【初稿】 HFE相关的遗传性血色病

HFE-Associated Hereditary Hemochromatosis

遗传性血色病
英文原文链接

and , AC, MD, PhD.

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翻译者：贾佳,孙宇静

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2020-02-14 10:57:31.

摘要

临床表现.

HFE相关的遗传性血色病(HFE-HH)的特征在于胃肠粘膜的过量吸收铁。目前HFE-HH公认的表型谱包括：

  • 有HFE-HH的临床患者，表现为铁储存的终末靶器官继发损伤；
  • HFE-HH生化指标中，铁负荷过高的唯一迹象是铁离子浓度的增加和血清铁蛋白浓度的增加；
  • 非表达的p.Cys282Tyr纯合子, 既不存在HFE-HH的临床表现，也不存在铁负荷过量。

临床HFE-HH的特征是在肝脏，皮肤，胰腺，心脏，关节和睾丸中铁储存过量。在未经治疗的个体中，早期症状可能包括：腹痛，虚弱，嗜睡和体重减轻；当血清铁蛋白高于1,000 ng/mL时，肝硬化的风险显着增加；其它发现可能包括皮肤色素沉着，糖尿病，充血性心力衰竭和/或心律失常，关节炎和性腺功能减退症的逐渐增加。临床HFE-HH在男性中比女性更常见。

诊断/实验室检查.

结合临床症状作出HFE-HH临床诊断，HFE-HH诊断生化指标主要是铁饱和度大于或等于45%，血清铁蛋白含量高于正常值上限（即男性>300 ng/mL ，女性>200 ng/mL），且HFE分子遗传学检测有两种致病性变异。虽然血清铁蛋白浓度可能随着时间的推移在HFE-HH未经治疗的个体中逐渐增加，但这并不是HFE-HH特有的，因此不能单独用于HFE-HH的诊断。

管理.

治疗的表现：临床HFE-HH:通过静脉切开术（放血）治疗以维持血清铁蛋白浓度≤50 ng/mL。生化HFE-HH:当血清铁蛋白浓度>500 ng/mL时开始静脉放血。p.Cys282Tyr 纯合突变：放血不是必需的，因为这些患者没有铁负荷过高的情况出现。
预防继发性并发症：预防甲型和乙型肝炎疫苗：

  • 临床HFE-HH: 血清铁蛋白浓度<50 ng/mL,每3-4个月进行一次血清铁蛋白浓度的常规监测；对肝硬化个体的肝细胞癌（HCC）进行常规筛查。
  • 生化HFE-HH和非表达p.Cys282Tyr纯合突变：当铁蛋白浓度超过正常水平时开始每年测量血清铁蛋白浓度。

药物/情况避免：药用铁、矿物质补充剂、过量的维生素C和未经烹煮过的海鲜；肝脏受累者饮酒。
亲属风险评估；提供分子遗传学检测的先证者纯合性为p.Cys282Tyr的成年同胞允许早期诊断和监测。

遗传咨询.

HFE-HH以常染色体隐性遗传方式遗传。
同胞风险研究:当一个患病个体父母均为杂合的HFE致病性变异时,同胞继承两个HFE致病性变异的风险是25%。然而，由于欧洲人HFE致病性变异携带者频率高（11％或1/9），有时受影响个体的父母中有一方有两个异常的HFE等位基因。在这种情况下，每个同胞继承两个HFE致病性变异的风险是50％。
后代风险研究:HFE-HH个体的后代从患病父母那里遗传了一个HFE致病性变异。由于另一个亲本是突变HFE等位基因的携带者的几率为1/9，所以后代继承两个HFE致病性变异的风险大约为5%。
产前检测:对于有25%或更高风险的疾病，虽然产前检测技术上可行，但是需要非常高的要求，因为HFE-HH是成人期发病，是可治疗且低临床外显率的疾病。

 

诊断

美国肝病研究协会(AASLD)  出版了诊断和治疗血色病的实践指南[Bacon et al 2011] (全文).

结果显示

HFE相关的遗传性血色病(HFE-HH)应该对疑似患病个体的铁负荷量过高相关的临床体征做进一步检测，其中包括：

  • 肝肿大
  • 肝硬化
  • 原发性肝细胞癌
  • 糖尿病
  • 心肌病
  • 性腺功能减退症
  • 关节炎（尤其是掌指关节）
  • 皮肤色素沉着逐渐增多

铁负荷过量的生化迹象表明血清转铁蛋白-铁饱和度升高(TS)和血清铁蛋白浓度升高。

  • 转铁蛋白-铁饱和度(TS) 是HFE-HH铁负荷过量风险检测的早期的可靠指标；在成年人中，TS与年龄和临床表现的存在与否无关。
  • 在没有其它已知导致转铁蛋白升高原因的情况下，约80％的HFE-HH患者出现两次或两次以上的空腹血清转铁蛋白饱和度高于60％（男性）或50％（女性）。
  • 在未经治疗的临床HFE-HH患者中，血清铁蛋白浓度通常随时间逐渐增加；然而，血清铁蛋白浓度升高并不是铁负荷过量的具体原因，因为它是急性期反应物，并且也可能是由炎症或肿瘤引起的（特别是当血清TS正常时）。

    一般公认的铁蛋白值的正常上限（来自HEIRS研究）中男性<300 ng/mL，女性<200 ng/mL    [Adams et al 2005]。
  • HFE-HH患者的铁蛋白值没有“典型”的范围：可能是从正常值到几千。

已经开发了用于筛选HFE相关血色病的算法(见 图 1)。

Figure 1.

图 1.

使用LFT（肝功能测试）和TS（转铁蛋白饱和度）筛选HFE相关血色病的算法最初发表在 Eijkelkamp et al [2000]；

建立诊断

HFE-HH的诊断可通过先证者HFE中鉴定到双等位基因的致病性变异进行确诊(见 表 1)。

分子测试方法包括：

  • 针对p.Cys282Tyr和p.His63Asp位点的HFE致病性变异分析；
  • 如果发现少于两个致病性变异，则对HFE的序列进行分析，然后进行基因-靶向缺失/重复分析。

    注意：目前发现，全HFE基因缺失是撒丁人群中最常见的致病性变种[Le Gac et al 2010]。

表 1.

HFE-HH分子遗传学检测总结

基因 1

测试方法

该方法可检测出致病性变异者的比例

基因型

%

个体HH百分比

 

2,3

HFE

针对特定致病性变异分析

 

4

p.[Cys282Tyr]+[Cys282Tyr]~60%-90%

5

p.[Cys282Tyr]+[His63Asp]3%-8% 

5

p.[His63Asp]+[His63Asp]~1% 

6

序列分析

 

7

其它

 

8

罕见

8

基因靶向

缺失/重复分析

 

9

其它

罕见 

10

1.见表 A. 染色体位点和蛋白质的基因和数据库。见分子遗传学了解此中检测到的变异的信息。
2.欧洲血统的人群[Ramrakhiani & Bacon 1998]
3.Morrison et al [2003]
4.通常包括p.Cys282Tyr和p.His63Asp致病性变异。注：表格中所包含的致病性变异可能因实验室而异。
5.Feder et al [1996]
6.虽然生化定义的异常可能存在于p.[His63Asp]+[His63Asp],但是特征性的临床表现是罕见的 [Gochee et al 2002]。
7.序列分析检测结果意义不确定，可能是恶性或良性结果，也可能是良性的变异。致病性变异可以包括小的基因内缺失/插入和错义, 无义,和剪接位点变异；通常不检测外显子或全-基因缺失/重复。 对于解释序列分析结果时需要考虑的问题,请点击这里。
8.通常复合杂合为p.Cys282Tyr 致病性变异和第二个罕见的致病性变异。描述了许多区域性的致病性变异，包括p.Glu168Ter和p.Trp169Ter,在意大利北部两个地区，血色病患者的等位基因频率分别为25％和8.4％[Piperno et al 2000]。
9.基因-靶向缺失/重复分析检测基因缺失或重复。可用方法包括:定量 PCR,长片段PCR,多重连接探针扩增(MLPA),和设计用于检测单外显子缺失或重复的基因-靶向微阵列。
10.HFE全基因缺失是撒丁裔人群血色病的最常见原因[Le Gac et al 2010]。
 

临床特征

临床描述

公认的三种HFE相关的遗传性血色病(HFE-HH):

  • 临床HFE-HH (（继发于铁储存的器官损伤个体[例如晚期肝硬化，心力衰竭，皮肤色素变化或糖尿病]）
  • 生化HFE-HH (仅通过转铁蛋白-铁饱和度和血清铁蛋白浓度确定具有铁负荷过量迹象的个体)
  • 非表达p.Cys282Tyr纯合突变（无铁负荷过量的临床或生化迹象的p.cys282tyr纯合子[即正常的血清铁蛋白浓度])

HFE-HH患者可能因铁负荷过量相关的体征和症状（即临床HFE-HH)而被确诊；然而，症状出现之前可以通过检测铁异常的相关研究（即生化HFE-HH)，或通过的方法进行评估家族成员是否患有HFE-HH(非表达p.Cys282Tyr纯合子)。


临床HFE-HH和生化HFE-HH之间的差异 可以在评估与HH有关的发病率的人群研究解释中得到答案。人群中的几项大规模筛查研究表明，大多数p.Cys282Tyr 个体不具有临床HFE-HH特征；然而，这个（特别是男性）的相当一部分个体具有生化HFE-HH特征。
  影响疾病表现的因素

  • 性别：有报道称p.Cys282Tyr纯合子中，男性比例高于女性(28% vs 1%)，有明确的血色素沉着病的表现[Allen et al 2008].
  • 筛选检测：当通过铁研究或筛查有风险的家庭成员时，75%-90%HFE-HH患者都是无症状的。
    • 正常的血清铁蛋白浓度通常与缺乏症状发展有关 [Yamashita & Adams 2003]。
    • 在临床个体的高风险同胞中，临床疾病似乎更为常见。

临床HFE-HH


具有临床HFE-HH的个体通过胃肠粘膜过量吸收正常饮食中的铁，导致铁负荷过量，可能导致一些终末靶器官的损伤，并可能导致器官衰竭。
发病年龄：铁负荷过量相关症状通常出现在男性40-60岁之间以及女性更年期之后。HFE-HH偶尔会出现在较早的年龄，但肝纤维化或肝硬化很少在40岁之前出现。
早期的迹象：

临床HFE-HH的最初征兆通常是累及掌指关节的关节病（关节僵硬和疼痛），黑色素和铁沉积导致的皮肤色素沉着逐渐增加，由胰脏铁沉积物引起的糖尿病，和由心脏实质铁储存产生的心肌病。疾病早期可能会出现肝肿大；然而，无症状的个体偶尔也会有肝肿大。男性可能患有垂体功能减退症。女性性腺功能减退导致性欲减退，可能不育。腹痛，虚弱，嗜睡和体重减轻是常见的，但具有非特异性。
饮酒会使HFE-HH的症状恶化[Scotet et al 2003]。中度至重度饮酒使肝硬化的风险增加10% [Fletcher et al 2002]。
随着病情的发展,肝硬化可能并发门静脉高压、肝细胞癌和终末期肝病。[Kowdley et al 2005]。HEIRS研究发现男性肝脏疾病的比值为3.3，为p.Cys282Tyr [Adams et al 2005]。另外，如上所述，与饮酒少的人群相比，每天消耗超过60 g酒精的p.Cys282Tyr纯合子个体中，肝硬化更常见[Fletcher et al 2002]。当确认为肝硬化或肝功能衰竭时，约

50%的人患有糖尿病，的人有充血性心力衰竭或心律失常。
预期寿命：肝硬化发生前诊断和治疗的患者有正常的预期寿命；而在肝硬化发生后确诊的患者，即使是经过由于肝细胞癌的发展而导致的缺铁治疗，其预期寿命[Adams et al 2005]也会降低。
预后：肝硬化患者的治疗效果优于非肝硬化患者; 然而，在肝硬化患者成功的铁耗竭后，治疗并不能消除肝癌(HCC)和胆管癌，依然存在10%-30% 的患病风险。

经过18个月的治疗后，如果患者铁储存未能消耗，表明预后不良。 随着铁耗竭，一些器官（肝脏和心脏）的功能障碍可以改善；然而，内分泌异常和关节病中只有20%的人得到治疗改善。

临床HFE-HH患者的死亡通常是由肝衰竭，癌症，充血性心力衰竭或心律失常引起的。

生化HFE-HH


对于没有临床HFE-HH但具有生化HFE-HH的个体是否铁负荷过量并发症的风险会增加，以及他们是否为静脉切开术治疗的候选人，专家之间存在争议(见 管理)。
铁蛋白水平诊断：Bardou-Jacquet及其团队的结论是，HFE Cys282Tyr纯合子诊断血清铁蛋白在正常上限与1000 μg/L之间时，与静脉切开术治疗的一般人群相比死亡率降低[Bardou-Jacquet et al 2015a, Bardou-Jacquet et al 2015b, Bardou-Jacquet et al 2015c]。 相反，澳大利亚团队相信由于没有随机研究的支持，静脉切开术对血清铁蛋白轻度升高的p.Cys282Tyr纯合突变患者是否能带了益处是未得到证实的[Delatycki et al 2015]。
一些前瞻性研究研究铁负荷过量是否是一个渐进过程，目前尚无明确结论。目前的证据表明，尽管血清铁蛋白浓度随着时间的推移可能在这些个体中升高，但终末靶器官损伤并不常见，但在p.Cys282Tyr突变的患者中，男性比女性更频繁的出现终末靶器官损伤[见 Yamashita & Adams 2003, Andersen et al 2004, Olynyk et al 2004, Allen et al 2008, Gurrin et al 2008]。
修饰因素：多年来，人们一直认为p.Cys282Tyr纯合突变的血色病的发生需要其他参与到疾病过程中来。一个国际团队最近发现了GNPAT，它在p.Cys282Tyr突变的男性患者中表现出了严重的铁负荷过量[McLaren et al 2015]。

非表达p.Cys282Tyr纯合突变


三项基于群体学的纵向调查研究表明，p.Cys282Tyr纯合突变的患者中38%-50%可能发生铁超载(即血清铁蛋白浓度升高) ，10%-33%可能最终会发生血色病相关症状[Whitlock et al 2006] (即可能包括疲劳和关节痛的非特异性症状)或终末靶器官损伤(例如糖尿病，肝硬化和/或心肌病)。绝大多数受到发展中器官损伤的是男性[欧洲肝脏研究协会 2010]。

因此，具有 p.Cys282Tyr突变的大部分男性可能发展为渐进性铁负荷过量或铁超载症状。[Yamashita & Adams 2003, Gurrin et al 2008, Gurrin et al 2009, Allen et al 2010, Gan et al 2011]。

：带有HFE p.Cys282Tyr或p.His63Asp的个体，血清转铁蛋白饱和度(TS)升高，并且铁蛋白浓度超过正常值，但不会出现铁负荷过量并发症[Bulaj et al 1996, Allen et al 2008]。HFE-HH血清

TS检测，45%阈值比过去用的高阈值更敏感，但该阈值鉴定出的无临床风险[McLaren et al 1998]。

一项丹麦男性的大型研究中 Pedersen & Milman [2009]表明：

  • 带有p.Cys282Tyr/(wt)的个体，9%的人血清TS (≥50%)升高， 9%的人血清铁蛋白高(≥300 ng/mL)，1.2%的人血清TS和铁蛋白都升高。
  • 带有p.His63Asp/wt的个体，8%的人血清TS升高，12％的人铁蛋白升高，2％的人血清TS和铁蛋白都高。

注：带有p.Cys282Tyr个体可能出现铁异常，但不一定出现血色病相关的。

- 相关性

带p.Cys282Tyr纯合子比p.Cys282Tyr / p.His63Asp子的个体铁负荷过量风险高。

:HFE-HH的（男女不同）是指带有HFE致病性变异的或的成年人表现出临床HFE-HH或生化HFE-HH的百分比：

  • p.Cys282Tyr 纯合子:带有p.Cys282Tyr纯合子个体生化指标铁负荷过量的相对较高，但不是100%。然而越来越多研究数据表明，临床铁负荷过量的非常低。因没有公认数据，p.Cys282Tyr个体铁负荷过量的临床尚不能确定；Beutler et al [2002]大量研究表明可低至2％。目前还没有检测可以预测p.Cys282Tyr纯合子是否会发展为临床HFE-HH。
  • p.Cys282Tyr/p.His63Asp子:这种的很低，只有大约0.5％-2.0％的此类个体出现了铁负荷过量的临床症状[Gurrin et al 2009]。
    • p.Cys282Tyr/p.His63Asp子的铁负荷过量临床症状可能由某种复杂因素（如脂肪肝，病毒性肝炎）导致铁超载。
    • 在HEIRS研究中带有p.Cys282Tyr/p.His63Asp子的男性有肝病史可能性高，中OR值为1.7 （p = 0.05）[Adams et al 2005]。
  • p.His63Asp纯合子:该的比p.[Cys282Tyr]+[His63Asp]的低。该可能会出现生化异常，但临床异常比较罕见[Gochee et al 2002]。

命名

HFE-HH曾用名遗传性血色病，原发性血色病，血色病和“青铜色糖尿病”。现在由于鉴定出其它与铁负荷过量有关的致病性突变，HFE-HH也称HFE-血色病或1型血色病。

患病率

p.Cys282Tyr个体的患病率约为3:1000-5:1000，或1:200-1:400 [Adams et al 2005]:

  • 非洲裔美国人纯合子的频率很低(1:7000)， 2.3%是。
  • 亚洲人p.Cys282Tyr纯合子极其罕见；的频率估计为1:1000。
  • 西班牙人纯合子和频率分别为0.027%和3.0%。

带有p.His63Asp的或 (p.[Cys282Tyr]+[His63Asp])的个体很少出现临床问题。但在大多数种群中临床问题相对普遍：北欧人25％，西班牙人18％，非洲裔美国人6％，亚洲人8.5％。

考虑到p.Cys282Tyr和p.His63Asp频率高，约有三分之一北欧人中这两个变异中的一个是。

遗传相关（等位基因）疾病

虽然有许多研究HFE 致病性变异与其他疾病之间的关系，但除本GeneReview中讨论的那些表型以外没有其他与HFE的致病变异相关表型 [DuBois & Kowdley 2004]。

 

鉴别诊断

HFE相关的遗传性血色病(HFE-HH) (也称1型HH)需要区别于几种更为罕见的原发性铁负荷过量疾病以及继发性铁过载疾病。
原发性铁负荷过量症的特征在于正常饮食中铁的吸收增加。以下血色病，前两种是由于铁调素缺乏引起的，临床表现与p.Cys282Tyr 血色病相同，但情况更严重：

继发性铁负荷过量症

  • 与肝脏实质疾病相关的肝病包括酒精性肝病、急性病毒性肝炎或慢性丙型肝炎、肿瘤、迟发性皮肤卟啉病和炎症性疾病，如类风湿性关节炎等。
  • 常见的肝脏疾病，非酒精性脂肪肝(NAFLD) (OMIM 613282)常可导致血清铁蛋白水平升高，可能与肝脏铁储存增加有关[Nelson et al 2011, Kowdley et al 2012]。
  • 铁负荷过量可能是由食物、烹饪用具和药物中摄入的铁以及铁注射或输注用于治疗慢性贫血的铁引起的(如β-地中海贫血，镰状细胞病).

见血色病: OMIM 系列，在OMIM中查看与此相关的。

 

管理

美国肝脏研究协会（AASLD）已经出版了诊断和治疗血色病的实践指南[Bacon et al 2011] (全文)。 欧洲肝脏研究协会（EASL）出版了关于血色病管理的临床实践指南[欧洲肝脏研究协会 2010] (全文)。

初次诊断后的评估

为了确定诊断为HFE相关遗传性血色病(HFE-HH)的个体的疾病程度和需求，建议在初始诊断时进行以下评估：

  • 血清铁蛋白浓度对疾病状态及预后的影响(见 图 2)
  • 对于p.Cys282Tyr纯合子：
    • 肝活检仍然是确定或排除肝硬化的金标准。
    • 对于血清铁蛋白>1,000 ng/mL或AST和ALT升高的患者，建议进行肝活检以评估晚期肝纤维化[Morrison et al 2003, Bacon et al 2011]。
    • 对于血清铁蛋白浓度<1,000 ng/mL，AST和ALT正常的患者，不建议进行肝活检，因为其晚期肝纤维化的风险较低[Bacon et al 2011]。
  • MRI利用铁的顺磁性来估计实质铁含量：
  • 生物磁式肝敏感器(BLS)通过测量磁通量的变化来估计肝脏铁量，当血色病患者移动通过稳定的磁场时，在SQUID传感器中产生电压[Fischer & Harmatz 2009]。由于BLS尚未广泛使用，因此不在血色病的诊断或管理指南中。
  • 咨询医学遗传学专家和/或师。

     

Figure 2.

图 2.

使用血清铁蛋白浓度来帮助直接管理

临床表现的处理

美国肝脏研究协会(AASLD)已经出版了诊断和治疗血色病的实践指南[Bacon et al 2011] (全文)。 欧洲肝脏研究协会(EASL)出版了关于血色病管理的临床实践指南[欧洲肝脏研究协会 2010] (全文)。


临床HFE-HH
静脉切开治疗：在出现铁负荷过量症状或终末靶器官损伤的迹象时用（如晚期肝硬化、心力衰竭、皮肤色素改变或糖尿病）：

  • 定期静脉切开术是一种简单、廉价、安全和有效的治疗方法。
    • 血细胞比容为40%的每400-500 mL血液单位中含有约160-200 mg 的铁。
    • 每毫升红细胞中含有1毫克的铁。
  • 常规治疗是每周静脉放血（去除一个单位的血液）去除过量的铁，直到血清铁蛋白浓度为50 ng/mL或者更低。每周两次静脉放血可能有时会加速铁消耗。
  • 每周行静脉切开术直到血细胞比容降到基线血细胞比容的75%。
  • 如果血细胞比容显着降低，血清铁蛋白浓度≥50 ng/mL，进行静脉切开的间隔需要进一步增大。一旦血清铁蛋白浓度≤100 ng/mL，每增加一到两次治疗后，所有个体应检测血清铁蛋白浓度[Barton et al 1998]。
  • 血清铁蛋白浓度是监测放血治疗最可靠和最廉价的方法。
  • 维持治疗旨在维持血清铁蛋白浓度<50 ng/mL，转铁蛋白铁饱和度<50%。平均男性需要去除的血液单位是女性的两倍。为了防止再次铁储存，后续放血治疗可以每三四个月进行一次，而女性可以一年进行一次或两次。
  • 不推荐铁螯合疗法，除非个体血清铁蛋白浓度升高并伴有贫血而不能采用治疗性放血。然而，这种情况在HFE-HH的个体中是不常见的。
  • 除肝硬化外，治疗性静脉切开术可改善肝纤维化[Powell et al 2006]。

原位肝移植是失代偿期肝硬化导致的终末期肝病的唯一治疗方法。然而，未经治疗的HFE-HH患者，肝移植后存活率较低[Crawford et al 2004, Kowdley et al 2005]。虽然有一项研究表明肝移植后患者病况可能有所改善，但该报告没有用文件记录HFE-HH个体信息，而是数据库资料[Yu & Ioannou 2007]。

生化HFE-HH


EASL和AASLD指南都建议对生化HFE-HH患者（即患者无铁负荷过量临床表现，但体内铁储存量增加）进行治疗性静脉切开术。见[欧洲肝脏研究协会 2010] (全文)和 Bacon et al [2011] (全文)。可进行治疗性放血的确切血清铁蛋白浓度尚不清楚，欧洲肝脏研究协会建议血清铁蛋白浓度高于500 ng/mL时进行静脉切开术。

非表达 p.Cys282Tyr 纯合子

这些人没有铁负荷过量，因此不需要静脉切开治疗。

主要预防的表现

见治疗表现。

预防继发性并发症

建议铁负荷过量的个体不要食用贝类或生鱼。建议接种甲型肝炎和乙型肝炎的疫苗[Tavill 2001]。

监控

临床 HFE-HH                             

 

如果血清蛋白浓度<50ng/ml，每3到4个月监测一次血清铁蛋白浓度。

有心脏受累或已知心脏铁沉积病史的随访患者进行T2* MRI以评估心脏铁是合理的。

肝硬化是血色沉着病自然史中的一个关键阶段，由于疾病管理的变化，肝硬化的诊断比较重要。肝硬化患者应定期随访并筛查肝细胞癌(HCC) [Tavill 2001]。AASLD实践指南建议每六个月进行一次超声检查[Sherman 2010]，可同时测量甲胎蛋白。无创性方法检测血清标志物值（例如HepaScore®和FibroMeter™）也可用于评估肝纤维化的阶段[Martínez et al 2011]。

尽管诊断肝硬化的金标准是活检，但已有结果显示FibroScan® 检测肝硬化，和特异性良好[Tsochatzis et al 2011]。FibroScan（也称为瞬时弹性成像）以非侵入方式超声定量肝纤维化[Tsochatzis et al 2011]。Meta分析的结果提示诊断肝硬化临界值是13.01 kPa [Friedrich-Rust et al 2008]。FibroScan瞬时弹性成像(TE)值正常的个体不需要活检，而TE值中等或高的个体应进行活检以确认肝硬化。同时参考临床和生化指标。
注：AASLD指南建议肝硬化患者不管是否缺铁均接受监测[Bacon et al 2011] (全文)。

生化 HFE-HH


当铁蛋白浓度超过正常水平时，开始每年测量血清铁蛋白浓度[欧洲肝脏研究协会 2010] (全文)。

非表达 p.Cys282Tyr 纯合子


当铁蛋白浓度超过正常水平时，开始每年测量血清铁蛋白浓度[欧洲肝脏研究协会 2010]。

避免药物/环境不良刺激

避免以下情况：

  • 服用药用铁，矿物质补充剂，过量的维生素C和食用未经烹煮的海鲜
  • 肝脏受累者饮酒

家庭成员风险评估

应评估p.Cys282Tyr无明显症状的成年同胞以及后代的风险，确定那些能够通过迅速进行治疗和预防措施而获益的人。
以下策略比较合适：

1.为

p.Cys282Tyr 个体的成年同胞提供。


2.

为p.Cys282Tyr 个体的同胞检测铁转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白浓度。


3.

如果血清铁蛋白浓度超过正常值上限，并且有临床HFE-HH，则开始静脉放血治疗。
注：临床HFE-HH的同胞似乎比通过筛查检测到的无症状者的临床HFE-HH高。

注：检测阴性的预测价值高，对大多数人有成本效益。然而，其阳性预测值较低，因为许多带有p.Cys282Tyr纯合子和子的个体不会患该病[El-Serag et al 2000, Beutler et al 2002]。
参见

中的亲属遗传风险的评估检测。

妊娠期管理

无相关指南。常见的做法是在怀孕期间不进行放血治疗。

治疗研究

血色病患者口服铁螯合剂地拉罗司 (deferasirox，Exjade®)研究试验已进入临床I / II期。该试验的最终结果表明，地拉罗司可有效减少铁负载，安全性可接受[Phatak et al 2010]。但该药尚未被批准用于治疗血色病。
搜索ClinicalTrials.gov获取疾病和病症更大范围的临床研究信息。

 

遗传咨询

是向个人和家庭提供关于遗传疾病的性质、遗传方式和后果信息的过程，以帮助他们做出明智的医疗和个人决策。以下部分涉及遗传风险评估以及利用家族史和检测澄清家庭成员的遗传状态。本部分并不意味着解决个体可能面临的所有个人、文化或伦理问题，或代替遗传学专业人士的咨询。—ED.

HFE相关遗传性血色病(HFE-HH)以方式遗传。

家庭成员的患病风险

的父母

的同胞

  • 如果父母双方都是，每个个体的同胞在理论上有25%的可能继承HFE两种致病性变异，50%的可能继承一个HFE，25%的可能不含HFE致病性变异。
  • 当父母一方p.Cys282Tyr是而另一方HFE是时候 ，HFE-HH的每个同胞继承两种HFE致病性变异和一种HFE致病性变异的机会均为50％。

的后代

的其他家庭成员：父母的每个同胞是HFE的的风险为50%。

（）检测

对有风险的亲属进行，需要事先确定家族中的HFE

致病性变异。
可以给HFE-HH患者的伴侣提供分子检测，以确定他们的后代是否有HFE-HH的风险。

的相关问题

参见管理，亲属风险评估，了解亲属的相关风险信息，为早期诊断和治疗准备。
T18岁以下无病症未成年个体进行检测并不合适， 主要是因为它否定了孩子的自主权，也没有带来特别益处。此外，还有人担心此类信息可能对家庭造成潜在的不良影响，未来可能有歧视和耻辱的风险，而且此类信息可能引起焦虑。
在确诊有HFE-HH的家庭，有症状的个体进行检测无需考虑年龄。

更多信息参见全国师协会关于未成年人通过检测成人发病风险的立场声明 ，美国儿科学会、美国医学遗传学和组学协会政策声明检测和儿童筛查的伦理和政策问题》。
生育规划

  • 怀孕前是遗传风险评估，明确的情况和产前检查可行性分析的最佳时间。
  • 为、携带的、有携带风险的或受疾病影响的年轻人提供（讨论后代潜在的风险以及可能的生育方式）是适当的。

DNA 库：储存DNA（通常从白血细胞中提取），以备将来使用。因为在将来我们对、变异和疾病的认识以及测试方法很有可能得到改善，所以应该考虑建立个体的DNA库。

人群筛查

鉴于HFE-HH发病率高，疾病早期临床难以发现，症状出现后缺乏特异性临床所见，诊断费用低，早期诊治相对简单有效，晚期诊断确诊后治疗成本高，成功率低的情况，因此考虑人群筛查。但是操作流程方面的原因，仍然不建议进行人群筛查。
HFE-HH不推荐人群筛查，因为该病可能较低，无法预测未经治疗的个体的疾病发展。参见欧洲肝脏研究协会[2010] (全文)和Bacon et al [2011] (全文)。
生化筛查， 年龄超过30岁且北欧血统的男性人群尤其应该考虑进行血清铁标志物转铁蛋白铁饱和度和铁蛋白的血清浓度筛查[Phatak et al 2008, 欧洲肝脏研究协会2010, Bacon et al 2011]。

产前检查

如果家族成员已经鉴定出HFE致病性变异，可以在提供该或的临床实验室进行高风险怀孕产前检查。对于作用的认识，医疗专家和家庭成员之间可能存在分歧，特别是用于终止妊娠而不是为早期诊断时。虽然大多数检测中心会考虑产前检查的决定是由父母选择，但这些问题也可讨论。
一些已经鉴定为HFE致病性变异的家族成员可选择胚胎植入前诊断(PGD)。

 

资源

为该病患者及其家庭成员方便，GeneReviews的工作人员选择了以下针对该病，或包括其他疾病的支持组织和患者注册管理机构。GeneReviews不对以下组织提供的信息承担责任。请点击此处了解选择标准。

 

分子遗传学

分子遗传学和OMIM表中的信息可能与GeneReview中的其他信息不同：表格中可能包含更新的信息。-ED.

表 A.

HFE相关的遗传性血色病：和数据库

位置

蛋白

特异性

HGMDClinVar
HFE6p22-.2遗传性血色蛋白alsod/HFE突变
ALS突变数据库(HFE)
HFE数据库		HFEHFE

数据从以下标准参考资料整理：来自HGNC；位置来自OMIM；蛋白质来自UniProt。对于提供超链接的数据库（特异性，HGMD，ClinVar）信息，请单击此处。

表 B.

HFE相关遗传性血色病相关的OMIM词条（在OMIM中查看全部)

235200HEMOCHROMATOSIS, TYPE 1; HFE1
613609HFE GENE; HFE

结构：HFE长约13 kb，包含7个[Feder et al 1996, Albig et al 1998];HFE产生了至少11个转录物，编码4-7个。有关和蛋白质信息详细概述，见表 A，。
致病变异：至少28种不同的致病性变异已被报道，大多数是或nonsense。两种变异包含了人群中绝大多数致病：

  • p.Cys282Tyr去除与β-2-微球蛋白形成分子间二硫键的高度保守的半胱氨酸残基，从而阻止蛋白质在细胞表面表达。
  • p.His63Asp可能改变pH依赖的分子内盐桥，可能影响HFE蛋白与转铁蛋白受体的相互作用。

另外，在带有p.Cys282Tyr的铁负荷过量个体中发现p.Ser65Cys[Bacon et al 2011]。与常见致病变异不同，带有p.Ser65Cys/wt 个体血清TS和铁蛋白不升高。

表 2.

选定的HFE等位

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DNA

核苷酸变化

蛋白质氨基酸变化

参考序列

c.187C>Gp.His63AspNM_000410-.3
NP_000401-.1
c.193A>Tp.Ser65Cys
c.502G>Tp.Glu168Ter
c.506G>Ap.Trp169Ter
c.845G>Ap.Cys282Tyr

变异分类说明：表中列出的变异是由作者提供的。GeneReviews工作人员未独立核对变异分类。

命名注释：GeneReviews遵循人类组变异协会的标准命名惯例(varnomen-.hgvs.org)的标准命名约定，参见快速引用术语的注释。

正常.预测最大初级翻译产物是348个氨基酸，切除信号序列后产生约321个氨基酸的成熟蛋白质。 HFE蛋白在初级结构[Feder et al 1996]和三级结构[Lebrón et al 1998]与HLA I类分子相似。成熟蛋白在细胞表面上表达，与β-2-微球蛋白形成的异源二聚体，并且这种相互作用对于细胞表面上的正常信号呈递是必需的。正常的HFE蛋白与细胞表面上的转铁蛋白受体1结合并可以减少细胞铁吸收，HFE蛋白质调节铁吸收的确切方法尚不清楚[Fleming et al 2004]。
异常

. p.Cys282Tyr 破坏了与β-2-微球蛋白结合的二硫键所需的关键半胱氨酸残基，导致HFE蛋白质不能正常成熟，从而陷入内质网和高尔基体，导致细胞表面表达下降。其他HFE致病变异的效应的机制目前还不清楚。

 

参考资料

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章节注解

作者简历

Robin L Bennett, MS; University of Washington (2000-2015)
Kris V Kowdley, MD; Virginia Mason Medical Center (2000-2015)
Arno G Motulsky, MD; University of Washington (2000-2015)
Lawrie Powell, AC, MD, PhD (2015-present)
Rebecca Seckington (2015-present)
Jonathan F Tait, MD, PhD; University of Washington School of Medicine (2000-2011)

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  • 17 September 2015 (me) Comprehensive update posted live
  • 19 April 2012 (me) Comprehensive update posted live
  • 4 December 2006 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 13 July 2005 (kk) Revision: of entire clinically available
  • 13 September 2004 (kk) Author revisions
  • 7 October 2003 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 3 April 2000 (me) Review posted to live Web site
  • October 1998 (kk) Original submission