【初稿】 ATP8B1 Deficiency

ATP8B1 Deficiency

FIC1 Deficiency
英文原文链接

, MD, , PhD, and , MD.

Author Information

翻译者：王萍,金润铭

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2022-09-21 10:31:34.

简介

临床特征  ATP8B1缺陷症的表现型根据个人的临床发现和实验室检查结果（包括肝活检），从重度，中度到轻度不等。

严重的ATP8B1缺陷症的特征是在出生最初几个月内出现胆汁淤积症状（瘙痒和黄疸发作）。诸如凝血病（由于维生素K缺乏），吸收不良和体重增加不佳等继发表现可能会早于三个月大。如果没有手术干预，通常会在三十岁之前发生肝硬化和发展为终末期肝衰竭和死亡。

轻度ATP8B1缺陷症的特征是间歇性胆汁淤积发作，表现为严重的瘙痒和黄疸。通常不会发展至慢性肝损害。与仅通过已知会增加胆汁淤积风险的特定诱因诱发胆汁淤积的患者相反（药物暴露，荷尔蒙环境变化（包括因服用避孕药或妊娠引起的那些），恶性肿瘤并存），部分或全部轻度ATP8B1缺陷症患者的胆汁淤积发作有不同或未知的触发因素。

诊断/测试   根据临床和实验室检查结果（通常包括肝活检结果）怀疑ATP8B1缺陷症的诊断，并通过鉴定ATP8B1致病性变异加以证实。

管理   表现的治疗：对于与胆汁淤积相关的瘙痒的标准药物疗法（例如熊去氧胆酸，胆甾醇胺和/或利福平）可能暂时有效，但长期而言在严重疾病中相对无效。营养疗法和脂溶性维生素的补充可用于严重的胆汁淤积。在严重疾病中，部分外部胆道改道（PEBD）手术可减少瘙痒。在某些个体中，它甚至减慢或逆转肝纤维化的进程。可供选择的外科手术方法包括回肠切除，部分内部胆道改道和带按钮装置的外部改道。当严重ATP8B1缺陷症的患者肝脏疾病无法对这类手术做出反应或发展为肝硬化时，原位肝移植（LTX）对于长期生存是必要的。然而，LTX术后的特别并发症较为普遍。

对于较轻的疾病，还可以选择其他治疗方法，包括临时措施，如鼻胆管引流和体外肝支持疗法，这可能会缩短胆汁淤积的发作。

遗传咨询   ATP8B1缺陷症以的方式遗传。患者的父母通常是的携带者。某些患有ATP8B1缺乏症的人的母亲中偶尔有妊娠肝内胆汁淤积症（ICP）的报道。在受孕时，的同胞有25％的机会患病，有50％的机会为无症状的 ，25％不受累。如果已知家族中的致病变异，则可以对高危家庭成员进行携带者检测，以及对高危妊娠进行产前检测。


GeneReview  范围

ATP8B1 缺陷: 包括表型
  • 轻度ATP8B1缺陷症
  • 严重ATP8B1缺陷症

有关同义词和过时的名称，请参见 Nomenclature.

诊断

ATP8B1缺陷症的表现型根据个人的临床发现和实验室检查结果（包括肝活检），从重度，中度到轻度不等。

严重ATP8B1缺陷症  患有严重胆汁淤积（通常在出生后开始几个月）表现为黄疸、成长迟缓和/或出血（由于维生素K缺乏症）或者如果不及时治疗而发展为肝硬化、末期肝病的儿童应考虑。 

轻度ATP8B1缺陷症  具有间歇性肝内胆汁淤积表现的人应考虑。尽管婴儿期胆汁淤积症的首发可能预示着表型谱中任何环节的疾病，首发年龄越大，个体患严重疾病的可能性就越小。

轻度至中度的ATP8B1缺陷症中，胆汁淤积的首发发作的年龄，发作的时间长度以及发作之间无病间隔的长度差异很大。胆汁淤积发作通常涉及黄疸和瘙痒。但是，轻度发作可能仅包括瘙痒。

间歇性胆汁淤积患者肝内胆汁淤积发作的“触发”可能包括并发疾病，摄入药物或荷尔蒙环境发生变化（内源性或外源性）。必须考虑副肿瘤性胆汁淤积。

其他表现（不适，腹部不适，大便稀疏）缺乏特异性。

ATP8B1缺陷症的肝外表现包括听力丧失，胰腺炎，胰腺功能不全，肾结石和对甲状旁腺激素的抵抗性[de Pagter et al 1976, Bull et al 1998, Nagasaka et al 2004, Stapelbroek et al 2009, Pawlikowska et al 2010, Folvik et al 2012]。患者的腹泻可能不仅仅归因于脂肪吸收不良 [Davit-Spraul et al 2010, Pawlikowska et al 2010]。患有严重ATP8B1缺陷症的儿童通常表现出生长迟缓，超出了单纯胆汁淤积所预期的表现[Pawlikowska et al 2010]。青春期也可能延迟。

测验

ATP8B1缺陷症一致的实验室研究    血清研究与严重的ATP8B1缺乏症一致。参见Table 1。

  • 尽管存在高胆红素血症和/或严重瘙痒症，但血清γ-GT（γ-谷氨酰转肽酶）活性仍低至正常，注意：（1）由于大多数类型的胆汁淤积症中γ-GT活性都升高，因此未升高γ-GT的胆汁淤积形式被称为“低γ-GT胆汁淤积”。（2）低至正常水平血清 γ-GT活性伴双向高胆红素在胆汁酸合成疾病和胆汁酸结合疾病中也可见。参见尿液的快速原子轰击电离质谱（FAB-MS）分析。
  • 血清中的胆固醇浓度通常不升高（胆汁淤积的不寻常发现）。
  • 血清总胆汁酸的浓度通常会显着升高[Davit-Spraul et al 2010, Pawlikowska et al 2010].

血清研究与轻度ATP8B1缺陷症一致。尽管存在高胆红素血症，但γ-GT活性仍然很低（参见Table 1）。

Table 1

ATP8B1缺陷症的临床生化测试

表型血清 γ-GT 活性血清胆固醇浓度血清总胆汁酸浓度血清结合胆红素浓度
严重低至正常1低至正常 1
(HDL低，氧化LDL高，甘油三酸酯高) 2		明显升高早期偏高，终末期肝病可缓解，随后升高
轻度低至正常3在症状期通常低至正常 4有症状的时期明显升高–发作间期正常间期正常； 在症状期变量增加
1.

通常在胆汁淤积性肝病中升高； 见 Serum studies consistent with severe ATP8B1 deficiency.

2.
3.

可能在胆汁淤积发作或消退时升高

4.

对一名患有轻度ATP8B1缺陷症的个体进行的详细研究表明，在胆汁淤积发作期间，HDL和其他脂质异常 [Nagasaka et al 2007].

尿液的快速原子轰击电离质谱（FAB-MS）分析。浓度升高的正常胆汁酸物质表明正常的胆汁酸合成和结合。在ATP8B1缺陷中，FAB-MS显示正常胆汁酸种类升高而没有异常胆汁酸种类。

胆汁的气相色谱/ FAB-MS分析。二羟基胆汁酸物质（主要是鹅去氧胆酸）的消耗与ATP8B1缺陷相适应符 [Tazawa et al 1985, Emerick et al 2008].

注意：如果可能，应该在最后一次给予熊去氧胆酸的两周后进行胆汁和尿液的此类分析（请参阅Management)。胆汁和尿液样品中存在这种胆汁性外源性二羟基胆汁酸可能会使结果的解释更加困难。

汗液氯化物。汗液中电解质的浓度可能会升高。

肝活检  严重ATP8B1缺陷症的典型表现为乏味的胆管内胆汁淤积和肝内胆汁淤积。

  • 早期患有ATP8B1缺陷症的个体通常没有肝胆结构异常；这种异常可能随着疾病的发展而发展。尽管炎症，纤维化，导管反应（胆管增生）和肝细胞损伤的迹象在严重的ATP8B1缺陷症的早期阶段没有特征，但它们会持续数月至数年[Bull et al 1997]。随着疾病的进展，门脉纤维化发展。通常可见小叶中心纤维化，并伴有静脉周围和细胞周围的强化；和桥接纤维化，门静脉和门静脉中央都有。小叶中心区的新胆小管上皮化生可能难以区分引流性小静脉和门静脉。肝硬化发展时，其形态为微结节。
  • 在严重的ATP8B1缺陷症中，没有常见的肝细胞损伤迹象：婴儿期胆汁淤积性疾病（肝细胞肿胀，肝细胞胞浆稀少，大肝细胞多核化（“巨细胞变化”）和单个肝细胞坏死）。取而代之的是，通常的发现是小的，整洁的肝细胞，以及在胆小管（“平直的小叶胆汁性胆汁淤积”，主要是小管内而不是肝细胞内）的扩张的，甚至是假腺泡状的管腔周围，肝细胞的玫瑰花结程度不同。在胆汁淤积发作期间，轻度ATP8B1缺陷症也存在类似的发现。
  • 尽管很少会遇到具有三个或四个核的肝细胞，但每个核的胞质体积不会增加：多核细胞不同于“巨细胞”，这是一个重要的区别。
  • 与其他形式的胆汁淤积症常见的卡其色色素不同，小管腔内的胆汁通常显得稀疏或苍白。
  • 尽管用熊去氧胆酸治疗可能会改变这一发现，但在透射电子显微镜（TEM）上可能会发现粗大的颗粒状胆道胆汁。不存在胆汁淤积时，在轻度ATP8B1缺陷症中胆管超微结构正常。
  • 胆管小而不起眼，可能表现为发育不全，小叶间胆管小根茎的横截面仅为一个或两个宽细胞，最能归因于缺乏营养性胆汁流动。然而，小叶间胆管很少。

    胆汁淤积发作期间轻度ATP8B1缺陷症的发现与严重的ATP8B1缺乏症的表现相似。

    免疫组织化学分析可能会在研究的基础上进行（请参阅 Molecular Genetics).

    ATP8B1缺陷症的实验室研究诊断   ATP8B1致病变异的鉴定证实了ATP8B1缺乏的诊断（见Table 2）。

    Table 2  ATP8B1缺陷症的分子遗传学测试摘要

    基因 1测试方法变异鉴定 2测试方法的变异检测频率 3
    ATP8B1测序分析 4Sequence variants 5不详
    缺失/ 分析 6外显子 或全缺失& 重复见注脚 7
    1.
    2.

    有关在该中检测到的等位基因变异的信息见 Molecular Genetics 。

    3.

    The ability of the test method used to detect a variant that is present in the indicated .

    4.

    通过检测到的致病变异的例子可能包括小的基因内缺失/插入和 , nonsense, and ; 通常，无法检测到或全缺失/重复。 对于结果解释中需要考虑的问题. 对于序列分析结果解释时要考虑的问题点击 here.

    5.

    对于不同人群中与ATP8B1缺陷症相关的等位基因，请参见 Molecular Genetics和Pauli-Magnus et al [2005].

    6.

    通过鉴定DNA的编码和侧翼区域的不容易检测到的或全缺失/重复的测试； 包括在各种可用方法中的包括：quantitative PCR,，远程PCR，多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和包括该基因/染色体片段的（CMA）。T

    7.

    据报道个体存在外显子和多外显子缺失（见Table A，HGMD）。

    测试策略

    确认/建立中ATP8B1缺陷症的诊断

    1.胆汁淤积的标准临床生化测试，包括血清γ-GT活性，血清胆固醇浓度和血清胆汁酸浓度。从正常的高胆红素血症和/或高胆固醇血症所表现出的胆汁淤积在正常至低γ-GT年龄的情况下提示ATP8B1或ABCB11缺陷（请参见 Differential Diagnosis). 缺乏瘙痒和/或接近正常的血清胆汁酸浓度提示胆汁酸合成或结合缺陷。

    注意：胆红素水平可能不是胆汁淤积的准确标志。进行性肝内胆汁淤积（PFIC）表现出的氨基转移酶活性值明显升高表明ABCB11缺陷而不是ATP8B1缺陷[Pawlikowska et al 2010].

    2.尿液的FAB-MS分析，以评估胆汁酸合成或结合的缺陷

    3.在开始熊去氧胆酸（UDCA）治疗之前（或退出UDCA后2周）进行肝活检。肝组织应常规处理并通过光学显微镜检查。样品应首先固定以进行透射电子显微镜检查。
    注意：如果已明确诊断出同胞或来自该病相对较普通的种族，则可能不需要肝活检。在这些情况下，基因分型是必不可少的确认诊断的手段。

    4.分子遗传学测试

    临床特征

    临床表现

    ATP8B1缺陷症的表型范围是根据个人的临床发现和实验室检查结果（包括肝活检），从重度到中度到轻度。

    严重ATP8B1缺陷症的特征是婴儿期出现间歇性胆汁淤积，发展为肝硬化，肝衰竭和死亡。最初认为轻度ATP8B1缺陷症涉及间歇性症状性胆汁淤积症，缺乏肝纤维化。然而，一些经临床诊断为轻度疾病的人在活检时有肝纤维化。此外，在某些患有ATP8B1缺陷症的人中，临床发现可跨越表型谱，随时间从轻度谱（间歇性胆汁淤积）转移到重度谱（持续性胆汁淤积）[van Ooteghem et al 2002].

    肝外疾病表现。某些ATP8B1缺陷症的患者（严重或轻度）具有：

    不常见的肝外表现可能会增加患者的风险，包括：

    •     肺炎。因为心磷脂可以破坏肺泡内的表面活性剂功能，并且因为ATP8B1消耗了心磷脂，所以ATP8B1缺陷会通过增加肺泡心磷脂来增加肺炎的风险（或严重程度） [Pawlikowska et al 2010, Ray et al 2010].
    •     青春期延迟。

    严重ATP8B1缺陷症

    严重ATP8B1缺陷症的特征是在出生后几个月内出现胆汁淤积症状（瘙痒和黄疸发作）。诸如凝血病（由于维生素K缺乏），吸收不良和体重增加不佳等继发表现可能会早于三个月大。

    营养不良在发育迟缓中起作用；但是，对称的身体生长障碍和青春期延迟可能是ATP8B1缺陷症的全身性表现。

    如果没有手术干预（请参阅Management），通常会在三十岁之前发生肝硬化和发展为终末期肝衰竭和死亡。

    严重ATP8B1缺陷症在出生第一年开始发作，12岁之前发展为肝硬化是典型的，但即使在一个家庭中，也存在变异[Bourke et al 1996, Bull et al 1999, Klomp et al 2004].

    发作的年龄和症状类型因人而异。患病的儿童通常在生命的第一年出现严重的瘙痒，伴或不伴黄疸[Pawlikowska et al 2010].难以确定瘙痒的发作，因为取决于婴儿的合作方式及抓挠的能力。烦躁可能是某些婴儿瘙痒的最初表现。由于长期的瘙痒症已长期接受慢性皮肤病治疗，但没有典型的肝病表现。

    尽管儿童最初可能会经历严重的胆汁淤积症发作，随后出现无病间隔，但胆汁淤积症最终变得不缓解。瘙痒通常是严重且持续的；黄疸常常是间歇性的。高胆红素血症程度的瘙痒严重程度不成比例，但与血清胆汁酸升高成正比。可能会发展出慢性肝病的典型特征，包括（但不限于）源于门脉高压并发症的特征。

    生长迟缓在儿童早期就变得明显。这可能是胆汁淤积症的营养并发症的继发原因，后者通常导致体重减轻与线性增长的丧失成比例。或者，可能会表现出对称性的发育迟缓，同时生长缺陷[Pawlikowska et al 2010].

    肝硬化及其伴随的并发症，包括肝功能衰竭和死亡，通常是在没有手术干预（例如部分胆汁转移或肝移植）的情况下发生的（请参阅Management)。

    营养不足的并发症可导致升高的发病率和死亡率，尤其是维生素K缺乏引起的出血。必须对脂溶性维生素（A，D，E和K）缺乏症进行具体监测和治疗（请参阅 Management)。

    脂溶性维生素的长期吸收不良可能导致容易瘀伤或出血（由维生素K缺乏引起），佝偻病（由维生素D缺乏引起）和神经系统异常（由维生素E缺乏引起）。可能发生鼻出血（在没有凝血病或血小板减少症的情况下）。由于经常抓挠而引起的大量皮肤异常现象经常发生。

    据报道，在遗传上不能确定的PFIC患者中，粗大而粗短的手和手指[Ooi et al 2001]，在遗传学上证实严重ATP8B1缺陷症的儿童中遇到了这一特征[B Shneider，个人观察]，而指甲营养不良[Bourke et al 1996, Klomp et al 2004].

    由于ATP8B1在广泛的组织中表达，ATP8B1缺陷会导致全身性疾病表现。肝相关并发症是大多数严重ATP8B1缺陷症的主要后果。一些个体也可能表现出胰腺和肠功能异常 [Pawlikowska et al 2010]. 在原位肝移植（LTX）后，分泌性腹泻，胰腺炎和生长迟缓的持续性可能引起人们的关注[Egawa et al 2002, Lykavieris et al 2003, Knisely 2004, Miyagawa-Hayashino et al 2009, Davit-Spraul et al 2010, Hori et al 2011].

    据报道，ATP8B1缺陷导致肠上皮细胞微绒毛膜组成的缺陷，提示这些是腹泻的原因[Verhulst et al 2010].

    移植后脂肪性肝炎也可能发生，并可能发展为肝硬化 [Lykavieris et al 2003, Miyagawa-Hayashino et al 2009, Davit-Spraul et al 2010, Hori et al 2011].
    轻度ATP8B1缺陷   轻度ATP8B1缺陷症的特征是在没有肝外胆管阻塞的情况下间歇性胆汁淤积，严重瘙痒和黄疸发作，可能持续数周至数月。无症状的间隔可能持续数月至数年。

    与仅通过已知触发胆汁淤积风险的特定诱因诱发胆汁淤积的个体相反（药物暴露，荷尔蒙环境变化（包括因服用避孕药或妊娠引起的那些），并存的恶性肿瘤），部分或全部轻度ATP8B1缺乏症患者的胆汁淤积发作有不同或未知的触发因素。

    在真正的轻度疾病中，不会发展为慢性肝损害。然而，在某些个体中，ATP8B1缺陷症最初表现为轻度，但是随着时间的推移，临床监测或肝活检中纤维化的检测表明疾病的严重程度为中等[van Ooteghem et al 2002, van Mil et al 2004a].

    外显率

    严重ATP8B1缺陷症的致病变异可能是完全外显的。但是，在具有相同致病性变异的同胞之间可能会观察到。

    ATP8B1致病性变异通常会导致轻度发作性ATP8B1缺陷症，即使在已达到甚至通常表现为轻度疾病的年龄的人群中，也偶尔会发现这些患者。这些发现表明这些致病变异可能是不完全外显 [Klomp et al 2004].

    基因型-表型相关

    如果知道，通常但并非总是可以预测疾病的严重程度；如预期的那样，在严重 个体中更经常发现可能严重破坏ATP8B1结构和/或功能的致病变异（例如nonsense和移码变异和大缺失）。

    在轻度患者中更常见发现可能对ATP8B1结构/功能影响较小的错义变异[Klomp et al 2004].

    p.Ile661Thr ，在轻度和欧洲血统的人中经常被发现，偶尔看起来是非外显性的。然而，它有时也以的形式在重症患者中发现[Klomp et al 2004].

    具有相同ATP8B1致病性变异的家庭成员并不总是具有相同的临床严重性疾病。此外，临床严重性可能随时间变化：在儿童时期诊断出的轻度疾病可能在成年后发展为严重疾病。

    命名法

    此GeneReview中描述的疾病的命名法在不断变化：对疾病机理的了解正在从对表型特征的依赖（导致PFIC和BRIC命名法）到对疾病基因座的遗传定位（导致PFIC1和BRIC1命名法），以识别疾病基因和识别疾病严重程度的连续性（导致出现严重和轻度ATP8B1缺陷命名法）。

    在这篇评论中，我们使用了以下术语：

    •     “ ATP8B1缺陷症”涵盖了与ATP8B1缺陷症相关的疾病严重程度的整个范围。
    •     “严重的ATP8B1缺陷症”表示以前可能被称为“进行性肝内胆汁淤积症1型”（PFIC1）或“严重的FIC1（家族性肝内胆汁淤积症1）缺陷症”的疾病。（最初分配给ATP8B1的符号为FIC1。随着人们对ATPase基因家族的了解增加，分配了基因符号ATP8B1。）
    •     “轻度ATP8B1缺陷症”是指以前可能被称为“良性复发性肝内胆汁淤积1型”（BRIC1）或“轻度FIC1（肝内胆汁淤积1）缺陷症”的疾病。

    在首次描述PFIC的种类之后，阿米什血统的个体中严重ATP8B1缺陷症以前称为拜勒病[Clayton et al 1969].

    因纽特人血统的人中严重ATP8B1缺陷症以前被称为格陵兰儿童期胆汁淤积症或格陵兰家族性胆汁淤积症[Nielsen et al 1986, Ornvold et al 1989, Eiberg & Nielsen 1993].

    患病率

    ATP8B1缺陷症的患病率未知。它被认为是罕见的，但是误诊或不准确的诊断可能导致低估了患病率。

    最初被描述为阿米什血统儿童的拜勒氏病[Clayton et al 1969],现已在各种种族和许多种族的个人中报道。在某些受限人群（例如阿米什人和因纽特人）之外，虽然特定突变的等位基因在特定人群中更为普遍，但没有特定人群的ATP8B1缺乏风险更高。

    ATP8B1缺陷症的携带频率未知，但格陵兰因纽特人的 p.Asp554Asn 的频率显得很高。人口研究表明，该疾病等位基因的发生率在格陵兰地区不同。突变的的频率足够高，可以进行常规筛查，在东格陵兰岛的Ittoqqortoormiit中达到0.16，Kuummiut中达到0.23[Eiberg & Nielsen 1993, Eiberg et al 2004, Nielsen & Eiberg 2004, Andersen et al 2006].

    遗传相关（等位基因）疾病

    已经报道了表现ICP的与ATP8B1缺陷症相关的ATP8B1的携带 [Clayton et al 1969, de Pagter et al 1976, Bull et al 1998].

    在尚未诊断为PFIC的家庭中，有一小部分患有肝内妊娠胆汁淤积症（ICP）的女性中已经鉴定出ATP8B1致病变异； 然而，迄今为止可获得的数据表明，大多数ICP实例与ATP8B1不相关[Savander et al 2003, Müllenbach et al 2005, Painter et al 2005, Schneider et al 2007].

    案例报告表明，ATP8B1的杂合子可能会增加患上短暂性新生儿胆汁淤积的易感性[Jacquemin et al 2010].

    鉴别诊断

    ATP8B1缺陷症最相关的鉴别诊断与其他形式的胆汁淤积性肝病有关，通常以血清γ-GT水平低或正常为特征。血清γ-GT水平较低或正常时， 这组疾病与胆汁淤积的、血清γ-GT水平升高的更为常见的疾病可鉴别诊断 。一些人被诊断出患有PFIC并伴有高血清γ-GT水平，并且在某些此类人中，已经鉴定出ABCB4（编码MDR3）的突变。升高的血清γ-GT活性通常可以使这种形式的小儿胆汁淤积症与ATP8B1缺陷症区分开来。

    血清γ-GT活性低或正常的胆汁淤积性肝病包括：

    ABCB11缺陷  ABCB11编码ABCB11，也称为胆盐输出泵（BSEP）。严重的ABCB11缺陷症也称为PFIC 2型（PFIC2）；轻度ABCB11缺陷症也称为BRIC 2型（BRIC2）。 ABCB11缺陷症的临床特征在很大程度上类似于ATP8B1缺陷症的临床特征。下文将讨论有助于鉴别诊断的差异。

    ABCB11的突变可导致肝细胞内胆汁盐的保留，并导致小管腔内胆汁盐的缺乏。胆汁盐的去污分解作用对于将γ-GT从小管壁洗脱到胆汁中是必需的。因此，缺乏管内胆汁盐的结果是，受损的肝细胞之间的胆汁泄漏进入血浆，γ-GT不会随其进入。因此，ABCB11缺乏症中的血清γ-GT活性没有升高。

    在疾病早期，ABCB11缺陷症的组织病理学发现与ATP8B1缺陷症的组织病理学发现有所不同。在前者中，保留在肝细胞中的胆汁盐会破坏肝细胞内结构，在肝组织的组织病理学研究中表现为肝细胞肿胀，巨细胞改变和坏死。轻度的炎症，纤维化程度的不同以及血清转氨酶活性的升高都伴随着这种实质性损伤[Davit-Spraul et al 2010, Pawlikowska et al 2010]. 在肝细胞以及胆小管腔中发现了胆汁色素的积累。小管胆汁的超微结构研究没有发现粗粒度[Bull et al 1997].免疫组织化学研究发现，沿小管壁表达外源酶如γ-GT，而ABCB11的表达通常不足。 （在ATP8B1缺陷症中，ABCB11通常沿胆小管表达良好。）

    严重ATP8B1和ABCB11缺陷症在疾病表现时，血清的一些实验室研究结果有所不同。例如，ABCB11缺陷症患儿的血清转氨酶活性值较高，这与组织病理学发现表明更多的炎症性疾病相一致 [Davit-Spraul et al 2010, Pawlikowska et al 2010]. 严重ATP8B1缺陷症患者的血清碱性磷酸酶活性通常较高，而严重的ABCB11缺陷症患者的血清白蛋白，胆汁酸和甲胎蛋白的浓度往往较高[Davit-Spraul et al 2010, Pawlikowska et al 2010]。 ATP8B1缺陷症比ABCB11缺陷症更容易出现汗液检测结果（当时或以后）[Pawlikowska et al 2010].

    没有正常的ABCB11 / BSEP功能，肝后胆汁（从胆囊或Vater壶腹取样）的胆汁盐不足[Emerick et al 2008].因此，这种胆汁中的初级胆汁盐缺乏可能提示ATP8B1缺陷或ABCB11缺陷。

    ABCB11仅在肝细胞的顶膜（胆小管）表达。因此，ABCB11突变仅在肝脏内导致主要作用。这些影响，以及肝细胞损伤，导致胆汁淤积。胆汁淤积的继发效应，例如瘙痒和吸收不良，类似于ATP8B1缺陷症。正如仅由肝细胞中表达的突变引起的疾病所预期的那样，ABCB11缺陷症的主要表现仅限于肝脏，肝外疾病的表现不如ATP8B1缺陷症常见。例如，虽然严重ABCB11缺陷症的儿童比严重ATP8B1缺陷症的儿童更常见胆结石疾病，但患有ATP8B1缺陷症的儿童似乎更容易表现出听力下降，胰腺疾病，腹泻，病和生长不良 [Davit-Spraul et al 2010, Pawlikowska et al 2010]。与ATP8B1缺陷相反，在ABCB11缺陷LTX之后，没有腹泻，胰腺炎和同种异体移植的脂肪变性。

    ABCB11缺陷与儿童期肝胆恶性肿瘤（肝细胞癌和胆管癌）有关[Knisely et al 2006, Scheimann et al 2007, Strautnieks et al 2008]。关于ABCB11缺陷症的胰腺腺癌的单篇报道已经出现 [Bass et al 2010].尚未报道恶性肿瘤是ATP8B1缺陷症的特征。

    一些患有ABCB11缺陷症患者LTX后会产生针对ABCB11的抗体[Keitel et al 2009, Jara et al 2009, Maggiore et al 2010, Siebold et al 2010].。产生此类抗体的移植患者比例未知。在某些此类患者中，这些抗体会阻碍ABCB11的功能，并产生胆汁淤积。这类患者的比例也未知。尚未报道患有ATP8B1缺陷症的患者在LTX后形成针对ATP8B1抗体的疾病。

    低γ-GT时PFIC和BRIC的基因座异质性。证据表明，低γ-GT的PFIC和BRIC还存在其他疾病 （或位点）。根据临床和组织病理学证据诊断为患有PFIC或BRIC的某些个体未显示与ATP8B1或ABCB11的关联；其他基因，在对这两个基因进行测序时，都没有可检测到的 [Bull et al 1997, Floreani et al 2000, Strautnieks et al 2001]。 TJP2突变与高胆固醇血症有关 [Carlton et al 2003]，是低γ-GTPFIC的某些此类实例的基础[Sambrotta et al 2014].

    胆汁酸生物合成的先天性缺陷。由胆固醇合成胆酸和鹅去氧胆酸（主要的人类胆汁酸）包括几个步骤，涉及细胞质，线粒体和过氧化物酶体位点[Bove et al 2000]。因此，编码单个途径酶的单个基因的突变可能引起疾病 [Setchell et al 1998, Honda et al 1999, Bove et al 2000, Clayton et al 2002, Grange et al 2002, Setchell et al 2003]。前体胆汁酸可能是ABCB11的不良底物，因此会积聚在肝细胞质中，从而引起损害。随后发生胆汁淤积。尽管胆汁中缺乏初级胆汁盐（见ABCB11缺陷症）可以阻止血清γ-GT活性的升高，但在此类患者的肝脏中，沿小管壁的γ-GT表达良好。有关胆汁酸结合的疾病，请参见家族性高胆固醇血症。

    家族性高胆固醇血症（FHC）是一种具有特征性的疾病，其特征是血清中的胆汁酸浓度波动，但通常极度升高。受影响的人通常表现为瘙痒，脂溶性维生素吸收不良和生长迟缓。大多数人不会黄疸。已经鉴定了四个基因TJP2，BAAT，SLC27A5和EPHX1的致病性致病变异[Carlton et al 2003, Zhu et al 2003, Chong et al 2012]。 BAAT和SLC27A5编码参与胆汁酸结合酶。胆汁酸结合酶的缺陷可通过尿液的MS-FAB分析确定。非结合胆汁酸是ABCB11的不良底物；与结合胆汁酸相比，它们还可以更轻松地穿越细胞膜。因此，BAAT缺陷症和SLC27A5缺陷症中血清γ-GT未能升高可能是由于小管胆汁分解活性不足所致。 TJP2编码支架蛋白，报道，其 可提高胆汁酸的渗透性。 EPHX1与血浆中胆汁酸的肝细胞摄取有关。

    Smith-Lemli-Opitz syndrome(SLOS)可以通过减少胆汁酸前体的合成，继而导致低γ-GT的胆汁淤积[Grange et al 2002]。 SLOS可以通过测量脱氢胆固醇和胆固醇的血清浓度进行生化诊断。

    非特异性胆汁酸产生缺陷。与成年期一样[Kajiwara et al 1991],婴儿期急性肝衰竭可能与低γ-GT胆汁淤积有关，这归因于胆汁酸产生的非特异性衰竭。在这种情况下，如在胆汁酸合成的主要缺陷中一样，胆汁酸的分解作用缺乏。因此，γ-GT不可能从与胆汁接触的细胞的表面膜上被胆汁洗脱，并且不能回流到血浆中。目前，尚无已知的急性和重度新生儿肝脏疾病的遗传学记载的ATP8B1或ABCB11缺陷症。吸收不良相关性需维合成蛋白质（维生素K作为辅因子）与肝细胞的丢失以及合成多种蛋白（例如白蛋白和转铁蛋白）的障碍区别开来。

    Arthrogryposis-renal dysfunction-cholestasis (ARC) syndrome（关节炎-肾功能不全-胆汁淤积，ARC）综合征是一种 病，其特征是Fanconi型氨基酸尿，前角细胞变性（即下运动神经元），伴有高胆红素血症且无γ-GT升高，伴鱼鳞病[Eastham et al 2001]， VPS33B和VIPAR的致病变异已在患有ARC综合征的个体中得到鉴定[Gissen et al 2004, Cullinane et al 2010]。通常，肝外发现强烈提示诊断[Bull et al 2006]. VPS33B和VIPAR编码的蛋白质可将包括γ-GT和ABCB11在内的各种物种转运至小管膜。尽管存在胆汁淤积，但在ARC综合征中γ-GT活性未能升高，这可能是.

    Microvillus inclusion disease (MVID)（微绒毛包涵体疾病，MVID）。 MYO5B中的致病变异是这种细胞内运输疾病的基础，其中尤其是肠上皮细胞的顶膜装配不良 [Müller et al 2008]. 在具有MVID的个体中，在肝细胞的顶端细胞质中未见常见的微绒毛衬里的内含物。然而，沿胆小管的γ-GT表达不佳提供了肝细胞顶膜组成或种群异常的证据 [Peters et al 2001; AS Knisely，个人观察]。 MVID的胆汁淤积最常通过肠胃外营养引起，但也可能在小肠移植后发生。在这两种情况下，小管膜的异常组成都可能增加对胆汁淤积的敏感性，而γ-GT不能升高，这反映了γ-GT表达的缺乏。

    Drug-induced cholestasis and intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP)药物性胆汁淤积和妊娠肝内胆汁淤积（ICP）。暴露于某种药物（包括避孕药）的情况下可能会出现胆固醇缺乏症，例如ATP8B1缺陷症。撤回涉及的药物后，胆汁淤积通常会改善。同样，荷尔蒙环境的变化和/或怀孕对生理的需求增加，导致某些妇女发展为肝内胆汁淤积症（ICP），其症状通常在孕晚期出现并在分娩后缓解。 ICP的特点是胆汁淤积表现为瘙痒症，血清胆汁酸水平升高，偶有黄疸。 ICP会增加胎儿并发症的风险。患有ICP的女性通常不会在怀孕之间出现症状，也不会发展为慢性肝损害。 ATP8B1突变易诱发药物性胆汁淤积的频率未知。

    恶性肿瘤。与ATP8B1缺陷症类似的胆汁淤积可能很少伴随恶性肿瘤（副肿瘤性胆汁淤积）发生。在评估婴儿期后首次出现的肝内胆汁淤积时应牢记这一现象。尚未描述与ATP8B1突变相关的副肿瘤性胆汁淤积的病例。

    处理

    初始诊断时的评估

    为了确定诊断为ATP8B1缺陷的个体的肝胆疾病程度和需求，作者建议以下内容：

    •     肝细胞功能和肝胆损伤的标准生化分析
    •     肝脏影像学检查，必要时据影像学检查或生化分析的结果做肝脏活检
    •     评估门脉高压的证据以权衡手术干预的意义

    表型治疗

    药物治疗  严重ATP8B1缺陷症。尽管已经尝试了各种减轻症状，停止或逆转肝损伤进展的药物，但是这种疾病在大多数情况下对药物是难治的。长期以来，与胆汁淤积相关的瘙痒症的标准治疗（包括苯巴比妥和熊去氧胆酸[UDCA]等胆汁药，胆甾醇胺，利福平，抗组胺药，卡马西平，UV-B光疗法和血浆置换术）相对无效。另外，没有数据表明这些疗法改变了晚期肝病的预后。

    轻度ATP8B1缺陷症。某些药物，包括利福平，UDCA和胆汁酸结合树脂[Folvik et al 2012, Mizuochi et al 2012, Uegaki et al 2008]可能有一定功效。

    营养疗法和补充     严重ATP8B1缺陷症

    •     营养治疗必须特别注意，其中包括婴儿配方奶粉，其中含有相当比例的中链甘油三酸酯，可以不依赖胆汁吸收。
    •     鼻胃管喂养对某些婴儿很有用。
    •     使用特殊维生素E制剂（例如生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯）的脂溶性维生素补充剂可用于严重的胆汁淤积症。可能需要单独补充以确保足够水平的脂溶性维生素。

    其他方法   轻度ATP8B1缺陷症。诸如鼻胆管引流[Stapelbroek et al 2006, Toros et al 2012]和体外肝支持疗法[Huster et al 2001, Saich et al 2005, Walensi et al 2012]等其他临时方法可能会缓解胆汁淤积症。注意：由于其中一些研究涉及的是对BRIC进行临床而非分子诊断的个体，因此无法确定他们的疾病是否是ATP8B1或其他的致病性变异的结果。

    阻断胆汁酸肠肝循环   由于严重的ATP8B1缺陷症对肝脏的损害被认为是由肝脏中胆汁酸的积累引起的，因此手术中断胆汁酸的肝肠循环已被用作治疗方法。这种手术可以成功地减少瘙痒症，在某些个体中肝纤维化进展缓慢甚至逆转[Felberbauer et al 2000, van Ooteghem et al 2002].

    据报道在严重型成功的手术方法包括[Hollands et al 1998, Ismail et al 1999, Rebhandl et al 1999, Melter et al 2000, Bustorff-Silva et al 2007, Clifton et al 2011]:

    •  部分外部胆道改道（PEBD），其中胆囊先端吻合到肠段的一端，而另一端用于形成皮肤造口，然后从中排出胆汁并将其丢弃，从而中断胆汁酸的肠肝循环并减少瘙痒。在某些个体中，它甚至减慢或逆转肝纤维化的进程。   * PEBD包括皮肤胆囊造口术，胆囊空肠-皮肤吻合术，胆囊-阑尾-皮肤吻合术。
    • 胆囊空肠吻合术的内部胆道旁路术。

    可供选择的外科手术方法包括回肠排斥，使用按钮装置进行外部转移以及将胆汁转移至结肠。

    注意：尽管PEBD是最常进行的手术，但对于严重ATP8B1缺陷症，哪种手术方法最有帮助尚不清楚。由于大多数在诊断为PFIC的个体中对这些程序的反应的研究[Kaliciński et al 2003, Kurbegov et al 2003]都是在基因特征不明确的患者中进行的，因此反应的差异可能取决于哪个被突变或功能的严重性。尚未评估不同致病变异的影响。

    肝移植（LTX）。患有严重ATP8B1缺陷症且肝脏疾病进展为代偿性肝硬化的个体，可能需要LTX才能长期生存。肠肝循环外科手术无效的个体也可能是LTX的候选人。

    在某些严重ATP8B1缺陷症患者中，LTX可以作为确定的治疗方法。然而，在其他情况下，LTX后无脂肪泻的分泌性腹泻继续或加重[Knisely 2004, Lykavieris et al 2003]。腹泻可能很严重，可能需要静脉输液。胆汁酸螯合剂 [Egawa et al 2002]可以减轻LTX后的腹泻，因为它们可能会将同种异体移植物产生的胆汁从天然肠道转移开 [Usui et al 2009, Nicastro et al 2012]。在某些患者中，可乐定在LTX后减轻了腹泻[Kocoshis et al 2005].

    可能会发生体细胞生长衰竭，并且LTX可能无效 。

    LTX成功后可能发生胰腺炎和脂肪性肝炎[Egawa et al 2002, Lykavieris et al 2003, Miyagawa-Hayashino et al 2009, Davit-Spraul et al 2010, Hori et al 2011]。脂肪性肝炎可进行性并导致肝硬化。当使用PEBD将同种异体移植物中的胆汁流从天然肠道（表达功能缺陷的ATP8B1）转移开时，脂肪变性和腹泻都可能发生反应[Usui et al 2009, Nicastro et al 2012].

    肝外表现。感觉神经性听力损失的人可能需要助听器[Stapelbroek et al 2009, Pawlikowska et al 2010].

    预防主要表现

    严重的ATP8B1缺陷症。除非肝硬化存在，否则严重肝ATP8B1缺陷症患者的主要治疗方法应是手术中断肝肠循环。在这种情况下，应考虑使用LTX。

    轻度ATP8B1缺陷症。对于轻度间歇性ATP8B1缺陷症的患者，LTX似乎难以证明其合理性。肠肝循环的外科手术中断在轻度ATP8B1缺陷中的作用尚不清楚。

    预防继发并发症

    脂溶性维生素补充剂是在ATP8B1缺陷症中见到的胆汁淤积管理的关键方面。补充维生素对于减轻脂溶性维生素吸收不良是必要的。在新生儿期使用维生素K至关重要。

    基于中链甘油三酸酯的配方可用于预防和/或治疗生长衰竭。

    监视

    建议定期监测脂溶性维生素缺乏症。

    对于没有症状迹象的个体，建议每隔五年进行听力筛查。

    在ATP8B1缺陷症中，没有必要监测肝胆恶性肿瘤。

    避免的药物/情况

    ATP8B1缺陷症   感音神经性听力丧失不使用氨基糖苷类抗生素或其他潜在的耳毒性药物。

    评估处于危险的亲戚

    有关与目的相关的高危亲戚测试的问题，请参阅Genetic Counseling 。

    正在调查的疗法

    4-苯基丁酸酯（一种蛋白质构型的修饰剂）的施用在体外具有改善的ATP8B1的表达/功能 [van der Velden et al 2010]. 正在扩展临床用途 [Gonzales & Jacquemin 2010].

    搜索ClinicalTrials.gov ，以获取有关各种疾病和状况的临床研究信息。

    遗传咨询

    遗传咨询是为个人和家庭提供有关遗传疾病的性质，遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。 以下部分介绍了遗传风险评估以及家族史和遗传测试的使用，以阐明家庭成员的遗传状况。 本部分的目的不是要解决个人可能面临的所有个人，文化或伦理问题，也不是代替与遗传学专业人员进行咨询。 —编者

    遗传方式

    ATP8B1缺陷症以的方式遗传。

    家庭成员的风险

    的父母

    的同胞

    •     受孕时，患者每个同胞都有25％的机会发病，有50％的机会成为无症状的携带者，有25％的机会不受累。
    •     病例报告表明，ATP8B1杂合子可能会增加暂时性新生儿胆汁淤积的风险[Jacquemin et al 2010].

    的后代

    • 具有ATP8B1缺陷的个体的后代是突变的杂合子（携带者）。
    • ATP8B1致病变异的频率未知。但是，鉴于ATP8B1缺陷症很少见，患有ATP8B1缺陷症的人生有携带者的孩子的可能性很低。例外情况包括存在的人群，例如阿米什人或格陵兰因纽特人。后代和携带者有50％的机会发病，50％成为携带者。
    •  病例报告表明，ATP8B1杂合子可能会增加暂时性新生儿胆汁淤积的风险 [Jacquemin et al 2010].
    其他家庭成员。的每个同胞都有50％的风险成为携带者。


    携带者检测

    如果已知某个家庭的致病变异，则可以对有风险的家庭成员进行携带者测试。

    相关的遗传咨询问题

    家庭计划

    •     确定遗传风险，阐明身份以及讨论是否可以进行产前检查的最佳时间是在怀孕之前。
    •     向遭受患者，携带者或有携带者风险的年轻人提供（包括对后代的潜在风险和生殖选择的讨论）是适当的。

    DNA库是DNA（通常从白细胞中提取）的存储，以备将来使用。因为将来测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解可能会有所改善，所以应考虑建立患者的DNA库。

    产前检查和植入前遗传学诊断

    一旦在家庭成员中发现了致病变异，就可以选择患病风险增加的妊娠的产前检查和。

    资源

    GeneReviews工作人员选择了以下特定疾病和/或雨伞支持组织和/或注册表，以保护患有该疾病的个人及其家人。 GeneReviews对其他组织提供的信息不承担任何责任。 有关选择标准的信息，请单击 here.

    • American Liver Foundation
      75 Maiden Lane
      Suite 603
      New York NY 10038
      Phone: 800-465-4837 (Toll-free HelpLine); 212-668-1000
      Fax: 212-483-8179
      Email: info@liverfoundation.org
    • Canadian Liver Foundation (CLF)
      2235 Sheppard Avenue East
      Suite 1500
      Toronto Ontario M2J 5B5
      Canada
      Phone: 800-563-5483 (toll-free); 416-491-3353
      Fax: 416-491-4952
      Email: clf@liver.ca
    • Childhood Liver Disease Research and Education Network (ChiLDREN)
      CO
      Phone: 720-777-2598
      Email: joan.hines@childrenscolorado.org
    • Children's Liver Disease Foundation (CLDF)
      36 Great Charles Street
      Birmingham B3 3JY
      United Kingdom
      Phone: +44 (0) 121 212 3839
      Fax: +44 (0) 121 212 4300
      Email: info@childliverdisease.org

    分子遗传

    分子遗传学和OMIM表中的信息可能不同于GeneReview中的其他信息：表中可能包含最新信息。 编者

    Table1

    ATP8B1缺陷症：基因和数据库

    基因座名称基因染色体位点蛋白基因座资源HGMD
    PFIC1ATP8B118q21??.31Phospholipid-transporting ATPase ICCCHMC - Human Genetics Mutation Database (ATP8B1)ATP8B1

    数据来自以下标准参考文献：HGNC的基因； OMIM的染色体基因座，基因座名称，关键区域，互补组； UniProt中的蛋白质。有关提供链接的数据库（特定基因座，HGMD）的描述，请单击here.

    Table B

    ATP8B1缺陷的OMIM条目(View All in OMIM)

    211600CHOLESTASIS, PROGRESSIVE FAMILIAL INTRAHEPATIC, 1; PFIC1
    243300CHOLESTASIS, BENIGN RECURRENT INTRAHEPATIC, 1; BRIC1
    602397ATPase, CLASS I, TYPE 8B, MEMBER 1; ATP8B1

    ATP8B1

    基因结构。ATP8B1编码序列为3,753 bp，27个编码外显子(NM_005603.4) [Bull et al 1998].有关和蛋白质信息的详细摘要，请参见 Table A，基因。

    致病等位基因变异。迄今为止，已经报道了ATP8B1的80多种致病变异。本文讨论范围未包括所有已报道的ATP8B1致病变异， 请参见：Bull et al [1998], Klomp et al [2000], Egawa et al [2002], Chen et al [2002], Klomp et al [2004], Liu et al [2010], Davit-Spraul et al [2010], Matte et al [2010].

    Table  3

    本基因综述中讨论的ATP8B1致病变异

    DNA 核酸改变蛋白质改变参考序列
    c.625C>Ap.Pro209ThrNM_005603??.4
    NP_005594??.1
    c.923G>Tp.Gly308Val
    c.1660G>Ap.Asp554Asn
    c.1982T>Cp.Ile661Thr
    c.1993G>Tp.Glu665Ter

    关于变异分类的注意事项：表中列出的变异由作者提供。 GeneReviews员工尚未独立验证变体的分类。

    关于术语的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会(varnomen??.hgvs.org)的标准命名约定。 有关命名法的说明，请参见Quick Reference

    正常.ATP8B1编码1,251个氨基酸。 ATP8B1是P型ATPase基因的一个亚家族的成员。该家族的其他成员编码可能在氨基磷脂从质膜的外部向内部的小叶运输中起作用的蛋白质[Tang et al 1996]。最初的功能研究表明，ATP8B1可能起氨基磷脂酶的作用 [Ujhazy et al 2001]，但不排除其他功能 [Verhulst et al 2010].

    RNA和蛋白质表达的研究表明，ATP8B1在肝脏，小肠，结肠，胰腺，胃，膀胱，心脏，肺，肾脏和胆囊中广泛表达。 ATP8B1存在于肝细胞的肝小管膜和肝内胆管细胞的顶膜，以及肠上皮的顶端[Bull et al 1998, Eppens et al 2001, Ujhazy et al 2001, van Mil et al 2004b, Demeilliers et al 2006]。 ATP8B1的广泛表达模式可能解释了某些肝外疾病特征的发现。

    异常   ATP8B1的免疫染色已在速冻组织中进行了研究。无法在福尔马林固定，石蜡包埋（“常规加工”）的组织中对该蛋白进行免疫染色。取而代之的是，常规处理过的肝脏对小管抗原（特别是外切酶，包括γ-GT）进行免疫染色可能表明ATP8B1功能或表达不足。在ATP8B1疾病中，小管膜的不稳定性导致胞外酶表达的丧失。在没有提高的γ-GT活性的其他形式的肝内胆汁淤积中，这种外切酶表达的丧失不是特征。

    仅在研究的基础上评估组织中ATP8B1 mRNA或ATP8B1蛋白的含量。

    一些研究表明，ATP8B1功能降低或缺失与farnesoidX受体的活性降低有关 [Alvarez et al 2004, Chen et al 2004, Frankenberg et al 2008, Martínez-Fernández et al 2009, Chen et al 2013]。farnesoidX受体直接激活胆汁盐输出泵（BSEP），并间接使肠内胆汁酸运输失活。

    产生了与严重疾病人类同源的 的小鼠模型[Pawlikowska et al 2004]。补充胆汁盐饮食后，这些小鼠会出现胆汁淤积，肝损伤以及肝肿大的生化表现。但是，组织学异常的严重程度不如ATP8B1缺陷症的个体明显。此小鼠模型的其他研究支持：（1）ATP8B1缺陷导致磷脂酰丝氨酸在肝细胞小管（顶）膜的小叶之间异常分布的假设，以及（2）ATP8B1缺陷导致包膜对胆盐的分解抗性降低，因此有助于增加从该膜中提取胆固醇，磷脂和外部酶的能力，并降低该膜内转运蛋白的功能，包括BSEP[Pawlikowska et al 2004, Paulusma et al 2006, Groen et al 2008]。一些体外研究也支持该模型（参见，例如，Cai et al [2009])。

    其他研究提出了有关ATP8B1功能的其他/替代假设。 一项研究表明，ATP8B1可能参与了心磷脂细胞的导入[Ray et al 2010]。 另一项研究报道了ATP8B1在顶膜组织中的作用，其独立于假定的flippase活性[Verhulst et al 2010]。 ATP8B1的功能作用仍然是一个活跃的研究领域。

    参考文献

    文献引用

    • Alvarez L, Jara P, Sanchez-Sabate E, Hierro L, Larrauri J, Diaz MC, Camarena C, De la Vega A, Frauca E, Lopez-Collazo E, Lapunzina P. Reduced hepatic expression of farnesoid X receptor in hereditary cholestasis associated to mutation in ATP8B1. Hum Mol Genet. 2004;13:2451??60. [PubMed: 15317749]
    • Andersen S, Okkels H, Krarup H, Laurberg P. Geographical clustering and maintained health in individuals harbouring the mutation for Greenland familial cholestasis: A population-based study. Scand J Gastroenterol. 2006;41:445??50. [PubMed: 16635913]
    • Bass LM, Patil D, Rao MS, Green RM, Whitington PF (2010) Pancreatic adenocarcinoma in type 2 progressive familial intrahepatic cholestasis. BMC Gastroenterol 13;10:30. [PMC free article: PMC2841578] [PubMed: 20226067]
    • Bourke B, Goggin N, Walsh D, Kennedy S, Setchell KD, Drumm B. Byler-like familial cholestasis in an extended kindred. Arch Dis Child. 1996;75:223??7. [PMC free article: PMC1511711] [PubMed: 8976662]
    • Bove KE, Daugherty CC, Tyson W, Mierau G, Heubi JE, Balistreri WF, Setchell KD. Bile acid synthetic defects and liver disease. Pediatr Dev Pathol. 2000;3:1??16. [PubMed: 10594127]
    • Bull LN, Carlton VE, Stricker NL, Baharloo S, DeYoung JA, Freimer NB, Magid MS, Kahn E, Markowitz J, DiCarlo FJ, McLoughlin L, Boyle JT, Dahms BB, Faught PR, Fitzgerald JF, Piccoli DA, Witzleben CL, Connell O, Setchell NC, Agostini KD, Jr RM, Kocoshis SA, Reyes J, Knisely AS. Genetic and morphological findings in progressive familial intrahepatic cholestasis (Byler disease [PFIC-1] and Byler syndrome): evidence for heterogeneity. Hepatology. 1997;26:155??64. [PubMed: 9214465]
    • Bull LN, Juijn JA, Liao M, van Eijk MJ, Sinke RJ, Stricker NL, DeYoung JA, Carlton VE, Baharloo S, Klomp LW, Abukawa D, Barton DE, Bass NM, Bourke B, Drumm B, Jankowska I, Lovisetto P, McQuaid S, Pawlowska J, Tazawa Y, Villa E, Tygstrup N, Berger R, Knisely AS, Freimer NB. Fine-resolution mapping by haplotype evaluation: the examples of PFIC1 and BRIC. Hum Genet. 1999;104:241??8. [PubMed: 10323248]
    • Bull LN, Mahmoodi V, Baker AJ, Jones R, Strautnieks SS, Thompson RJ, Knisely AS. VPS33B mutation with ichthyosis, cholestasis, and renal dysfunction but without arthrogryposis: incomplete ARC syndrome phenotype. J Pediatr. 2006;148:269??71. [PubMed: 16492441]
    • Bull LN, van Eijk MJ, Pawlikowska L, DeYoung JA, Juijn JA, Liao M, Klomp LW, Lomri N, Berger R, Scharschmidt BF, Knisely AS, Houwen RH, Freimer NB. A gene encoding a P-type ATPase mutated in two forms of hereditary cholestasis. Nat Genet. 1998;18:219??24. [PubMed: 9500542]
    • Bustorff-Silva J, Sbraggia Neto L, Olímpio H, de Alcantara RV, Matsushima E, De Tommaso AM, Brandão MA, Hessel G. Partial internal biliary diversion through a cholecystojejunocolonic anastomosis--a novel surgical approach for patients with progressive familial intrahepatic cholestasis: a preliminary report. J Pediatr Surg. 2007;42:1337??40. [PubMed: 17706492]
    • Cai SY, Gautam S, Nguyen T, Soroka CJ, Rahner C, Boyer JL. ATP8B1 deficiency disrupts the bile canalicular membrane bilayer structure in hepatocytes, but FXR expression and activity are maintained. Gastroenterology. 2009;136:1060??9. [PMC free article: PMC3439851] [PubMed: 19027009]
    • Carlton VE, Harris BZ, Puffenberger EG, Batta AK, Knisely AS, Robinson DL, Strauss KA, Shneider BL, Lim WA, Salen G, Morton DH, Bull LN. Complex inheritance of familial hypercholanemia with associated mutations in TJP2 and BAAT. Nat Genet. 2003;34:91??6. [PubMed: 12704386]
    • Chen F, Ananthanarayanan M, Emre S, Neimark E, Bull LN, Knisely AS, Strautnieks SS, Thompson RJ, Magid MS, Gordon R, Balasubramanian N, Suchy FJ, Shneider BL. Progressive familial intrahepatic cholestasis, type 1, is associated with decreased farnesoid X receptor activity. Gastroenterology. 2004;126:756??64. [PubMed: 14988830]
    • Chen F, Ghosh A, Shneider BL. Phospholipase D2 Mediates Signaling by ATPase Class I Type 8B Membrane 1. J Lipid Res. 2013;54:379??85. [PMC free article: PMC3588867] [PubMed: 23213138]
    • Chen HL, Chang PS, Hsu HC, Ni YH, Hsu HY, Lee JH, Jeng YM, Shau WY, Chang MH. FIC1 and BSEP defects in Taiwanese patients with chronic intrahepatic cholestasis with low gamma-glutamyltranspeptidase levels. J Pediatr. 2002;140:119??24. [PubMed: 11815775]
    • Chong CP, Mills PB, McClean P, Gissen P, Bruce C, Stahlschmidt J, Knisely AS, Clayton PT. Bile acid-CoA ligase deficiency--a new inborn error of bile acid metabolism. J Inherit Metab Dis. 2012;35:521??30. [PubMed: 22089923]
    • Clayton PT, Verrips A, Sistermans E, Mann A, Mieli-Vergani G, Wevers R. Mutations in the sterol 27-hydoxylase gene (CYP27A) cause hepatitis of infancy as well as cerebrotendinous xanthomatosis. J Inherit Metab Dis. 2002;25:501??13. [PubMed: 12555943]
    • Clayton RJ, Iber FL, Ruebner BH, McKusick VA. Byler disease. Fatal familial intrahepatic cholestasis in an Amish kindred. Am J Dis Child. 1969;117:112??24. [PubMed: 5762004]
    • Clifton MS, Romero R, Ricketts RR. Button cholecystostomy for management of progressive familial intrahepatic cholestasis syndromes. J Pediatr Surg. 2011;46:304??7. [PubMed: 21292078]
    • Cullinane AR, Straatman-Iwanowska A, Zaucker A, Wakabayashi Y, Bruce CK, Luo G, Rahman F, Gürakan F, Utine E, Ozkan TB, Denecke J, Vukovic J, Di Rocco M, Mandel H, Cangul H, Matthews RP, Thomas SG, Rappoport JZ, Arias IM, Wolburg H, Knisely AS, Kelly DA, Müller F, Maher ER, Gissen P. Mutations in VIPAR cause an arthrogryposis, renal dysfunction and cholestasis syndrome phenotype with defects in epithelial polarization. Nat Genet. 2010;42:303??12. [PMC free article: PMC5308204] [PubMed: 20190753]
    • Davit-Spraul A, Fabre M, Branchereau S, Baussan C, Gonzales E, Stieger B, Bernard O, Jacquemin E. ATP8B1 and ABCB11 analysis in 62 children with normal gamma-glutamyl transferase progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC): phenotypic differences between PFIC1 and PFIC2 and natural history. Hepatology. 2010;51:1645??55. [PubMed: 20232290]
    • de Pagter AGF, van Berge Henegouwen GP, Huinink TB, Brandt KH. Familial benign recurrent intrahepatic cholestasis. Gastroenterology. 1976;71:202??7. [PubMed: 939378]
    • Demeilliers C, Jacquemin E, Barbu V, Mergey M, Paye F, Fouassier L, Chignard N, Housset C, Lomri NE. Altered hepatobiliary gene expressions in PFIC1: ATP8B1 gene defect is associated with CFTR downregulation. Hepatology. 2006;43:1125??34. [PubMed: 16628629]
    • Eastham KM, McKiernan PJ, Milford DV, Ramani P, Wyllie J, van't Hoff W, Lynch SA, Morris AA. ARC syndrome: an expanding range of phenotypes. Arch Dis Child. 2001;85:415??20. [PMC free article: PMC1718974] [PubMed: 11668108]
    • Egawa H, Yorifuji T, Sumazaki R, Kimura A, Hasegawa M, Tanaka K. Intractable diarrhea after liver transplantation for Byler's disease: successful treatment with bile adsorptive resin. Liver Transpl. 2002;8:714??6. [PubMed: 12149765]
    • Eiberg H, Nielsen IM. Linkage studies of cholestasis familiaris groenlandica/Byler-like disease with polymorphic protein and blood group markers. Hum Hered. 1993;43:250??6. [PubMed: 8344670]
    • Eiberg H, Norgaard-Pedersen B, Nielsen IM. Cholestasis Familiaris Groenlandica/Byler-like disease in Greenland--a population study. Int J Circumpolar Health. 2004;63 Suppl 2:189??91. [PubMed: 15736649]
    • Emerick KM, Elias MS, Melin-Aldana H, Strautnieks S, Thompson RJ, Bull LN, Knisely AS, Whitington PF, Green RM. Bile composition in Alagille syndrome and PFIC patients having partial external biliary diversion. BMC Gastroenterol. 2008;8:47. [PMC free article: PMC2585081] [PubMed: 18937870]
    • Eppens EF, van Mil SW, de Vree JM, Mok KS, Juijn JA, Oude Elferink RP, Berger R, Houwen RH, Klomp LW. FIC1, the protein affected in two forms of hereditary cholestasis, is localized in the cholangiocyte and the canalicular membrane of the hepatocyte. J Hepatol. 2001;35:436??43. [PubMed: 11682026]
    • Felberbauer FX, Amann G, Rebhandl W, Huber WD. Follow-up after partial external biliary diversion in familial cholestasis of infancy. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2000;31:322. [PubMed: 10997384]
    • Floreani A, Molaro M, Mottes M, Sangalli A, Baragiotta A, Roda A, Naccarato R, Clementi M. Autosomal dominant benign recurrent intrahepatic cholestasis (BRIC) unlinked to 18q21 and 2q24. Am J Med Genet. 2000;95:450??3. [PubMed: 11146465]
    • Folvik G, Hilde O, Helge GO. Benign recurrent intrahepatic cholestasis: review and long-term follow-up of five cases. Scand J Gastroenterol. 2012;47:482??8. [PubMed: 22229830]
    • Frankenberg T, Miloh T, Chen FY, Ananthanarayanan M, Sun AQ, Balasubramaniyan N, Arias I, Setchell KD, Suchy FJ, Shneider BL. The membrane protein ATPase class I type 8B member 1 signals through protein kinase C zeta to activate the farnesoid X receptor. Hepatology. 2008;48:1896??905. [PMC free article: PMC2774894] [PubMed: 18668687]
    • Gissen P, Johnson CA, Morgan NV, Stapelbroek JM, Forshew T, Cooper WN, McKiernan PJ, Klomp LW, Morris AA, Wraith JE, McClean P, Lynch SA, Thompson RJ, Lo B, Quarrell OW, Di Rocco M, Trembath RC, Mandel H, Wali S, Karet FE, Knisely AS, Houwen RH, Kelly DA, Maher ER. Mutations in VPS33B, encoding a regulator of SNARE-dependent membrane fusion, cause arthrogryposis-renal dysfunction-cholestasis (ARC) syndrome. Nat Genet. 2004;36:400??4. [PubMed: 15052268]
    • Gonzales E, Jacquemin E. Mutation specific drug therapy for progressive familial or benign recurrent intrahepatic cholestasis: a new tool in a near future? J Hepatol. 2010;53:385??7. [PubMed: 20537422]
    • Grange DK, deMello DE, Hart MH, Kelley RI, Knisely AS, Nwokoro NA, Sotelo-Avila C. Cholestatic liver disease in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Proc Greenwood Genet Center. 2002;21:48??9. [abstr]
    • Groen A, Kunne C, Jongsma G, van den Oever K, Mok KS, Petruzzelli M, Vrins CL, Bull L, Paulusma CC, Oude Elferink RP. Abcg5/8 independent biliary cholesterol excretion in Atp8b1-deficient mice. Gastroenterology. 2008;134:2091??100. [PubMed: 18466903]
    • Hollands CM, Rivera-Pedrogo FJ, Gonzalez-Vallina R, Loret-de-Mola O, Nahmad M, Burnweit CA. Ileal exclusion for Byler's disease: an alternative surgical approach with promising early results for pruritus. J Pediatr Surg. 1998;33:220??4. [PubMed: 9498390]
    • Honda A, Salen G, Shefer S, Batta AK, Honda M, Xu G, Tint GS, Matsuzaki Y, Shoda J, Tanaka N. Bile acid synthesis in the Smith-Lemli-Opitz syndrome: effects of dehydrocholesterols on cholesterol 7alpha-hydroxylase and 27-hydroxylase activities in rat liver. J Lipid Res. 1999;40:1520??8. [PubMed: 10428990]
    • Hori T, Egawa H, Takada Y, Ueda M, Oike F, Ogura Y, Sakamoto S, Kasahara M, Ogawa K, Miyagawa-Hayashino A, Yonekawa Y, Yorifuji T, Watanabe K, Doi H, Nguyen JH, Chen F, Baine AM, Gardner LB, Uemoto S. Progressive familial intrahepatic cholestasis: a single-center experience of living-donor liver transplantation during two decades in Japan. Clin Transplant. 2011;25:776??85. [PubMed: 21158920]
    • Huster D, Schubert C, Achenbach H, Caca K, Mössner J, Berr F. Successful clinical application of extracorporal albumin dialysis in a patient with benign recurrent intrahepatic cholestasis (BRIC). Z Gastroenterol. 2001;39 Suppl 2:13??4. [PubMed: 16215886]
    • Ismail H, Kaliciński P, Markiewicz M, Jankowska I, Pawlowska J, Kluge P, Eliadou E, Kaminski A, Szymczak M, Drewniak T, Revillon Y. Treatment of progressive familial intrahepatic cholestasis: liver transplantation or partial external biliary diversion. Pediatr Transplant. 1999;3:219??24. [PubMed: 10487283]
    • Jacquemin E, Malan V, Rio M, Davit-Spraul A, Cohen J, Landrieu P, Bernard O. Heterozygous FIC1 deficiency: a new genetic predisposition to transient neonatal cholestasis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010;50:447??9. [PubMed: 20216097]
    • Jara P, Hierro L, Martínez-Fernández P, Alvarez-Doforno R, Yánez F, Diaz MC, Camarena C, De la Vega A, Frauca E, Muñoz-Bartolo G, López-Santamaría M, Larrauri J, Alvarez L. Recurrence of bile salt export pump deficiency after liver transplantation. N Engl J Med. 2009;361:1359??67. [PubMed: 19797282]
    • Kajiwara E, Akagi K, Tsuji H, Murai K, Fujishima M. Low activity of gamma-glutamyl transpeptidase in serum of acute intrahepatic cholestasis. Enzyme. 1991;45:39??46. [PubMed: 1687217]
    • Kaliciński PJ, Ismail H, Jankowska I, Kamiński A, Pawłowska J, Drewniak T, Markiewicz M, Szymczak M. Surgical treatment of progressive familial intrahepatic cholestasis: comparison of partial external biliary diversion and ileal bypass. Eur J Pediatr Surg. 2003;13:307??11. [PubMed: 14618520]
    • Keitel V, Burdelski M, Vojnisek Z, Schmitt L, Häussinger D, Kubitz R. De novo bile salt transporter antibodies as a possible cause of recurrent graft failure after liver transplantation: a novel mechanism of cholestasis. Hepatology. 2009;50:510??7. [PubMed: 19642168]
    • Klomp LW, Bull LN, Knisely AS, van Der Doelen MA, Juijn JA, Berger R, Forget S, Nielsen IM, Eiberg H, Houwen RH. A missense mutation in FIC1 is associated with greenland familial cholestasis. Hepatology. 2000;32:1337??41. [PubMed: 11093741]
    • Klomp LW, Vargas JC, van Mil SW, Pawlikowska L, Strautnieks SS, van Eijk MJ, Juijn JA, Pabon-Pena C, Smith LB, DeYoung JA, Byrne JA, Gombert J, van der Brugge G, Berger R, Jankowska I, Pawlowska J, Villa E, Knisely AS, Thompson RJ, Freimer NB, Houwen RH, Bull LN. Characterization of mutations in ATP8B1 associated with hereditary cholestasis. Hepatology. 2004;40:27??38. [PubMed: 15239083]
    • Knisely AS. Progressive familial intrahepatic cholestasis: an update. Pediatr Dev Pathol. 2004;7:309??14. [PubMed: 15383927]
    • Knisely AS, Strautnieks SS, Meier Y, Stieger B, Byrne JA, Portmann BC, Bull LN, Pawlikowska L, Bilezikçi B, Ozçay F, László A, Tiszlavicz L, Moore L, Raftos J, Arnell H, Fischler B, Németh A, Papadogiannakis N, Cielecka-Kuszyk J, Jankowska I, Pawłowska J, Melín-Aldana H, Emerick KM, Whitington PF, Mieli-Vergani G, Thompson RJ. Hepatocellular carcinoma in ten children under five years of age with bile salt export pump deficiency. Hepatology. 2006;44:478??86. [PubMed: 16871584]
    • Kocoshis SA, Van Damme-Lombaerts R, Roskams T, Hupertz VF, Mazariegos GV, Squires RF Jr, Bull LN, Knisely AS. Clonidine administration ameliorates diarrhea after liver transplantation in severe FIC1 / ATP8B1 disease (progressive familial intrahepatic cholestasis, type 1). Hepatology. 2005;42:474A??5A.
    • Kurbegov AC, Setchell KD, Haas JE, Mierau GW, Narkewicz M, Bancroft JD, Karrer F, Sokol RJ. Biliary diversion for progressive familial intrahepatic cholestasis: improved liver morphology and bile acid profile. Gastroenterology. 2003;125:1227??34. [PubMed: 14517804]
    • Liu LY, Wang XH, Wang ZL, Zhu QR, Wang JS. Characterization of ATP8B1 gene mutations and a hot-linked mutation found in Chinese children with progressive intrahepatic cholestasis and low GGT. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010;50:179??83. [PubMed: 20038848]
    • Lykavieris P, van Mil S, Cresteil D, Fabre M, Hadchouel M, Klomp L, Bernard O, Jacquemin E. Progressive familial intrahepatic cholestasis type 1 and extrahepatic features: no catch-up of stature growth, exacerbation of diarrhea, and appearance of liver steatosis after liver transplantation. J Hepatol. 2003;39:447??52. [PubMed: 12927934]
    • Maggiore G, Gonzales E, Sciveres M, Redon MJ, Grosse B, Stieger B, Davit-Spraul A, Fabre M, Jacquemin E. Relapsing features of bile salt export pump deficiency after liver transplantation in two patients with progressive familial intrahepatic cholestasis type 2. J Hepatol. 2010;53:981??6. [PubMed: 20800306]
    • Martínez-Fernández P, Hierro L, Jara P, Alvarez L. Knockdown of ATP8B1 expression leads to specific downregulation of the bile acid sensor FXR in HepG2 cells: effect of the FXR agonist GW4064. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2009;296:G1119??29. [PubMed: 19228886]
    • Matte U, Mourya R, Miethke A, Liu C, Kauffmann G, Moyer K, Zhang K, Bezerra JA. Analysis of gene mutations in children with cholestasis of undefined etiology. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010;51:488??93. [PMC free article: PMC4090691] [PubMed: 20683201]
    • Melter M, Rodeck B, Kardorff R, Hoyer PF, Petersen C, Ballauff A, Brodehl J. Progressive familial intrahepatic cholestasis: partial biliary diversion normalizes serum lipids and improves growth in noncirrhotic patients. Am J Gastroenterol. 2000;95:3522??8. [PubMed: 11151888]
    • Miyagawa-Hayashino A, Egawa H, Yorifuji T, Hasegawa M, Haga H, Tsuruyama T, Wen MC, Sumazaki R, Manabe T, Uemoto S. Allograft steatohepatitis in progressive familial intrahepatic cholestasis type 1 after living donor liver transplantation. Liver Transpl. 2009;15:610??18. [PubMed: 19479804]
    • Mizuochi T, Kimura A, Tanaka A, Muto A, Nittono H, Seki Y, Takahashi T, Kurosawa T, Kage M, Takikawa H, Matsuishi T. Characterization of urinary bile acids in a pediatric BRIC-1 patient: effect of rifampicin treatment. Clin Chim Acta. 2012;413:1301??4. [PubMed: 22525741]
    • Müllenbach R, Bennett A, Tetlow N, Patel N, Hamilton G, Cheng F, Chambers J, Howard R, Taylor-Robinson SD, Williamson C. ATP8B1 mutations in British cases with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gut. 2005;54:829??34. [PMC free article: PMC1774530] [PubMed: 15888793]
    • Müller T, Hess MW, Schiefermeier N, Pfaller K, Ebner HL, Heinz-Erian P, Ponstingl H, Partsch J, Röllinghoff B, Köhler H, Berger T, Lenhartz H, Schlenck B, Houwen RJ, Taylor CJ, Zoller H, Lechner S, Goulet O, Utermann G, Ruemmele FM, Huber LA, Janecke AR. MYO5B mutations cause microvillus inclusion disease and disrupt epithelial cell polarity. Nat Genet. 2008;40:1163??5. [PubMed: 18724368]
    • Nagasaka H, Chiba H, Hui SP, Takikawa H, Miida T, Takayanagi M, Yorifuji T, Hasegawa M, Ota A, Hirano K, Kikuchi H, Tsukahara H, Kobayashi K. Depletion of high-density lipoprotein and appearance of triglyceride-rich low-density lipoprotein in a Japanese patient with FIC1 deficiency manifesting benign recurrent intrahepatic cholestasis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007;45:96??105. [PubMed: 17592371]
    • Nagasaka H, Yorifuji T, Egawa H, Yanai H, Fujisawa T, Kosugiyama K, Matsui A, Hasegawa M, Okada T, Takayanagi M, Chiba H, Kobayashi K. Evaluation of risk for atherosclerosis in Alagille syndrome and progressive familial intrahepatic cholestasis: two congenital cholestatic diseases with different lipoprotein metabolisms. J Pediatr. 2005;146:329??35. [PubMed: 15756213]
    • Nagasaka H, Yorifuji T, Hirano K, Ota A, Toyama-Nakagawa Y, Takatani T, Tsukahara H, Kobayashi K, Takayanagi M, Inomata Y, Uemoto S, Miida T. Effects of bezafibrate on dyslipidemia with cholestasis in children with familial intrahepatic cholestasis-1 deficiency manifesting progressive familial intrahepatic cholestasis. Metabolism. 2009;58:48??54. [PubMed: 19059530]
    • Nagasaka H, Yorifuji T, Kosugiyama K, Egawa H, Kawai M, Murayama K, Hasegawa M, Sumazaki R, Tsubaki J, Kikuta H, Matsui A, Tanaka K, Matsuura N, Kobayashi K. Resistance to parathyroid hormone in two patients with familial intrahepatic cholestasis: possible involvement of the ATP8B1 gene in calcium regulation via parathyroid hormone. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004;39:404??9. [PubMed: 15448432]
    • Nicastro E, Stephenne X, Smets F, Fusaro F, de Magnée C, Reding R, Sokal EM. Recovery of graft steatosis and protein-losing enteropathy after biliary diversion in a PFIC 1 liver transplanted child. Pediatr Transplant. 2012;16:E177??82. [PubMed: 21672103]
    • Nielsen IM, Eiberg H. Cholestasis Familiaris Groenlandica: an epidemiological, clinical and genetic study. Int J Circumpolar Health. 2004;63 Suppl 2:192??4. [PubMed: 15736650]
    • Nielsen IM, Ornvold K, Jacobsen BB, Ranek L. Fatal familial cholestatic syndrome in Greenland Eskimo children. Acta Paediatr Scand. 1986;75:1010??6. [PubMed: 3564958]
    • Ooi BC, Phua KB, Lee BL, Tan CE, Ng IS, Quak SH. Lichenification and enlargement of hands and feet: a sign of progressive familial intrahepatic cholestasis with normal gamma- glutamyl-transpeptidase. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001;32:219??23. [PubMed: 11321400]
    • Ornvold K, Nielsen IM, Poulsen H. Fatal familial cholestatic syndrome in Greenland Eskimo children. A histomorphological analysis of 16 cases. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1989;415:275??81. [PubMed: 2503928]
    • Painter JN, Savander M, Ropponen A, Nupponen N, Riikonen S, Ylikorkala O, Lehesjoki AE, Aittomaki K. Sequence variation in the ATP8B1 gene and intrahepatic cholestasis of pregnancy. Eur J Hum Genet. 2005;13:435??9. [PubMed: 15657619]
    • Pauli-Magnus C, Stieger B, Meier Y, Kullak-Ublick GA, Meier PJ. Enterohepatic transport of bile salts and genetics of cholestasis. J Hepatol. 2005;43:342??57. [PubMed: 15975683]
    • Paulusma CC, Groen A, Kunne C, Ho-Mok KS, Spijkerboer AL, Rudi de Waart D, Hoek FJ, Vreeling H, Hoeben KA, van Marle J, Pawlikowska L, Bull LN, Hofmann AF, Knisely AS, Oude Elferink RP. Atp8b1 deficiency in mice reduces resistance of the canalicular membrane to hydrophobic bile salts and impairs bile salt transport. Hepatology. 2006;44:195??204. [PubMed: 16799980]
    • Pawlikowska L, Groen A, Eppens EF, Kunne C, Ottenhoff R, Looije N, Knisely AS, Killeen NP, Bull LN, Elferink RP, Freimer NB. A mouse genetic model for familial cholestasis caused by ATP8B1 mutations reveals perturbed bile salt homeostasis but no impairment in bile secretion. Hum Mol Genet. 2004;13:881??92. [PubMed: 14976163]
    • Pawlikowska L, Strautnieks S, Jankowska I, Czubkowski P, Emerick K, Antoniou A, Wanty C, Fischler B, Jacquemin E, Wali S, Blanchard S, Nielsen IM, Bourke B, McQuaid S, Lacaille F, Byrne JA, van Eerde AM, Kolho KL, Klomp L, Houwen R, Bacchetti P, Lobritto S, Hupertz V, McClean P, Mieli-Vergani G, Shneider B, Nemeth A, Sokal E, Freimer NB, Knisely AS, Rosenthal P, Whitington PF, Pawlowska J, Thompson RJ, Bull LN. Differences in presentation and progression between severe FIC1 and BSEP deficiencies. J Hepatol. 2010;53:170??8. [PMC free article: PMC3042805] [PubMed: 20447715]
    • Peters J, Lacaille F, Horslen S, Thompson RJ, Jaffe R, Brousse N, Wisecarver J, Knisely AS. Microvillus inclusion disease treated by small bowel transplantation: Development of progressive intrahepatic cholestasis with low serum concentrations of g-glutamyl transpeptidase activity. Hepatology. 2001;34:213A.
    • Ray NB, Durairaj L, Chen BB, McVerry BJ, Ryan AJ, Donahoe M, Waltenbaugh AK, O'Donnell CP, Henderson FC, Etscheidt CA, McCoy DM, Agassandian M, Hayes-Rowan EC, Coon TA, Butler PL, Gakhar L, Mathur SN, Sieren JC, Tyurina YY, Kagan VE, McLennan G, Mallampalli RK. Dynamic regulation of cardiolipin by the lipid pump Atp8b1 determines the severity of lung injury in experimental pneumonia. Nat Med. 2010;16:1120??7. [PMC free article: PMC4500192] [PubMed: 20852622]
    • Rebhandl W, Felberbauer FX, Turnbull J, Paya K, Barcik U, Huber WD, Whitington PF, Horcher E. Biliary diversion by use of the appendix (cholecystoappendicostomy) in progressive familial intrahepatic cholestasis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1999;28:217??9. [PubMed: 9932861]
    • Saich R, Collins P, Ala A, Standish R, Hodgson H. Benign recurrent intrahepatic cholestasis with secondary renal impairment treated with extracorporeal albumin dialysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2005;17:585??8. [PubMed: 15827452]
    • Sambrotta M, Strautnieks S, Papouli E, Rushton P, Clark BE, Parry DA, Logan CV, Newbury LJ, Kamath BM, Ling S, Grammatikopoulos T, Wagner BE, Magee JC, Sokol RJ, Mieli-Vergani G, Smith JD, Johnson CA, McClean P, Simpson MA, Knisely AS, Bull LN, Thompson RJ. Mutations in TJP2 cause progressive cholestatic liver disease. Nat Genet. 2014;46:326??8. [PMC free article: PMC4061468] [PubMed: 24614073]
    • Savander M, Ropponen A, Avela K, Weerasekera N, Cormand B, Hirvioja ML, Riikonen S, Ylikorkala O, Lehesjoki AE, Williamson C, Aittomäki K. Genetic evidence of heterogeneity in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gut. 2003;52:1025??9. [PMC free article: PMC1773695] [PubMed: 12801961]
    • Scheimann AO, Strautnieks SS, Knisely AS, Byrne JA, Thompson RJ, Finegold MJ. Mutations in bile salt export pump (ABCB11) in two children with progressive familial intrahepatic cholestasis and cholangiocarcinoma. J Pediatr. 2007;150:556??9. [PubMed: 17452236]
    • Schneider G, Paus TC, Kullak-Ublick GA, Meier PJ, Wienker TF, Lang T, van de Vondel P, Sauerbruch T, Reichel C. Linkage between a new splicing site mutation in the MDR3 alias ABCB4 gene and intrahepatic cholestasis of pregnancy. Hepatology. 2007;45:150??8. [PubMed: 17187437]
    • Setchell KD, Heubi JE, Bove KE, O'Connell NC, Brewsaugh T, Steinberg SJ, Moser A, Squires RH Jr. Liver disease caused by failure to racemize trihydroxycholestanoic acid: gene mutation and effect of bile acid therapy. Gastroenterology. 2003;124:217??32. [PubMed: 12512044]
    • Setchell KD, Schwarz M, O'Connell NC, Lund EG, Davis DL, Lathe R, Thompson HR, Weslie Tyson R, Sokol RJ, Russell DW. Identification of a new inborn error in bile acid synthesis: mutation of the oxysterol 7alpha-hydroxylase gene causes severe neonatal liver disease. J Clin Invest. 1998;102:1690??703. [PMC free article: PMC509117] [PubMed: 9802883]
    • Siebold L, Dick AA, Thompson R, Maggiore G, Jacquemin E, Jaffe R, Strautnieks S, Grammatikopoulos T, Horslen S, Whitington PF, Shneider BL. Recurrent low gamma-glutamyl transpeptidase cholestasis following liver transplantation for bile salt export pump (BSEP) disease (posttransplant Recurrent BSEP disease). Liver Transpl. 2010;16:856??63. [PubMed: 20583290]
    • Stapelbroek JM, Peters TA, van Beurden DH, Curfs JH, Joosten A, Beynon AJ, van Leeuwen BM, van der Velden LM, Bull L, Oude Elferink RP, van Zanten BA, Klomp LW, Houwen RH. ATP8B1 is essential for maintaining normal hearing. PNAS. 2009;106:9709??14. [PMC free article: PMC2700994] [PubMed: 19478059]
    • Stapelbroek JM, van Erpecum KJ, Klomp LW, Venneman NG, Schwartz TP, van Berge Henegouwen GP, Devlin J, van Nieuwkerk CM, Knisely AS, Houwen RH. Nasobiliary drainage induces long-lasting remission in benign recurrent intrahepatic cholestasis. Hepatology. 2006;43:51??3. [PubMed: 16374853]
    • Strautnieks S, Byrne J, Knisely A, Bull LN, Sokal E, Lacaile F, Vergani G, Thompson R. There must be a third locus for low GGT PFIC. Hepatology. 2001;34:240A.
    • Strautnieks SS, Byrne JA, Pawlikowska L, Cebecauerová D, Rayner A, Dutton L, Meier Y, Antoniou A, Stieger B, Arnell H, Ozçay F, Al-Hussaini HF, Bassas AF, Verkade HJ, Fischler B, Németh A, Kotalová R, Shneider BL, Cielecka-Kuszyk J, McClean P, Whitington PF, Sokal E, Jirsa M, Wali SH, Jankowska I, Pawłowska J, Mieli-Vergani G, Knisely AS, Bull LN, Thompson RJ. Severe bile salt export pump deficiency: 82 different ABCB11 mutations in 109 families. Gastroenterology. 2008;134:1203??14. [PubMed: 18395098]
    • Tang X, Halleck MS, Schlegel RA, Williamson P. A subfamily of P-type ATPases with aminophospholipid transporting activity. Science. 1996;272:1495??7. [PubMed: 8633245]
    • Tazawa Y, Yamada M, Nakagawa M, Konno T, Tada K. Bile acid profiles in siblings with progressive intrahepatic cholestasis: absence of biliary chenodeoxycholate. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1985;4:32??7. [PubMed: 3981365]
    • Toros AB, Ozerdenen F, Bektaş H, Sari ND. A case report: nasobiliary drainage inducing remission in benign recurrent intrahepatic cholestasis. Turk J Gastroenterol. 2012;23:75??8. [PubMed: 22505385]
    • Tygstrup N, Steig BA, Juijn JA, Bull LN, Houwen RH. Recurrent familial intrahepatic cholestasis in the Faeroe Islands. Phenotypic heterogeneity but genetic homogeneity. Hepatology. 1999;29:506??8. [PubMed: 9918928]
    • Uegaki S, Tanaka A, Mori Y, Kodama H, Fukusato T, Takikawa H. Successful treatment with colestimide for a bout of cholestasis in a Japanese patient with benign recurrent intrahepatic cholestasis caused by ATP8B1 mutation. Intern Med. 2008;47:599??602. [PubMed: 18379143]
    • Ujhazy P, Ortiz D, Misra S, Li S, Moseley J, Jones H, Arias IM. Familial intrahepatic cholestasis 1: studies of localization and function. Hepatology. 2001;34:768??75. [PubMed: 11584374]
    • Usui M, Isaji S, Das BC, Kobayashi M, Osawa I, Iida T, Sakurai H, Tabata M, Yorifuji T, Egawa H, Uemoto S. Liver retransplantation with external biliary diversion for progressive familial intrahepatic cholestasis type 1: a case report. Pediatr Transplant. 2009;13:611??4. [PubMed: 18785905]
    • van der Velden LM, Stapelbroek JM, Krieger E, van den Berghe PV, Berger R, Verhulst PM, Holthuis JC, Houwen RH, Klomp LW, van de Graaf SF. Folding defects in P-type ATP 8B1 associated with hereditary cholestasis are ameliorated by 4-phenylbutyrate. Hepatology. 2010;51:286??96. [PubMed: 19918981]
    • van Mil SW, van der Woerd WL, van der Brugge G, Sturm E, Jansen PL, Bull LN, van den Berg IE, Berger R, Houwen RH, Klomp LW. Benign recurrent intrahepatic cholestasis type 2 is caused by mutations in ABCB11. Gastroenterology. 2004a;127:379??84. [PubMed: 15300568]
    • van Mil SW, van Oort MM, van den Berg IE, Berger R, Houwen RH, Klomp LW. Fic1 is expressed at apical membranes of different epithelial cells in the digestive tract and is induced in the small intestine during postnatal development of mice. Pediatr Res. 2004b;56:981??7. [PubMed: 15496606]
    • van Ooteghem NA, Klomp LW, van Berge-Henegouwen GP, Houwen RH. Benign recurrent intrahepatic cholestasis progressing to progressive familial intrahepatic cholestasis: low GGT cholestasis is a clinical continuum. J Hepatol. 2002;36:439??43. [PubMed: 11867191]
    • Verhulst PM, van der Velden LM, Oorschot V, van Faassen EE, Klumperman J, Houwen RH, Pomorski TG, Holthuis JC, Klomp LW. A flippase-independent function of ATP8B1, the protein affected in familial intrahepatic cholestasis type 1, is required for apical protein expression and microvillus formation in polarized epithelial cells. Hepatology. 2010;51:2049??60. [PubMed: 20512993]
    • Walensi M, Canbay A, Witzke O, Gerken G, Kahraman A. Long-term therapy of a patient with summerskill-walshe-tygstrup syndrome by applying prometheus® liver dialysis: a case report. Case Rep Gastroenterol. 2012;6:550??6. [PMC free article: PMC3433004] [PubMed: 22949896]
    • Zhu QS, Xing W, Qian B, von Dippe P, Shneider BL, Fox VL, Levy D. Inhibition of human m-epoxide hydrolase gene expression in a case of hypercholanemia. Biochim Biophys Acta. 2003;1638:208??16. [PubMed: 12878321]

    本章节注解

    作者历史

    Laura N Bull, PhD (2001-present)
    AS Knisely, MD (2001-present)
    Benjamin L Shneider, MD (2006-present)
    Kelly A Taylor, MS, CGC; Vanderbilt University (2001-2006)

    更新历史

    • 20 March 2014 (me) 全面更新实时发布
    • 13 August 2008 (cd) 修订:ABCB11突变可用于
    • 26 May 2006 (cd) 修订：可以对ATP8B1中的1660G> A（D554N）突变进行产前检测
    • 15 February 2006 (me) 全面更新发布到实时网站
    • 15 July 2003 (me) 全面更新发布到实时网站
    • 15 October 2001 (me) 综述发布到实时网站
    • 24 April 2001 (kt) 原稿提交