髓鞘形成低下性儿童共济失调/消融性白质病; 图 7A)
• MRI不容易分辨 CT钙沉积和含铁血黄素沉积 (表 4) , (例如Aicardi-Goutières 综合征; 见 图 7B)
• 脑白质异常的T1加权成像强化 (表 5)（例如X连锁肾上腺脑白质营养不良; 见 图 7C)
• 伴巨颅的脑白质病(表6)
• 皮质灰质病变(表 7) (例如POLG相关疾病; 见 图 7D)
• 小脑齿状核异常 (表 8)  (例如 L-2-羟基戊二酸尿症; 见 图 7E)
• 胼胝体变薄 (表 9), 特别是膝部 (例如 遗传性痉挛性截瘫11; 见 图 7F)
• 非钙化性基底节病变 (表 10) (例如 亚历山大病; 见 图 7G, 基底神经节和额叶白质信号异常)
• 脑干受累 (表11) (例如  常显成人发病脑白质营养不良 (ADLD); 见 图 7H)
• 脊髓受累 ( 表12) (见于很多疾病, 包括 LBSL; 见 图 7I, 脊髓束受累疾病)

图 7.

特异性脑白质营养不良相关特征 A. FLAIR像白质密度降低和囊肿; 在异常白质内箭头所指囊肿。 B. CT钙沉积和含铁血黄素沉积(更多...)

特异实验室检测 (包括分子遗传学检测)

如果脑MRI表现与特异性脑白质营养不良一致则考虑相应疾病的生物化学或者分子遗传学检测 (表 1). 注意: 基于评价过程中获得的分子遗传学检测信息可作为在阶梯式单 基因检测， 如果可行，也可以进行表型靶向检测.

遗传模式

具有明确遗传病因的脑白质营养不良可以呈 常染色体显性遗传, 常染色体隐性遗传, X连锁隐性遗传方式 ; 随着脑白质营养不良遗传学病因更多确定，其它遗传方式可能明确。 假如

 先证者为特定的脑白质营养不良相关综合征就应该对其进行遗传咨询。

家庭成员发病风险-常染色体显性遗传

先证者之父母

• 虽然偶尔可见家族史是阴性的，但大多数诊断为 常染色体显性遗传 脑白质营养不良遗传自受累的父亲或者母亲。
• 家族史阴性有可能是由于受累的父亲或者母亲早期死亡、无法在家庭成员中辨认 常染色体显性遗传脑白质营养不良、父母发病晚、  无症状父亲或者母亲等位基因突变 外显率降低 , 或者 新生（de novo） 致病性变异。

先证者的同胞

• 同胞的患病风险取决于先证者 父母的遗传状况。
• 先证者父母之一有突变 等位基因，遗传突变等位基因的风险为50%。 

先证者的后代. 常染色体显性遗传 脑白质营养不良患者有 50% 的机会将突变 等位基因传递给每个孩子。

家庭成员发病风险-常染色体隐性遗传

 先证者父母

• 父母为杂合子，因此携带 致病性变异的单个拷贝。
• 杂合子无症状。

 先证者的同胞

• 受孕时， 每个先证者的同胞有 25%机会受累, 50% 机会为无症状 携带者,  25% 机会既非受累也非携带者。
• 一旦确定有风险的同胞非受累，他/她成为是一个携带者的机会是2/3。

先证者的后代. 所有后代均为携带者。

家庭成员发病风险-X连锁遗传

先证者父母

•  受累的男性的父亲既不是患者也不是 致病性变异携带者 。
• 受累的儿子与其他受累男性亲属的女性均为携带者。  这些女性可能受累，有时仅表现一定的疾病特点 。注意:如果女性有超过1例以上的受累孩子而其他亲属非受累以及在白细胞DNA中不能检测到致病性变异 , 可能系 胚系嵌合. 极罕见受累女性的非受累父亲可能存在生殖腺嵌合。
• 有致病性变异受累的女性的母亲可能由于  X 染色体失活从而导致不受累或者轻微受累。
•  家族成员中仅有一例受累的个体 (例如 单发的病例) 可以表现  新生（de novo） 致病性变异。

先证者同胞. 同胞患病风险依赖于母亲的携带者状态:

• 假如 先证者母亲具有 致病性变异, 每次妊娠传递的机会是 50%。遗传该变异的男性同胞均是 受累的; 遗传该变异的女性同胞为携带者，通常非受累。
• 假如先证者显示  单发的病例 (例如, 家庭中仅有单个病例) 假如 在母亲白细胞DNA中未检测到致病性变异， 同胞的发病风险低，但由于母系 胚系嵌合的可能性高于普通人群。.

 先证者子女

•  受累男性的女儿均为携带者，可能受累，也可能不受累，儿子均不受累。
• 受累女性的每个孩子均有 50% 机会遗传 致病性变异.。
• 由于 X-染色体失活的可能性, 女性可能存在不同程度的表型变异。

先证者的其他家族成员. 其他家族成员患病风险取决于先证者父母的遗传状态。

遗传咨询相关问题

DNA库 是储存DNA为将来可能的用途。DNA储存 (经典从白细胞中提取) 有利于将来在测试方法以及对基因的了解，等位基因变异与疾病方面具有较大进展，应当建立个人银行 受累的个体的DNA库。 

产前诊断与植入前遗传学诊断

一旦受累的家庭成员明确致病性变异， 为脑白质营养不良高风险妊娠的产前诊断和植入前遗传诊断成为了可能。

治疗管理

虽然脑白质营养不良的基础机制是多种多样的，但这组疾病具有许多类似表现。在大多数情况下，虽然目前没有对因治疗方法，但对症治疗可以改善这些复杂疾病患者的舒适和照顾。理想状态下，对脑白质营养不良儿童或成人的治疗管理应该由脑白质营养不良医疗方面有经验的专家组成的多学科进行。

痉挛.药物用于治疗肌张力与神经信号到肌肉的传导阻滞（化学去神经法）。强化物理治疗用于改善运动能力与功能。

椎体外系表现.肌张力障碍与运动障碍的药物治疗能够明显促进功能的改善。共济失调.尽管康复措施可以有很大的帮助，但对于已经存在共济失调并没有特异治疗。癫痫发作. 癫痫发作应用典型的抗惊厥药物治疗，难治性癫痫很少发生，除了在生命的终点。认知发育迟缓/脑病. 重要的是倡导学校与工作中脑白质营养不良患者避免运动障碍相关的限制。 增强交流可以用于言语障碍.根据需要为认知落后与运动障碍提供便利条件。整形手术. 应注意预防和治疗骨科问题，如髋关节脱位和脊柱侧凸。喂养. 吞咽障碍和因吸入的风险增加引起肺部问题在疾病进展中很常见。 营养摄入减少和发育停滞也可能发生，为营养放置胃管的决定基于个人的整体健康状况、预期疾病病程与家庭和患者的意愿。

原发病的预防

少数的脑白质营养不良对原发病进行预防：例如X连锁肾上腺脑白质营养不良, Krabbe病,与异染性脑白质营养不良, 疾病早期进行造血干细胞移植（HSCT）或骨髓移植（BMT）可能是有益的。对于考虑HSCT 或者 BMT的患者建议到专科中心。[Eichler et al 2009]

监测

标准的监测包括以下方面:

• 体重与身高的常规测量以评估生长与营养状态
• 体格检查和/或系列髋与脊柱X线检查以监测骨科并发症
• 常规复查病史与癫痫发作症状

有些疾病需要专门的监测，例如监测亚历山大病脑积水的发展.

避免情况

大量脑白质营养不良证据表明轻微头部外伤与感染可以使得临床表现阵发性恶化。虽然这种情况仅 在伴中枢神经髓鞘形成低下性儿童共济失调/消融性脑白质病清晰证据, 但避免其触发的可能性。

亲属发病风险评估

 见遗传咨询 中 高危亲属遗传咨询的相关问题。

研究中的治疗

搜索 ClinicalTrials.gov 获取大范围疾病的临床研究信息。

Literature Cited

• Bezman L, Moser AB, Raymond GV, Rinaldo P, Watkins PA, Smith KD, Kass NE, Moser HW. Adrenoleukodystrophy: incidence, new mutation rate, and results of extended family screening. Ann Neurol. 2001;49:512鈥�7. [PubMed: 11310629]
• Bonkowsky JL, Nelson C, Kingston JL, Filloux FM, Mundorff MB, Srivastava R. The burden of inherited leukodystrophies in children. Neurology. 2010;75:718鈥�25. [PMC free article: PMC2931652] [PubMed: 20660364]
• Eichler F, Grodd W, Grant E, Sessa M, Biffi A, Bley A, Kohlschuetter A, Loes DJ, Kraegeloh-Mann I. Metachromatic leukodystrophy: a scoring system for brain MR imaging observations. AJNR Am J Neuroradiol. 2009;30:1893鈥�7. [PubMed: 19797797]
• Heim P, Claussen M, Hoffmann B, Conzelmann E, Gärtner J, Harzer K, Hunneman DH, Köhler W, Kurlemann G, Kohlschütter A. Leukodystrophy incidence in Germany. Am J Med Genet. 1997;71:475鈥�8. [PubMed: 9286459]
• Schiffmann R, van der Knaap MS. Invited article: an MRI-based approach to the diagnosis of white matter disorders. Neurology. 2009;72:750鈥�9. [PMC free article: PMC2677542] [PubMed: 19237705]
• van der Knaap MS, Breiter SN, Naidu S, Hart AA, Valk J. Defining and categorizing leukoencephalopathies of unknown origin: MR imaging approach. Radiology. 1999;213:121鈥�33. [PubMed: 10540652]
• van der Knaap MS, Valk J. Magnetic Resonance of Myelination and Myelin Disorders. Berlin, Germany: Springer. 2005.